ИСТОРИЯ ВАКЦИНОПРОФИЛАКТИКИ ТУБЕРКУЛЕЗА

СПЕЦИФИЧЕСКАЯ

ВАКЦИНОПРОФИЛАКТИКА

ТУБЕРКУЛЕЗА У ДЕТЕЙ И ПОДРОСТКОВ

Вакцинация, направленная на формирование искусственно­го иммунитета к различным инфекционным заболеваниям, стала самым массовым профилактическим мероприятием медицины XX в. В зависимости от вирулентности микроорганизмов, роли иммунной системы в патогенезе вызываемых ими инфекционных заболеваний и, наконец, специфичности в одних случаях вакцинация предотвращает возникновение заболевания (оспа, столбняк, полиомиелит), в других — преимущественно влияет на его течение. Главным критерием при определении методики массовой иммунизации против какого-либо заболевания является ее биологическая целесообразность в конк-ретных эпидемиологических условиях. Чем меньше специфическая эффективность вакцины, тем большее значение придается отрица­тельным последствиям ее применения (осложнениям). В результате улучшение эпидемиологической ситуации закономерно приводит к пересмотру тактики вакцинации. Яркое тому подтверждение - исто- i рия вакцинопрофилактики туберкулеза и современное отношение к иммунизации вакциной БЦЖ в различных странах.

ИСТОРИЯ ВАКЦИНОПРОФИЛАКТИКИ ТУБЕРКУЛЕЗА

В конце XIX столетия Роберту Коху удалось выделить палочко­видный микроб и доказать, что этот микроб является возбудителем страшной болезни - туберкулеза. В отличие от других микробов эта палочка, названная в честь первооткрывателя палочкой Коха (сейчас ее принято называть микобактерия туберкулеза), требует для свое­го роста в лабораторных условиях специальных питательных сред и длительного времени - месяц и более. В организме человека мико-бактерии развиваются также очень медленно, поэтому между зара­жением и проявлением болезни проходит достаточно длительный срок. Это нередко приводит к тому, что источник заражения, если это не семейный контакт, трудно установить. Роберт Кох показал, что

если животных заразить очень маленьким количеством ослабленных микобактерий туберкулеза, болезнь может не развиться или насту­пит самоизлечение, однако все его попытки создать вакцину против туберкулеза не привели к желаемому результату. Эту задачу решили в начале XX столетия французские исследователи Кальметт и Герен. Поняв, что вакцина из убитых микобактерий практически неэф­фективна, эти ученые в 1908 г. взяли выделенные от больной тубер­кулезом телки микобактерий туберкулеза бычьего вида и в течение 13 долгих лет снижали их вирулентность, т.е. степень патогенности — способности вызывать заболевание. В итоге они получили микобакте­рий, которые при введении животным в дозе, в тысячи раз превышаю­щей заражающую дозу, не только не вызывали развитие туберкулеза, но и защищали от заболевания в ответ на последующее введение заражаю­щей дозы микобактерий туберкулеза человеческого вида. Полученный аттенуированный, утративший способность вызывать заболевание штамм микобактерий был назван в честь его родителей BCG — аббре­виатура Bacillus Calmette-Guerin, т.е. Бацилла Кальметта-Герена (в рус­ской аббревиатуре БЦЖ). В 1921 г. вакциной БЦЖ был привит первый ребенок — новорожденная девочка из семьи больных туберкулезом. Прививку девочка получила энтерально в 3 приема по 2 мг на прием на 3-й, 4-й и 7-й день жизни. Вакцинация не вызвала никаких ослож­нений, и девочка, несмотря на тесный контакт с бактериовыделите-лем, осталась совершенно здоровой. Этот успех был подтвержден при вакцинации нескольких десятков, а затем и сотен детей, так как вско­ре начали прививать всех детей из групп риска. Кальметт сообщил, что из 969 вакцинированных БЦЖ детей из самого тесного внутри­семейного контакта с туберкулезом в период с 1921 по 1927 г. умерло от этого заболевания и неспецифических заболеваний 3,9% детей. В то же время среди невакцинированных только от туберкулеза умерло 32,6% детей.

