Примером нарушения минерального обмена

мо­жет служить расстройство обмена меди.

5.1. Болезнь Вильсона-Коновалова(гепатоцеребральная дистрофия) обусловлена генной мутацией, тормозящей синтез белка церуллоплазмина, обеспечивающего транспорт меди в организме. Тип наследования — аутосомно-рецессивный. Популяционная частота не установлена.

Соединения меди играют большую роль в обменных процессах. Ионы меди входят в состав многих ферментов митохондрий, участвующих в реакциях окисления. При недостатке церуллоплазмина повышается концентрация меди в крови и происходит отложение ее в тканях печени и мозга, вызывающее их дегенерацию. Заболевание чаще проявляется в школьном возрасте. Первыми симптомами могут быть увеличение печени и селезенки, нарушение функции печени, ЦНС, иногда почек, снижение количе­ства эритроцитов, тромбоцитов и лейкоцитов в крови. Поражение печени сопровождается желтухой, рвотой, дис­пепсией, постепенно развивается цирроз. Поражения ЦНС сопровождаются снижением интеллекта, изменением по­ведения, дрожанием рук, нарушением глотания, повы­шением тонуса мышц. Диагностика основана на опреде­лении количества церуллоплазмина в сыворотке крови.

Наследственные заболевания, вызванные наруше­нием развития органов и тканей.

6. Муковисцидоз(кистофиброз поджелудочной желе­зы) обусловлен генной мутацией в 7-ой хромосоме (7q21-q31).Tиn наследования –аутосомнорецессив-

ный. Попу­ляционная частота заболевания 1:2500 новорожденных. Это одно из самых распространенных наследственных за­болеваний. Муковисцидоз представляет собой множествен­ные поражения желез внешней секреции, проявляющие­ся выделением секретов повышенной вязкости, что ведет
к застойно обтурационным изменениям в соответствую­щих органах (легких, поджелудочной железе и кишечни­ке) с последующими воспалительными и склеротически­ми процессами. Легочные проявления болезни возникают
на 1-2 году жизни и характеризуются рецидивирующими пневмониями и бронхитами с последующим развитием эмфиземы легких. Кишечные проявления муковисцидоза связаны с нарушением активности ферментов поджелу­дочной железы. Гнилостные процессы в кишечнике при­водят к вздутию живота, появлению обильного жирного стула с резким гнилостным запахом. Иногда наблюдает­ся картина кишечной непроходимости. В некоторых слу­чаях развивается цирроз печени. Диагностика основана на клинической картине и изучении активности фермен­тов поджелудочной железы.

7. Ахондроплазия (хондродистрофия) обусловлена ген­ной мутацией, вызывающей отклонения в активности некоторых ферментов (5-нуклеотидазы, глюкозо-6-фос-фатазы). Тип наследования аутосомно-доминантный. Популяционная частота 1:100000. 80% случаев болезни
обусловлены новыми мутациями. Ген картирован —4р14-р16.

Ахондроплазия — одна из наследственных болезней костной системы. Она обусловлена аномальным ростом и развитием хрящевой ткани чаще всего в эпифизах труб­чатых костей и основании черепа, результатом чего яв­ляется резкое недоразвитие костей в длину. Характерны­ми признаками заболевания являются низкий рост (120— 130 см у взрослых) при сохранении нормальной длины туловища, большой череп с выступающим затылком, за­павшая переносица. Конечности укорочены в основном за счет проксимальных отделов бедренной и плечевой костей, кисти широкие и короткие. Дети отстают в мо­торном развитии, интеллект, как правило, нормальный. Диагностика заболевания не представляет затруднений.

