Кардиотонические (сердечные) гликозиды

Понятие, классификация.Кардиотонические гликозиды (кардиотонизирующие, или сердечные, гликозиды) - гетерозиды, агликоны которых являются стероидами - производными циклопентанпергидрофенантрена, имеющими у С₁₇ ненасыщенное лактонное кольцо: пятичленное (карденолиды) или шестичленное (буфадиенолиды).

Название «карденолиды» происходит от греч. cardia - сердце, «енолид» - лактонное пятичленное кольцо, содержащее одну двойную связь; «буфадиенолиды» - от лат. bufo - жаба, «диенолид» - лактонное шестичленное кольцо с двумя ненасыщенными связями.

Все агликоныкардиотонических гликозидов имеют у С₃ и С₁₄ гидроксильные группы, а у С₁₃ - метильную. При С₁₀ может быть метильная (группа наперстянки) (рис. 2.14), альдегидная (группа строфанта) (рис. 2.15).

Агликоныкардиотонических гликозидов могут иметь дополнительные гидроксильные группы, которые иногда ацилированы муравьиной, уксусной, изовалериановой кислотами. Кольца А/В имеют как цис-, так и транс-сочленение. Кольца C/D в отличие от других известных природных стероидов имеют всегда цис-сочленение.

Углеводная часть молекулы содержит от одного до пяти моносахаридов, всегда присоединяющихся через кислород у С₃. Наиболее часто встречаются D-глюкоза, D-галактоза, L-арабиноза, L-рамноза, а также специфические для кардиотонических гликозидов сахара, характерной особенностью которых является обедненностьгидроксигруппами (D-дигитоксоза, D-цимароза, рис. 2.16, 2.17 и др.).

 

Рис. 2.14. Дигитоксигенин Рис. 2.15. Строфантидин

 

Рис. 2.16. D-дигитоксоза Рис. 2.17. D-цимароза

 

Химическое строение кардиотонических гликозидов оказывает влияние на их кардиотоническую активность. Так, присутствие -СНО у С₁₀ (группа строфанта) усиливает эффект гликозидов, ускоряет его проявление и повышает токсичность гликозидов, а присутствие метильной группы (группа наперстянки) обусловливает замедление действия и кумуляцию (накопление) их в организме. На скорость и силу кардиотонического эффекта, кроме того, оказывает влияние характер углеводного компонента: наиболее сильное, но кратковременное действие вызывают монозиды; с удлинением углеводной цепочки действие становится более мягким и длительным.

Физические свойства.Кардиотонические гликозиды - бесцветные, оптически активные, кристаллические, реже аморфные вещества, растворимые в этаноле и метаноле, воде, хлороформе и нерастворимые в сильно неполярных растворителях.

Химические свойства.Химические свойства обусловлены наличием гликозидной связи (гидролиз ферментами и кислотами), лактонного кольца (образование окрашенных продуктов с ароматическими нитропроизводными в щелочной среде), стероидной природой (образование окрашенных продуктов с концентрированными кислотами).

Качественный и количественный анализ.Для подтверждения присутствия кардиотонических гликозидов в лекарственном растительном сырье необходимо провести комплекс реакций: на лактонное кольцо (с ароматическими нитропроизводными в щелочной среде), стероидный цикл (с кислотными реагентами, образующими сопряженные ненасыщенные системы) и углеводную часть (реакция Келлера-Килиани на дезоксисахара).

Количественную оценку качества сырья проводят методом биологической стандартизации. Биологическая стандартизация основана на способности кардиотонических гликозидов вызывать в токсических дозах систолическую остановку сердца животных. Активность сердечных средств оценивают в сравнении с активностью стандартных препаратов и выражают в единицах действия (ЕД). Испытания проводят на животных определенной массы и пола: лягушках (ЛЕД), голубях (ГЕД), кошках (КЕД). Устанавливают наименьшие дозы стандартного образца и исследуемого препарата (сырья), вызывающие систолическую остановку сердца подопытных животных. Затем рассчитывают содержание единиц действия в 1 г исследуемого средства, в одной таблетке или в 1 мл (для жидких лекарственных форм).