А. Кальметт писал: «Для того чтобы вызвать у свободных от тубер­кулеза субъектов то особенное состояние устойчивости к реинфекциям, которое характеризует противотуберкулезный иммунитет, необходимо с самого раннего возраста, даже тотчас после рождения, насытить их лимфатические органы небольшим количеством бацилл, возможно, менее вирулентных, но живых, ибо мертвые бациллы и бациллярные экстракты не обладают никакими защитными свойствами. По-видимому, в этом то и заключается трудно преодолимое препятствие, послужившее камнем преткновения для стольких исследователей».

Туберкулез у детей и подростков

О значении, которое придавалось вакцинопрофилакти-ке, свидетельствует тот факт, что эта проблема обсуждалась в Гигиеническом комитете Лиги Наций в 1928 г. и на Международной конференции по туберкулезу в 1930 г. в г. Осло. Обе авторитетные инстанции подтвердили безвредность вакцины и рекомендовали ее для самого широкого применения в мире с целью предупреж­дения туберкулеза.

В дальнейшем судьба противотуберкулезной вакцины склады­валась непросто: были сторонники, но были и те, которые высту­пали против внедрения в практику вакцинации БЦЖ. Так, многих специалистов насторожили работы, которые опубликовал Petroff (1929 г., США), утверждавший, что БЦЖ может диссоциировать на S- и R-формы, первая из которых вирулентна для морских свинок. В последующем Petroff и Kraus пересмотрели свои позиции.

В 1930 г. вакцинация БЦЖ подверглась жестокому испытанию: в Любеке среди 252 новорожденных, вакцинированных против туберкулеза, большая их группа заболела, и 76 детей умерли от туберкулеза. «Любекская трагедия» вновь заставила звучать голо­са скептиков, породила в умах врачей вполне понятную тревогу, однако как выяснилось, причиной катастрофы послужила небреж­ность сотрудников лаборатории Deicke в Любеке, в результате чего произошло загрязнение вакцины туберкулезной культурой челове­ческого вида. Проведенное расследование отвело от вакцины БЦЖ порочащую тень.

В 1925 г. профессор Л.А. Тарасевич привез культуру БЦЖ из Франции в Москву, где была создана специальная комиссия. Изучение нового штамма микобактерий в СССР проводили в трех институтах: в Государственном контрольном институте вакцин и сывороток под руководством Л.А. Тарасевича и А.И. Тогуновой, Московском инс­титуте инфекционных болезней им. И.И. Мечникова и Харьковском санитарно-биологическом институте.

Первой и самой важной задачей, решение которой определяло возможность и целесообразность применения нового препарата, яви­лось изучение безвредности и биологической активности полученной культуры. Обширные данные, полученные при изучении этого воп­роса, подтвердили, что БЦЖ в отличие от микобактерий туберкулеза не обладает токсическим действием на культуры тканей, а при вскры­тии вакцинированных животных ни в одном случае не было обна­ружено генерализованного туберкулеза даже при введении культу-

Глава7. Специфическая вакцинопрофилактика туберкулеза..._____ 75

ры БЦЖ в дозе 100 мг. В то же время Л.А. Тарасевич (1926), и А.И. Тогунова (1932), показали, что вакцина БЦЖ в больших дозах может вызвать образование специфических, преимущественно эпителио-идно-фиброзных, бугорков, что связано с наличием так называемой остаточной вирулентности штамма БЦЖ. Авторы, однако, подчерки­вали доброкачественный характер этих изменений.

Остаточная вирулентность позволяет микобактериям вегетировать в организме человека главным образом в лимфатической системе, вызывая ограниченные специфические морфологические изменения с последующим их рассасыванием и формированием противотубер­кулезного иммунитета.

К этому времени была подтверждена невозможность усиления, т.е. реверсии, вирулентности штамма БЦЖ.