8. Миодистрофия Дюшенна (МД) — тяжелое наслед­ственное заболевание с повышенной активностью в плазме крови ряда мышечных ферментов, особенно креатинкиназы. Встречается с частотой 1:3500 новорожденных маль­чиков. Наследование сцепленное с полом, рецессивное. Ген МД картирован в области Хр21 и детально изучен.Для МД характерно раннее, в возрасте 3—5 лет, нача­ло заболевания: нарастающая слабость в мышцах бедер и таза с постепенным переходом процесса на икроножные мышцы, мышцы верхнего плечевого пояса, спины, живо та и др. Появляется утиная походка. Заболевание неук лонно прогрессирует, дети оказываются прикованными к постели с 10—11-летнего возраста. Наблюдается псевдо­гипертрофия икроножных и ягодичных мышц за счет замещения мышечной ткани соединительной и жировой. Часто развивается сгибательная мышечная контрактура бедренных и коленных суставов и суставов верхних ко­нечностей вследствие атрофии мышц. Рано снижаются глубокие сухожильные рефлексы. Имеется тенденция к некоторому снижению умственных способностей. Продол­жительность жизни больных 20-35 лет. Смерть обычно наступает от легочной инфекции или сердечной недоста­точности из-за миокардиодистрофии. Диагностика осно­вана на клинической картине и повышении активности креатинкиназы в сыворотке крови.

9. Синдром фрагильной (ломкой) Х-хромосомы —
тяжелое наследственное заболевание. Тип наследования— сцепленный с полом доминантный с неполной пенетрантностью (80%). Частота встречаемости 1:1500 ново­рожденных мальчиков. Мутантный ген картирован: он расположен в Xq27.

Заболевание характеризуется определенным типом ум­ственной отсталости. Больные мужчины обладают харак­терными физическими признаками: большие яички, боль­шие уши, выпуклый лоб и выступающие челюсти. При рождении некоторые имеют большую голову и повышен­ный вес. Речь характеризуется постоянными повторами, широко распространено заикание. Среди гетерозиготных женщин «нарушения психики» наблюдаются примерно в 30% случаев. В настоящее время этим синдромом объяс­няют до 20% всех случаев сильной или умеренной ум­ственной отсталости. Для диагностики используют цито-генетический метод — в Х-хромосоме обнаруживают вто­ричное сужение. Описан терапевтический эффект фолиевой кислоты у таких больных.

10. Наследственные заболевания, вызываемые на­
рушениями свертывающей системы крови.

10.1. Гемофилия А— тяжелое наследственное забо­левание, обусловленное дефектом VIII фактором сверты вания крови. Встречается с частотой 1:6500 мальчиков. Тип наследования — сцепленный с полом, рецессивный. Ген расположен в длинном плече Х-хромосомы (Xq28), порядок его нуклеотидов установлен.

Заболевание распознается обычно на 2—3-м году жиз­ни, а в тяжелых случаях — при рождении (кровотече­ния из пупочного канатика, под- и внутрикожные крово­излияния). Для заболевания характерен гематомный тип кровоточивости. Преобладают кровоизлияния в крупные суставы конечностей (коленные, локтевые, голеностоп­ные), подкожные, внутри- и межмышечные гематомы, кро­вотечения при травмах и хирургических вмешательствах, наличие крови в моче. Поступление крови в полость сус­тавов приводит к развитию стойкой тугоподвижности из-за остеоартрозов (развитие соединительной ткани в сус­тавах).

10.2. Гемофилия В— тяжелое наследственное забо­левание, обусловленное снижением активности IX факто­ра свертывания крови. Популяционная частота не уста­новлена. Тип наследования — сцепленный с полом, ре­цессивный. Ген картирован Xq27. Клинические проявле­ния заболевания сходны с таковыми при гемофилии А. Диагностика основывается на исследовании соответству­ющих факторов свертывания крови. При лечении вводят недостающие факторы свертывания крови.

11. Гемоглобинопатии— заболевания, связанные с нарушением структуры молекулы гемоглобина. Нормаль­ный гемоглобин человека (НЬА) состоит из двух а-цепей и двух b-цепей. Большую часть структурных вариантов НЬ составляют одиночные замены аминокислот, в основе которых лежит замена одного азотистого основания дру­гим с изменением кода триплета.

11.1. Наиболее известной формой аномальных гемоглобинов является серповидно-клеточная анемия,при ко­торой в 6-м положении а-цепи глутаминовая кислота за­мещена валином (HbS). Эта замена обусловливает пони­женную растворимость гемоглобина, и у гомозигот эрит­роциты приобретают серповидную форму. Гетерозиготные носители HbS в обычных условиях клинически здоровы.