Распространение в природе.Кардиотонические гликозиды обнаружены в относительно небольшом числе таксонов, относящихся к 13 семействам: кутровые, лютиковые, бобовые, крестоцветные, ландышевые, норичниковые и др.

Сердечные гликозиды содержатся в растворенном виде в клеточном соке различных органов растений: семенах (строфант), листьях (наперстянка, ландыш), цветках (ландыш) и др.

Особенности заготовки, сушки, хранения.Сроки заготовки сырья зависят от его морфологической группы (цветки и траву заготавливают в период цветения, семена - в период созревания). Собранное в сухую погоду сырье быстро доставляют к месту сушки, не допуская самосогревания сырья. Для большинства видов сырья проводят быструю сушку при температуре 50-70 °С, чтобы инактивировать действие ферментов, которые могут вызвать нежелательный гидролиз гликозидов.

Хранят сырье в сухих, хорошо проветриваемых помещениях при температуре не выше 15 °С по правилам хранения сильнодействующего сырья (семена строфанта - по правилам хранения ядовитого

сырья). Ежегодно проводят контроль биологической активности (биологическую стандартизацию).

Фармакологические свойства.Кардиотонические гликозиды увеличивают силу и уменьшают частоту сердечных сокращений, улучшают тканевой обмен сердечной мышцы.

Применение в медицине.Препараты, содержащие сердечные гликозиды, применяют при сердечной недостаточности и нарушениях ритма сердца: пороках сердца, дистрофии миокарда, тахикардии, острой сердечной недостаточности. Различия в действии препаратов заключаются в скорости наступления эффекта, продолжительности действия, в способности к кумуляции и в побочных эффектах. Противопоказаны препараты при брадикардии, атриовентрикулярной блокаде различной степени; необходима осторожность при стенокардии и инфаркте миокарда.

 

Фитоэкдистероиды

Понятие.Фитоэкдистероиды (фитоэкдизоны) - полигидроксилированные природные стерины, производные циклопентанпергидрофенантрена, обладающие активностью гормонов линьки насекомых и метаморфоза членистоногих и подобные по структуре экдистероидам (рис. 2.18).

Рис. 2.18. Общая структура экдистероидов: R₁ = -OH, =O; R₂ = -OH

 

В основе строения экдизонов лежит циклопентанпергидрофенантрен, где наиболее часто в положении 17 присоединяется алифатическая цепочка из восьми углеродных атомов.

Биологическая роль.Роль фитоэкдистероидов в процессе роста и развития растений не вполне ясна, но активно обсуждается их функция экорегуляторов во взаимоотношениях между растениями и насекомыми.

Физические свойства.Фитоэкдизоны - твердые кристаллические вещества, хорошо растворимые в этаноле, метаноле, ацетоне, этилацетате, плохо - в хлороформе, нерастворимы в петролейном эфире. Оптически активны.

Распространение в природе.К настоящему времени выделено лишь несколько представителей этого класса соединений. Фитоэкдизоны накапливаются в очень малых количествах - в десятых и сотых долях процента. Они найдены у некоторых представителей красных водорослей и грибов. У растений фитоэкдизоны довольно обычны у папоротников и голосеменных, у покрытосеменных растений они встречаются у сложноцветных, гвоздичных, губоцветных и ряда других семейств.

Фармакологические свойства.Фитоэкдистероиды проявляют адаптогенное и психостимулирующее действие, усиливают процессы белкового синтеза в организме (анаболическое действие). В России официально зарегистрированы жидкий экстракт левзеисафроловидной и препарат «Экдистен», который содержит 20-гидроксиэкдизон из подземных органов этого же растения.

Применение в медицине.Данные препараты применяют при астенических и астенодепрессивных состояниях, связанных с ослаблением белок-синтезирующих процессов, при длительных интоксикациях, неврастении, неврозах, артериальной гипотензии, во время интенсивных спортивных тренировок. При применении «Экдистена» у больных с лабильной нервной системой возможны бессонница, повышение артериального давления. «Экдистен» противопоказан при нервном возбуждении, бессоннице, артериальной гипертензии, склонности к гиперкинезам (непроизвольным сокращениям мышечных волокон).