Как и в других государствах, в СССР вначале вакцину применяли в жидком виде энтерально — через рот. Однако срок годности жидкой вакцины составлял всего 2 нед, так как количество живых клеток внейкэтому сроку значительно снижалось. Такойкороткийсрокбыл недостаточным для успешного применения вакцины БЦЖ в нашей большой стране, да и холодильников для ее хранения практически не было. Срок годности жидкой вакцины был увеличен до 2 мес, а с годами метод введения вакцины через рот был заменен накож­ным методом. Отечественные исследователи в 1944 г. первыми в мире получили сухую вакцину БЦЖ, жизнеспособность кото­рой сохранялась более года, и внедрили метод ее производства в практику. Это дало возможность с 1948 г. ввести в стране массо­вую вакцинацию и ревакцинацию против туберкулеза, а с 1962 г. повсеместно перейти на более эффективный внутрикожныи метод введения препарата.

В 1948 г. S. Rosenthal на 1-м Международном Конгрессе по вак­цинации БЦЖ в Париже предложил, чтобы все лаборатории мира применяли для производства вакцины стандартный высушенный из замороженного состояния парижский штамм БЦЖ. С этого времени началось участие ВОЗ в контроле качества вакцины БЦЖ. Система контроля качества вакцины БЦЖ периодически подвер­гается пересмотру под эгидой ВОЗ, совершенствуются методы ее производства.

В большинстве стран, производящих вакцину БЦЖ, применя­ет свой штамм БЦЖ, используют свою технологию изготовления препарата. В ВОЗ зарегистрировано 16 дочерних штаммов (так

Туберкулез у детей и подростков

называемых субштаммов) БЦЖ. Наиболее распространено восемь из них: французский, датский, шведский, бразильский штамм «Моро», японский, российский, американский, чехословацкий. Все они — дочерние штаммы BCG, полученного Кальметом и Гереном. Эти суб­штаммы значительно различаются между собой по морфологии, харак­теристике роста, сенсибилизирующей активности, антигенному составу, остаточной вирулентности и иммуногенности. Это связано с тем, что в каждой стране имелись свои питательные среды для их выращивания, в которых использовались свои продукты, например мясные, так как в те годы еще не были разработаны синтетические питательные среды.

Несмотря на несомненные успехи в борьбе с туберкулезом, достиг­нутые благодаря прогрессу вакцинации, химиотерапии, а также огромное количество экспериментальных и клинических научных исследований в этой области, до настоящего времени ряд аспектов данной проблемы все еще не решен. Надо полагать, что резкий скачок в деле противотуберкулезной вакцинации может произойти в том случае, если удастся окончательно понять сущность иммуноло­гических реакций, играющих роль в противотуберкулезной защите, и научиться целенаправленно на них воздействовать. ' Недостаток знаний об иммунологических изменениях в организме i человека, вызываемых БЦЖ, и некоторые сомнения в ее эффектив-\ ности вызывают большие дискуссии ученых разных стран.

Многие авторы поднимают вопрос об эффективности вакцины и определении иммунного ответа человеческого организма на БЦЖ.

Как справедливо отметил P. Smith в 1982 г. нет такого продукта микобактерий, который не давал бы защитного эффекта в руках хотя бы одного исследователя. A. Crowle (1966), анализируя результаты многочисленных исследований по иммунизации вакцинами из фрак­ций микобактерий, пришел к заключению, что в составе туберкулез­ных микобактерий имеется четыре рода веществ:

1) иммуногенные защитные антигены;

2) неиммуногенные вещества, оказывающие адъювантное действие;

3) иммунологические инертные субстанции;

4) вещества, снижающие сопротивляемость, иначе «поощряющие
инфекцию».

Поэтому в настоящее время принцип производства новых вакцин заключается в сохранении первых двух групп и удалении двух вторых.