У гомозигот с раннего возраста развивается характерная картина хронической гипоксии и анемий, обусловленная слабой способностью HbS переносить кислород и преждев­ременным гемолизом и распадом эритроцитов. HbS часто обнаруживается у населения регионов с широким распро­странением тропической малярии, так как даже гетерозиготы по HbS невосприимчивы к малярии.

11.2. Талассемииобусловлены мутациями глобиновых генов, приводящих к уменьшенному содержанию его или полному отсутствию. Причиной а-талассемий слу­жат полные делеции НЬ а-генов. Таких генов четыре, и от количества делеции генов зависит тяжесть заболева­ния. Они расположены в 16-ой хромосоме — 16р13.3. При р-талассемиях имеется дефицит синтеза р-глобина. Генетические дефекты разнообразны (делеции и наруше­ние работы функциональных генов). При выраженных талассемиях наблюдается гемолитическая анемия. У ге­терозиготных носителей гена р-талассемий выраженные признаки анемии обычно не выявляются.

Помимо биохимических методов диагностики генных болезней все большее распространение находят методы рекомбинантной ДНК.

ГЕНОМНЫЕ И ХРОМОСОМНЫЕ МУТАЦИИ У ЧЕЛОВЕКА

1. Хромосомные болезни — это группа заболеваний, вызываемых изменениями числа (геномные мутации) или структуры (хромосомные аберрации) хромосом, видимы­ми в световой микроскоп.

Существует очень много разнообразных аномалий кариотипа. Хромосомные аберрации и изменения количе­ства хромосом могут возникать на разных этапах. Если они имеются уже в гаметах родителей, то аналогичная аномалия будет наблюдаться во всех клетках развиваю­щегося организма (полный мутант).

Хромосомные аномалии могут возникать и в процессе эмбрионального развития при дроблении зиготы. В нор­ме каждый бластомер содержит одинаковый набор хро­мосом, идентичный набору зиготы. Однако в некоторых случаях возможно нарушение расхождения хромосом, вследствие чего в разные бластомеры попадет неодинако­вое их количество (один бластомер с моносомией, а дру­гой — с трисомией). При последующем дроблении возни­кают две клеточные линии (клоны), сохраняющие осо­бенности аномального кариотипа. В зависимости от ста­дии, на которой произошло нарушение, и интенсивности размножения клеток число этих клеточных популяций может быть различным. Остальные клетки, ведущие на­чало от нормальных бластомеров, будут иметь неизме­ненный кариотип. Такое явление называется генетичес­ким мозаицизмом. Мозаичные организмы могут содер­жать несколько (2, 3, 4 и более) клеточных клонов с различными кариотипами. Это явление может сопровож­даться патологией всего организма, либо отдельных его органов и систем. При незначительном количестве ано­мальных клеток фенотипические проявления могут не об­наруживаться.

В основе хромосомных болезней лежат синдромы, свя­занные с нарушением плоидности, изменениями числа хро­мосом или нарушением их структуры. Нарушение плоид­ности у детей представлено лишь синдромом триплоидии (дети погибают в первые часы или дни после рождения). Синдромы трисомий — наиболее частая форма хромо­сомной патологии у человека. Полная моносомия, совме­стимая с жизнью, наблюдается только по Х-хромосоме. В основе синдромов, обусловленных структурными нару­шениями хромосом, лежат либо частичные трисомий, либо частичные моносомии, либо их сочетания. Хромосомные болезни встречаются довольно часто. Частота хромосом­ных болезней у живорожденных детей составляет при­мерно 2, 4 случая на 1000 родившихся. Большинство хромосомных аномалий (полиплоидии, гаплоидии, три­сомий и моносомии по первым парам крупных хромосом являются несовместимыми с жизнью. Такие эмбрионы или плоды элиминируются из организма матери на ранних или более поздних сроках беременности.

Окончательный диагноз хромосомных болезней уста­навливается цитогенетическими методами.

2. Наиболее часто у человека встречаются трисомийпо 13-й, 18-й и 21-й паре хромосом.

2.1. Синдром Патау (синдром трисомий 13) встреча­ется с частотой 1 : 6000.

Имеются два цитогенетических варианта синдрома Па­тау: простая трисомия и робертсоновская транслокация.