 

САПОНИНЫ

Понятие.Сапонины - гликозиды, производные стероидов и тритерпеноидов, обладающие гемолитической и поверхностной активностью и токсичностью для холоднокровных животных.

Классификация.В зависимости от химического строения агликона сапонины делят на стероидные и тритерпеновые.

Стероидные сапонины (рис. 2.19) относят к производным циклопентанпергидрофенантрена. Агликоны их всегда имеют OH-группу у С₃ и иногда у других атомов углерода. У многих стероидных сапонинов в положении 5-6 имеется двойная связь.

Рис. 2.19. Стероидные сапонины

Тритерпеновые сапонины (рис. 2.20) с общей формулой (С₅Н₈)₆ делят на пентациклические (α-амирин и β-амирин, рис. 2.20) и тетрациклические (даммарандиол, рис. 2.21).

 

Рис. 2.20. Тритерпеновыепентациклические сапонины: а - α-амирин; б - β-амирин

Рис. 2.21. Тритерпеновый тетрациклический сапонин даммарандиол

 

Агликонытритерпеновых сапонинов имеют гидроксильную группу в положении С₃ и у ряда других атомов углерода, а также карбоксильные, карбонильные, альдегидные, лактонные, эфирные группы. Двойная связь часто встречается в положении 12-13. Тритерпеновые сапонины могут быть нейтральными и кислыми.

Углеводная часть сапонинов содержит от 1 до 11 моносахаридов и их производных. Наиболее часто встречаются D-глюкоза, D-галактоза, L-рамноза, L-арабиноза, D-галактуроновая и D-глюкуроновая кислоты. Углеводная цепочка может быть линейной или разветвленной.

Углеводная часть может присоединяться в различных положениях по гидроксильной, а также карбоксильной группам.

Физические свойства.Сапонины - бесцветные или желтоватые кристаллические или аморфные гигроскопические вещества с высокой температурой плавления. Водные растворы сапонинов при встряхивании образуют обильную устойчивую пену вследствие способности понижать поверхностное натяжение. Растворимость в гидрофильных растворителях (вода, метанол и этанол различной концентрации) увеличивается с возрастанием количества моносахаридов. Нерастворимы в бензоле, хлороформе, диэтиловом эфире. Оптически активны.

Биологические свойства.Сапонины вызывают гемолиз эритроцитов за счет образования комплексов с холестеролом мембран, вследствие чего оболочка эритроцита из полупроницаемой становится проницаемой и гемоглобин выходит в плазму крови, окрашивая ее в красный цвет (так называемая «лаковая» кровь); нарушают функционирование жабр холоднокровных животных и ядовиты для них.

Химические свойства.Сапонины гидролизуются кислотами, кислые тритерпеновые сапонины - и щелочами.

Кислые тритерпеновые сапонины образуют комплексы с солями свинца, меди, гидроксидами бария и магния; образуют окрашенные продукты с кислотными реагентами.

Качественный и количественный анализ.Для обнаружения сапонинов в растительном сырье используют реакции, которые можно разделить на три группы: реакции, основанные на физических свойствах сапонинов; реакции, основанные на биологических свойствах; реакции, основанные на химических свойствах сапонинов.

Для проведения качественных реакций готовят водный настой 1 : 10 при нагревании на водяной бане. После охлаждения настой фильтруют. Для проведения реакции на пенообразование берут две пробирки, в одну добавляют 5 мл 0,1 моль/л кислоты хлористоводородной, в другую - 5 мл 0,1 моль/л натрия гидроксида и сильно встряхивают. Если образуется стойкая пена в обеих пробирках или в пробирке с кислотой - это говорит о кислых тритерпеновых сапонинах. Стероидные сапонины дают обильную, стойкую пену в щелочной среде. На биологических свойствах сапонинов основана реакция гемолиза с 2 % взвесью эритроцитов в изотоническом растворе. Кровь становится прозрачной, ярко-красной. Из химических реакций можно использовать реакцию с 1 % раствором холестерола (осадок), реакцию Лафона (сине-зеленое окрашивание), реакцию Либермана-Бурхарда (окраска, быстро переходящая от розовой до зеленой и синей). Последняя реакция более специфична для стероидных сапонинов. Для отличия стероидных сапонинов от тритерепеновых можно использовать реакцию с ацетатом свинца. Тритерпеновые сапонины дают осадки со средним ацетатом свинца, стероидные - с основным.