К. Kaufmann в своем исследовании высказал мнение о необхо­димости выработки новой стратегии вакцинации против туберку-

леза путем создания нового поколения вакцин. Автор считает, что поскольку защита от туберкулеза в значительной мере осуществля­ется Т-лимфоцитами, то стратегия вакцинации должна преследо­вать цель стимуляции этих клеток. Новейшие экспериментальные модели на животных указали на то, что для успешной защиты от инфекции необходимы протекторные Т-лимфоциты, поскольку эти клетки участвуют в патогенезе туберкулеза. Автор приходит к выводу, что поиски должны идти в направлении создания реком-бинантной вакцины БЦЖ. В 90-х годах XX столетия распростране­ние туберкулеза среди больных СПИДом побудило многих иссле­дователей к разработке более эффективных вакцин. Было создано более 200 кандидатов на роль противотуберкулезной вакцины. Это были векторные, рекомбинантные ДНК вакцины, субъединичные антигены микобактерий с различными депо и др., однако ни одна из них не имела такого же уровня защитного действия, как вакцина БЦЖ. В нынешнем столетии только 4 вакцины—кандидата успеш­но преодолели первую фазу клинических испытаний — исследо­вание безопасности и реактогенности и были допущены к следую­щей фазе — испытанию эффективности. Пятая вакцина-кандидат допущена к первой фазе клинических испытаний. В основном цель этих вакцин — бустер-эффект вакцинации БЦЖ, проведенной в период новорожденности.

До тех пор, пока ДНК-рекомбинантная или другая вакцина реа­лизуется и будет испытана ее эффективность, пройдет, как полага­ют, 10—15 лет. В это время необходимо продолжение вакцинации обычной вакциной БЦЖ, которую следует совершенствовать. Работа в этом направлении включает усиление иммуногенности штамма при возможном снижении его остаточной вирулентности, стандар­тизацию соотношения живых и убитых клеток в дозе вакцины.

Как при работе с новыми вакцинами, так и при усовершенство­вании вакцины БЦЖ исследователи постоянно сталкиваются с трудностью оценки эффективности вакцины в эксперименте, так как испытание одних и тех же штаммов или готовых вакцин в раз­личных лабораториях дает неоднозначный ответ. Иными словами не удается разработать достоверные тесты оценки, позволяющие прогнозировать индукцию иммунной резистентности вакцини­руемых к инфицированию М. tuberculosis или их диссеминации.

В последние годы появились работы о конкурентном влиянии на иммунную систему вакцинируемых детей многочисленных

Туберкулез у детей и подрост

Глава 7. Специфическая вакцинопрофилактика туберкулеза...

нетуберкулезных микобактерий — М. avium, M. fortuitum и др., име­ющих общие и родственные антигены с микобактериями туберку­леза. Возможны как сочетанное воздействие, так и предшествую­щие вакцинации БЦЖ экспозиции иммунной системы ребенка к _ч нетуберкулезным микобактериям. В результате этого иммунная система ребенка не в состоянии реагировать на БЦЖ, так как поверхностные антигены БЦЖ как бы заблокированы антигенами нетуберкулезных микобактерий.

Наибольшую дискуссию в литературе вызывает проблема защит­ной роли БЦЖ в заболевании туберкулезом. В зарубежной литера­туре спектр мнений о вакцинации БЦЖ имеет широкие границы — от сомнения в ее отдельных качествах до полного отрицания эффективности дальнейшего применения противотуберкулезной иммунизации.

/ Согласно данным исследований, эффективность применяемых ' в настоящее время вакцин составляет 60—90% в отношении защиты от генерализованных форм туберкулеза сроком до 15-20 лет. Публикуемые материалы, несмотря на различные подходы к оцен­ке эффективности БЦЖ, отражают в основном тенденцию в раз­витых странах с низкой заболеваемостью туберкулезом — к отказу от массовой вакцинации и переходу на выборочную вакцинацию детей из групп повышенного риска заболевания туберкулезом, т.е. иммигрантов, иностранных рабочих, лиц, прибывших из стран с высокой распространенностью туберкулезной инфекции. При этом большинство авторов доказывает большую защитную роль БЦЖ от генерализованных форм туберкулеза и отсутствие влия­ния иммунизации на распространенность инфекции, т.е. инфи-цированность микобактериями туберкулеза. Поэтому вакцинация наиболее показана детям раннего возраста в странах, эндемичных по туберкулезу. В этих случаях ВОЗ рекомендует вакцинировать новорожденных.

