Механизмы действия летучих ядов

Токсикодинамика и токсикокинетика летучих ядов устанавливают связь между дозой, скоростью и механизмами при абсорбции, распределении и выведении летучего яда.

Летучесть и липофильность органических растворителей влияют на степень абсорбции, механизмы и пути распределения и выведения. Поскольку многие летучие яды липофильны и имеют относительно низкую молекулярную массу, они свободно проникают через биологические мембраны путем пассивной диффузии.

Абсорбция. Всасывание паров летучего соединения происходит преимущественно в альвеолах, хотя отчасти абсорбция начинается в верхних отделах дыхательных путей. Практически сразу устанавливается равновесие между молекулами газообразного соединения в альвеолярном воздухе и крови капилляров легких. Коэффициент распределения может быть определен как отношение концентраций летучего вещества между указанными средами в состоянии равновесия:

К = С_кровь/С_{альвеолы} *

Гидрофильные растворители, например, спирты и гликоли, имеют относительно высокие коэффициенты распределения в системе кровь—альвеолярный воздух, что связано с их высокой растворимостью в водной фазе (кровь). При абсорбции в кровь для восстановления концентрации токсиканта в альвеолярном воздухе дыхание учащается, соответственно возрастает кровоток к легким. Таким образом, восстанавливается соотношение концентраций С_кровь/С_{альвеолы}, что вновь приводит к увеличению легочной абсорбции.

Органические растворители хорошо абсорбируются также из желудочно-кишечного тракта. Большинство растворителей полностью всасывается при приеме внутрь. Их всасывание начинается уже в ротовой полости как через слизистую оболочку, так и в результате заглатывания слюны, которая содержит растворенный яд. Максимальное содержание токсиканта в крови достигается в течение нескольких минут после приема внутрь. Содержимое желудочно-кишечного тракта препятствует абсорбции растворителей.

Поступление растворителей в организм через кожу путем пассивной диффузии может сопровождаться локальными или системными эффектами. Скорость абсорбции через кожу зависит от концентрации растворителя, площади абсорбирующей поверхности, продолжительности воздействия, повреждений на коже и толщины ороговевшего слоя, липофильности и молярной массы летучего вещества.

Распределение. Растворители, всасывающиеся из желудочно-кишечного тракта в систему портальной вены, попадают в печень и выделяются с желчью. Они могут также элиминироваться органами дыхания. Растворители, которые легко метаболизируются, подвержены элиминации еще до проникновения в артериальную кровь. Константа скорости печеночной элиминации зависит от количества токсиканта. Элиминация через легкие, напротив, представляет собой процесс первого порядка и константа скорости легочной элиминации не зависит от концентрации растворителя в крови.

Скорость переноса летучих ядов зависит от скорости артериального кровотока и коэффициента распределения растворителя в системе ткань—кровь. Относительно гидрофильные вещества имеют разную растворимость в плазме.

Липофильные растворители не взаимодействуют с белками плазмы и гемоглобином, но способны проникать в гидрофобные части их молекул. Липофильные растворители проникают в фосфолипиды, липопротеины и холестерин крови.

Содержание органических растворителей в крови быстро падает на начальной стадии элиминации. Это связано с интенсивной диффузией растворителя из крови в различные ткани. Жировые ткани увеличивают объем распределения липофильных растворителей, но равновесие с жировой тканью устанавливается медленно из-за незначительной (около 3 %) доли кровотока к ней.

В процессе биотрансформации токсичность летучих ядов может изменяться. Многие растворители плохо растворимы в воде и превращаются в относительно растворимые гидрофильные метаболиты, которые легко выводятся с мочой и/или желчью. Некоторые растворители в процессе метаболизма превращаются в активные метаболиты с цитотоксическими и/или мутагенными свойствами.

Предшествующее введение индукторов или ингибиторов ферментов биотрансформации приводит к потенцированию или уменьшению токсичности растворителей, подвергающихся метаболизму. Ингибиторы метаболических ферментов обычно увеличивают токсичность растворителей. Защита от токсичных растворителей повышается при активации метаболических ферментов.

Для исследования механизмов токсичности летучих ядов используют различные физиологические модели. Токсикокинетические модели позволяют установить взаимосвязь между введенной дозой и содержанием биологически активных форм в органе или ткани через определенные временные интервалы. Физиологические токсикодинамические модели позволяют, в частности, выявить соответствие воздействия токсиканта на лабораторных животных и человека. Использование токсикодинамических и токсикокинетических моделей допускает экстраполяцию на человека результатов по дозам и эффектам, полученных для разных биологических видов. Например, в некоторых случаях дозу растворителя, вызывающую злокачественные новообразования у человека, можно определить по результатам, полученным на экспериментальных животных.