В настоящее время чаще используют физико-химические методы. Они основаны на сочетании хроматографического разделения сапонинов с последующим их количественным определением. Для этой цели обычно применяют спектрофотометрические методы.

Суммарная фракция сапонинов, производных тритерпеновых кислот, может быть определена титриметрическими методами. Стероидные сапонины определяют методом газовой хроматографии.

Ранее для количественной оценки сырья использовали определение гемолитического индекса и пенного числа (в настоящее время практически не используют) и гравиметрический метод.

Распространение в природе.Присутствие сапонинов достоверно установлено в растениях 40 семейств. Сапонины находятся в клетках растений в растворенном виде. Они встречаются в различных органах растений, но чаще в подземных. Содержание сапонинов колеблется от нескольких до 30 %. Тритерпеновые сапонины обычны у представителей семейств аралиевых, гвоздичных, синюховых, бобовых, розоцветных и др. Стероидные сапонины встречаются у растений семейств норичниковых, лилейных, диоскорейных и др.

Особенности заготовки, сушки, хранения.Сбор сырья проводят в фазу максимального накопления действующих веществ. Учитывая, что сапонины легко растворимы в воде, при заготовке подземных органов их быстро промывают в холодной воде или очищают от пробки (корни солодки). Сырье, содержащее сапонины, хранится в сухом, хорошо проветриваемом помещении, сроки хранения индивидуальны для каждого вида сырья. При переработке сапонинсодержащего сырья следует принимать меры предосторожности, поскольку при вдыхании возможно возникновение аллергических реакций.

Фармакологические свойства.Сапонины обладают широким спектром фармакологического действия. Содержащие их препараты применяют как стимулирующие и тонизирующие средства. Они оказывают противовоспалительное, регулирующее водно-солевой обмен, антиаллергическое, отхаркивающее, седативное, мочегонное, слабительное, противовирусное, противоопухолевое действия.

 

ФЕНОЛЬНЫЕ СОЕДИНЕНИЯ

Понятие.К фенольным соединениям (фенолам) принято относить ароматические соединения, которые в своей молекуле содержат бензольное ядро с одной или несколькими гидроксильными группами.

Биологическая роль.Природные фенолы часто проявляют высокую биологическую активность. Функции их в растениях весьма разнообразны. Фенольные соединения являются активными метаболитами клеточного обмена и играют существенную роль в различных физиологических процессах - дыхании, фотосинтезе, росте, развитии и репродукции. Некоторые полифенолы защищают растения от патогенных микроорганизмов и грибов, другие - обеспечивают разнообразную окраску (желтую, красную, синюю) венчика цветка и плодов.

Физические свойства.Фенольные соединения - бесцветные или окрашенные кристаллы либо аморфные вещества, некоторые хорошо растворимы в органических растворителях (спирт, эфир, хлороформ, этилацетат), другие - в воде.

Химические свойства.Обладая кислотными свойствами, фенолы образуют со щелочами феноляты. Важнейшим свойством полифенолов является их способность к окислению, особенно легко протекающему в щелочной среде под действием кислорода воздуха. Фенолы способны давать окрашенные комплексы с ионами тяжелых металлов. Они вступают в реакции азосочетания, при этом образуются азокрасители с разной окраской.

Фармакологические свойства.Препараты на основе фенольных соединений широко используются в качестве противомикробных, противовоспалительных, кровоостанавливающих, желчегонных, диуретических, гипотензивных, тонизирующих, вяжущих и слабительных средств. Они, как правило, малотоксичны и не вызывают побочных эффектов.