Дети с синдромом Патау рождаются с массой тела зна­чительно ниже нормы (2500 г). У них наблюдается уме­ренная микроцефалия, недоразвитие различных отделов ЦНС, низкий скошенный лоб; суженные глазные щели, расстояние между которыми уменьшено; микрофтальмия, помутнение роговицы, запавшее переносье, широкое ос­нование носа, широко расположенные и деформирован­ные ушные раковины с гипоплазированным козелком. Одним из наиболее типичных признаков этого синдрома является двухсторонняя расщелина верхней губы и неба. Отмечаются аномалии опорно-двигательного аппарата (по­лидактилия, синдактилии, флексорное положение кис тей) и короткая шея. У 80% новорожденных встречают­ся пороки развития сердца: дефекты межжелудочковой и межпредсердной перегородок, транспозиции сосудов и др. Наблюдаются пороки развития поджелудочной железы: она увеличена, хвост утолщен, иногда раздвоен, сращен с селезенкой, имеются фиброкистозные изменения. Поч­ки часто увеличены, наблюдается повышенная дольчатость и кисты в корковом слое. У половины больных синдромом Патау определяется поперечная ладонная бо­розда.

Дети с синдромом Патау живут недолго. По данным литературы, 95% таких больных умирают до года, более трех лет живут лишь единицы. Все выжившие дети с синдромом Патау — глубокие идиоты.

2.2. Синдром Эдвардса(синдром трисомии 18) встре­чается с частотой примерно 1:7000. Дети с трисомией 18 чаще рождаются у пожилых матерей. Для женщин старше 45-ти лет риск родить больного ребенка составляет 0,7%.

Цитогенетически синдром Эдвардса представлен про­стой трисомией 18, значительно реже встречаются моза­ичные формы и как исключение — транслокационные.

Синдром Эдвардса у девочек встречается значительно чаще, чем у мальчиков, что связано, возможно, с боль­шей жизнестойкостью женского организма. Дети с трисо­мией 18 рождаются со значительно сниженным весом (в среднем 2177 г), хотя сроки беременности нормаль­ные, или даже увеличены. Фенотипическое проявление синдрома Эдвардса многообразно. Наиболее часто отме­чаются аномалии мозгового черепа и лица. Мозговой че­реп долихоцефалической формы, со ступенеобразным западением лобных костей в области родничка, нижняя челюсть и отверстие рта маленькие, глазные щели узкие и короткие. Ушные раковины деформированы и в подав­ляющем большинстве случаев расположены низко; они сравнительно маленькие, вытянуты в горизонтальной плоскости; мочка, а часто и козелок, отсутствуют. На­ружный слуховой проход сужен, иногда отсутствует. Гру­дина короткая, из-за чего межреберные промежутки уменьшены и грудная клетка широкая и короткая. В

80% случаев наблюдается аномальное развитие стопы: пятка резко выступает, свод провисает (стопа-качалка). Изредка наблюдаются спинно-мозговые грыжи и одно­сторонние расщелины губы. Из пороков внутренних ор­ганов наиболее часто наблюдаются пороки сердца и круп­ных сосудов: нарушения развития межжелудочковой пе­регородки, аплазии одной створки клапанов аорты и ле­гочной артерии. В головном мозге отмечаются гипопла­зия мозжечка и мозолистого тела, изменения структуры олив. В пищеварительной системе могут наблюдаться ди­вертикул Меккеля, атрезии пищевода. У 10% больных встречается подковообразная почка. При дерматоглифическом анализе обнаруживают: поперечную четырехпальцевую борозду, увеличение числа дуг на пальцах, слабо выраженный узор на мизинцах.

Продолжительность жизни детей с синдромом Эдвардса невелика: 60% детей умирают до 3 месяцев; до года доживает лишь 1 ребенок из 10.

2.3. Синдром Дауна (синдром трисомии 21) — самая частая форма хромосомной патологии у человека: 1:900. Достоверно установлено, что дети с синдромом Дауна чаще рождаются у пожилых родителей. Если возраст отца свы­ше 46 лет, а матери 41—46 лет, то вероятность рождения больного ребенка с синдромом Дауна возрастает до 4,1%.

