Наиболее частыми наследственными дефектами нарушения обмена углеводов являются галактоземия и мукополисахаридозы

3.1. Галактоземиявстречается с частотой примерно 1:100000 новорожденных. Наследуется по аутосомно-ре­цессивному типу. В основе этого заболевания лежит не­достаточность фермента галактозо-1-фосфатуридилтран-сферазы, переводящей галактозо-1-фосфат в уридин-ди-фосфогалактозу. Галактоза поступает в организм с пи­щей (лактозой).

Патогенез болезни включает накопление галактозы и галактозо-1-фосфата в крови и разных тканях, выделе­ние его с мочой, накопление в хрусталике производного галактозы галактитола. Затем происходит нарушение использования глюкозы в печени, почках, головном моз­ге вследствие угнетения активности фермента фосфоглюкомутазы. В крови обнаруживается снижение содержа­ния глюкозы, а в моче — определенные аминокислоты (метионин, цистин и др.).

Заболевание развивается после рождения при вскарм­ливании младенца молоком, с которым поступает лакто­за — источник неметаболируемой галактозы. Основными симптомами заболевания являются: желтуха новорожден­ных, рвота и понос, приводящие к обезвоживанию орга­низма, постепенное развитие умственной отсталости, уве­личение печени и селезенки, общая дистрофия, катарак­та. При лабораторном обследовании обнаруживают га­лактозу и белок в моче, снижение активности галактозо-1-фосфатуридилтрансферазы в эритроцитах.

Без лечения больные погибают в первые месяцы жизни от сопутствующих инфекций или печеночной недостаточ­ности, у выживших развиваются катаракта и умственная отсталость. Раннее лечение диетой (исключение из пищи лактозы) приводит к нормальному развитию детей.

3.2. Мукополисахаридозы — это группа наследствен­ных дефектов катаболизма гликозаминогликанов (ГАГ), преимущественно с аутосомно-рецессивным типом насле­дования. Популяционная частота их не установлена. При мукополисахаридозах наблюдаются повышенная экскре­ция или внутриклеточное накопление ГАГ вследствие нарушения их расщепления, обусловленного дефектами ферментов, осуществляющих этот процесс. Мутантные ферменты относятся к лизосомным гидролазам. Выделя­ют несколько типов мукополисахаридозов. Рассмотрим мукополисахаридоз первого типа (синдром Гурлер), обус­ловленный дефицитом фермента L-индуронидазы, ответ­ственного за катаболизм кислых мукополисахаридов.

Дети с синдромом Гурлер рождаются без внешних из­менений. В первые месяцы жизни черты лица становятся грубыми, западает переносица, развиваются помутнение роговицы, тугоподвижность суставов, искривление позво­ночника, увеличиваются печень и селезенка. Рот открыт. На втором году жизни выявляются короткая шея, во­ронкообразная грудная клетка, паховые и пупочные гры­жи, увеличение головы, языка и губ, мелкие, редко поса­женные зубы, ограничение подвижности большинства су­ставов, прогрессирующая умственная отсталость. Позже поражается сердце, развиваются глухота и слепота. Больные погибают обычно в возрасте до 10 лет. Диагностика основана на изучении содержания кислых мукополисаха-ридов в сыворотке крови.

4. Наследственные дефекты обмена липидовпод­разделяют на две большие группы: сфинголипидозы и нарушения обмена липидов плазмы крови.

4.1. Сфинголипидозыпредставляют собой болезни на­копления сфинголипидов (одной из разновидностей гликолипидов), обусловленные дефектами ферментов, катализи­рующих их расщепление. Эти болезни встречаются редко
(1:300000). Высокая частота болезни Тея-Сакса наблюда­ется только среди евреев-ашкенази (1:3600 новорожден­ных). Все сфинголипидозы имеют рецессивный тип насле­дования, аутосомный или сцепленный с Х-хромосомой.

Сфинголипиды являются важнейшими структурными компонентами мембран клеток, в частности, миелиновых оболочек нервных волокон, поэтому при нарушении их обмена поражается большинство жизненно важных орга­нов, в том числе серое и белое вещество головного мозга. Сфинголипидозы характеризуются выраженным клиничес­ким полиморфизмом, касающимся и времени начала бо­лезни и тяжести течения. Эти болезни проявляются про­грессирующими умственными и двигательными расстрой­ствами вследствие изменений головного мозга. Наблюда­ются поражение костей, паренхиматозных органов (печень, селезенка, почки), кожи и сетчатой оболочки глаза.

При болезни Тея-Сакса психомоторные нарушения на­чинают развиваться у детей с 4—6 месяцев. Они стано­вятся апатичными, перестают интересоваться окружаю­щим, наблюдается мышечная гипотония. К концу перво­го года развивается слепота, обусловленная атрофией зри­тельных нервов; интеллект снижается до уровня идио­тии. Постепенно развиваются полная обездвиженность, судороги, не поддающиеся терапии. Смерть обычно на­ступает в 3—4 года. Для диагностики применяют биохи­мические методы исследования гликолипидов.

4.2. Гиперлипопротеинемииобусловлены нарушени­ем обмена липидов плазмы крови вследствие дефектов ферментов или клеточных рецепторов. Липиды плазмы крови представляют собой большую группу соединений, в основном, жирных кислот, триглицерйдов и холестери­на. Повышенное содержание липидов в плазме крови мо­жет быть мультифакториальной природы или моногенно обусловленным дефектом с аутосомно-доминантным ти­пом наследования. Частота гетерозигот моногенно обус­ловленных гиперлипопротеинемий в популяции состав­ляет 1:500. Ген картирован — 19р13.

Значение гиперлипопротеинемий и их моногенных форм определяется тем, что с метаболизмом этих соединений тесно связан патогенез атеросклероза и ишемической бо­лезни сердца. Генетической особенностью гиперхолесте-ринемии с дефектом рецепторов является то, что повы­шенный уровень холестерина имеется и у гетерозигот (в 2-3 раза выше нормы) и гетерозиготы подвержены ран­нему (в 35—45 лет) развитию инфарктов миокарда. Мо­ногенные гиперлипопротеинемий встречаются у неболь­шой части больных атеросклерозом. Диагностика осно­вана на определении липопротеинов сыворотки крови.

4. Наследственные дефекты обмена пуринов и пиримидиновможно рассмотреть на примере синдрома Леша-Нихана.

4.1. Синдром Леша-Ниханаобусловлен недостаточ­ностью фермента гипоксантин-фосфорибозилтрансферазы (ГФРТ), который катализирует присоединение свободных пуриновых оснований (гуанина и гипоксантина) к нуклеотидам. Синдром встречается редко (1:300000 новорож­денных), наследование идет по сцепленному с полом ре­цессивному типу.

При недостаточности фермента ГФРТ конечным про­дуктом превращения пуриновых оснований является мо­чевая кислота. Болезнь начинает развиваться в грудном возрасте, проявляясь мышечным гипертонусом, повышен­ной рефлекторной возбудимостью, олигофренией, склон­ностью ребенка к самоповреждениям. Высокое содержа­ние мочевой кислоты и ее солей (диагностический при­знак), несмотря на усиленное выделение их с мочой, при­водит к формированию камней в мочевыводящих путях, отложению солей мочевой кислоты в суставах.