Наиболее распространенными цитогенетическими фор­мами синдрома Дауна являются простая трисомия, транс­локационная форма и мозаицизм. За возникновение фенотипических проявлений синдрома Дауна отвечает лишь небольшой участок длинного плеча 21-й хромосомы (21q+), и каким бы образом он не был удвоен, развивает­ся типичная клиническая картина.

Дети с синдромом Дауна рождаются с несколько сни­женным весом (3167 г). Для больных характерна округ­лой формы голова с уплощенным затылком, лоб скошен, узкий, лицо плоское. Типичен эпикант, плоская спинка носа, косой разрез глазных щелей, пятна Брушфильда (свет­лые пятна на радужке), толстые губы, утолщенный язык с глубокими бороздами, выступающий изо рта, маленькие недоразвитые низко расположенные ушные раковины, не доразвитая верхняя челюсть, высокое небо, неправиль­ный рост зубов, короткая шея. Из пороков внутренних органов наиболее типичны пороки сердечно-сосудистой системы (дефекты межжелудочковой или межпредсердной перегородок и др.) и органов пищеварения (атрезии и сте­нозы различных отделов). У детей младшего возраста рез­ко выражена мышечная гипотония, а у детей старшего возраста часто обнаруживается катаракта. Для детей с синдромом Дауна характерна умственная отсталость: в основном это имбецильность (65—90%), дебильность и иди­отия диагностируются примерно в равном соотношении. Дерматоглифические особенности при болезни Дауна пред­ставлены четерехпальцевой поперечной бороздой (у 45% больных) и главным ладонным углом свыше 57°.

Продолжительность жизни при синдроме Дауна зна­чительно ниже (36 лет), чем в популяции.

3. Помимо полных трисомий, описано довольно много
синдромов, связанных с частичными трисомиями.

3.1. Синдром трисомий по короткому плечу хромо­сомы 9.Синдром трисомий 9р+ — наиболее частая фор­ма частичных трисомий. Описано не менее 150 больных с такой патологией.

Для больных с трисомией 9р+ характерны умствен­ная отсталость, задержка роста, микроцефалия, анти­монголоидный разрез глазных щелей, глубоко посажен­ные глаза, опущенные углы рта, нос с характерным ок­руглым кончиком, низко расположенные оттопыренные ушные раковины, недоразвитие дистальных фаланг паль­цев рук и ногтей. Часто наблюдаются выступающие лоб­ные кости, повышенная обволошенность, пятна цвета «кофе с молоком» на коже, эпикант, косоглазие, высокое дугообразное небо, короткая шея, сколиоз, сращение паль­цев на стопах. Примерно в четверти случаев обнаружи­ваются врожденные пороки сердца, иногда почек.

Прогноз для жизни сравнительно благоприятный: опи­саны больные, достигшие преклонного возраста.

4. Синдромы частичных моносомий.Описано боль­шое количество синдромов, причинами которых являют­ся частичные моносомий.

4.1. Синдром Вольфа-Хиршхорна(4р-) обусловлен делецией короткого плеча хромосомы 4. Популяционная частота заболевания около 1:100000. Дети с синдромом Вольфа-Хиршхорна обычно рождаются от молодых ро­дителей, доношенными, но со значительным снижением веса (2000 г). Для таких детей характерна резкая задер­жка физического и психомоторного развития. У них уме­ренно выраженная микроцефалия, клювовидный нос, вы­
ступающее надпереносье, деформированные низко распо­ложенные ушные раковины, впереди ушной раковины часто имеются вертикальные складки кожи, гипотония мышц, значительное снижение реакции на внешние раз­дражения, судорожные припадки. Часто отмечаются рас­щелины верхней губы и неба, деформации стоп, анома­лии глазных яблок, эпикант и маленький рот с опущен­ными углами. Из внутренних органов чаще всего пора­жается сердце (разнообразные пороки развития), примернов половине случаев — почки (гипоплазия, кисты), иног­да — желудочно-кишечный тракт (гипоплазия желчного пузыря, подвижная слепая кишка).

Продолжительность жизни детей с синдромом 4р- зна­чительно снижена, большинство их погибает на первом году жизни. Максимально известный возраст пациента с этим синдромом — 25 лет.

4.2. Синдром «кошачьего крика»(5р-) обусловлен делецией короткого плеча 5-й хромосомы. Дети с этим синдромом рождаются у родителей обычного возраста.
Популяционная частота синдрома примерно 1:45000.

Наиболее характерными для синдрома 5р- являются специфический плач («кошачий крик»), умственное и фи­зическое недоразвитие, микроцефалия, низко расположен­ные, иногда деформированные ушные раковины, лунооб­разной формы лицо, эпикант, антимонголоидный разрез глазных щелей, косоглазие и гипотония мышц. Иногда наблюдаются аномалии глаз (атрофия зрительного нерва, очаги депигментации сетчатки). Наиболее постоянный признак синдрома — «кошачий крик» обусловлен изме­нениями гортани: сужением, мягкостью хрящей, отечно­стью или необычной складчатостью слизистой, уменьшением надгортанника. Изменения других органов и систем неспецифичны.

Продолжительность жизни пациентов значительно сни­жена, только около 14% больных переживают возраст 10 лет.

4.3. Синдром Орбели(13 q-) обусловлен делецией длин­ного плеча 13-й хромосомы сегментов 13q22-q31. Популяционная частота синдрома не установлена.

Дети с синдромом Орбели рождаются с низким весом (2200 г). Клинически этот синдром сопровождается ано­малиями развития всех систем органов. Для этого синд­рома характерна микроцефалия, лоб переходит в нос, не образуя носовой вырезки, эпикант, антимонголоид­ный разрез глаз, широкая спинка носа, высокое небо, низко расположенные деформированные ушные ракови­ны. Весьма характерны признаки поражения глаз (микрофтальмия, иногда анофтальмия, косоглазие, катарак­та, ретинобластома), опорно-двигательного аппарата (ко­роткая шея, гипо- или аплазия первого пальца кисти и пяточной кости, синдактилии кистей и стоп), атрезии прямой кишки и ануса. Часты пороки развития сердца, почек, головного мозга. Для всех детей с синдромом Ор­бели характерна глубокая олигофрения, возможны по­теря сознания, судороги.

Большинство больных синдромом 13q- погибают на первом году жизни.

5.Диагностиканаследственных болезней, обусловлен­ных геномными и хромосомными мутациями, проводится цитогенетическими методами.

6.Принципы терапии наследственной патологии че­ловека.Можно выделить три подхода к лечению наслед­ственных болезней и болезней с наследственной предрас­положенностью: симптоматическое, патогенетическое и этиологическое.

6.1. Симптоматическое лечениеприменяют при всех наследственных болезнях: при болях — аналгетики, при психических заболеваниях — успокаивающие, при муковисцидозе — вещества, разжижающие слизь, при воспа­лительных процессах — антибиотики и т.п. При врожденных пороках развития широко применяется хирурги­ческое симптоматическое лечение (удаление шестого паль­ца, полипов, катаракты, устранение пороков развития сердца и др.).

6.2. Патогенетическое лечение в настоящее время ин­тенсивно разрабатывается для болезней обмена веществ, обусловленных генными мутациями. Оно может прово­диться по следующим направлениям.

Коррекция обмена: ограничение или исключение неметаболируемого вещества из пищи (фенилаланина) и осво­бождение от продуктов обмена путем усиленного их выведе­ния, плазмофереза или гемосорбции (фенилпировиноград-ная кислота). Метаболическая ингибиция применяется в тех случаях, когда надо снизить интенсивность синтеза на­капливаемого при наследственной болезни субстрата (на­пример, мочевой кислоты при подагре). Заместительная те­рапия применяется при наличии у больного аномальных ферментов, не обеспечивающих выработку продукта, на­пример, введение тироксина при гипотиреозе, гормона рос­та при карликовости, инсулина — при диабете, некоторых коферментов и ферментов — при ферментопатиях, угнете­ние синтеза ферментов при их излишках и др.

6.3. Этиологическое лечение является наиболее оп­тимальным, поскольку устраняет причину заболевания и радикально его излечивает. Для этиологического лече­ния применяются методы генной инженерии, которые в
настоящее время выходят за рамки экспериментов.