V. Springett, I. Sutherland (1990), проведя исследования о приме­нении вакцины в Англии, отмечают, что важен вопрос не о целе­сообразности, а о сроках отмены вакцинации школьников, так как вследствие продолжающегося снижения заболеваемости туберкуле­зом на 9% в год абсолютные преимущества программы уменьшаются с той же скоростью, как и количество зарегистрированных случаев, в то время как недостатки вакцинации продолжают находиться на постоянном уровне.

Служба общественного здравоохранения США высказала мнение о том, что необходимо учитывать распространенность инфекции у детей в возрасте от 10 до 14 лет: если распространенность инфек­ции выше 5%, следует применять вакцинацию при рождении, при распространенности инфекции 2—5% следует вакцинировать детей при поступлении в школу, при распространенности инфекции ниже ^! 2% —вакцинировать детей в возрасте от 12 до 14 лет.

Французские исследователи J. Grosset, V. Jarliev, H. Lecoeur (1987), теоретически обосновали, что количество случаев тубер­кулеза, предотвращенного вакцинацией БЦЖ в группе, насчиты­вающей 100 000 человек, изменяется соответственно от 1200 до 120 и до 12, если риск инфицирования изменяется от 1% до 0,1% и до 0,01%, в то время как количество осложнений после БЦЖ остается постоянным — 100, как остаются постоянными и расходы на про­ведение вакцинации. Преимущества вакцинации преобладают над ее недостатками в случае, когда годовой риск инфицирования составляет 1%, в то время как преимущества и недостатки бывают равноценными, если годовой риск инфицирования составляет 0,1%, и, наконец, при снижении риска инфицирования до 0,01% ощутимо преобладают нежелательные последствия вакцинации.

Среди исследований, проведенных в нашей стране, в отличие от зарубежных авторов почти не встречаются факты, подвергаю­щие сомнению эффективность противотуберкулезных прививок. Все авторы свидетельствуют о высокой эффективности БЦЖ, сни­жающей заболеваемость среди привитых по сравнению с неприви­тыми. В настоящее время вакцинация БЦЖ продолжает оказы­вать свое положительное влияние на эпидемиологию туберкулеза. По-прежнему остаются актуальными повышение качества приви­вок и возможно больший охват ими населения. Поскольку раннее введение вакцины БЦЖ обеспечивает защиту от самых опасных клинических форм туберкулеза (в частности, от милиарного туберкулеза и туберкулезного менингита), считается, что усилия должны быть направлены на широкий охват прививками детей в раннем возрасте. Нами проанализированы данные за период с 1978 по 2004 г. о детях, у которых развился туберкулезный менин­гит. На рис. 1 четко видно снижение данной патологии (с 83 в 1978 г. до 16 зарегистрированных случаев в 2004 г.), что безусловно говорит в пользу противотуберкулезной вакцины.

1976 1985 1994 2001 2002 2003 2004 Рис. 1.Регистр осложнений противотуберкулезной иммунизации ГСМТ (2006)

Ряд авторов, признавая профилактическое действие вакцинации БЦЖ, уточняет целесообразность ее применения в изменяющихся эпидемиологических условиях. Они считают, что при благоприятных эпидемиологических условиях и правильно поставленном выявлении «виража» с применением контролируемой химиопрофилактики в груп­пах риска возможно увеличение интервалов между прививками БЦЖ. Е.Ф. Чернушенко и соавт. (1991), экспериментально изучили иммунные реакции при 1—2—3-кратном введении вакцины БЦЖ и установили, что при вакцинации БЦЖ изменения в иммунной системе носят волнообразный характер, различающийся при одно­кратном и повторном введении. Так, однократная вакцинация сопровождается активацией местных иммунных реакций, уве­личением содержания ц-АМФ, особенно ц-ГМФ, в лимфоцитах, снижением их соотношения, повышением активности ферментов, усилением цитотоксических реакций и приводит к увеличению продолжительности жизни после инфицирования вакциниро­ванных животных вирулентными микобактериями туберкулеза. [Повторное введение вакцины лишь незначительно усиливает выра-■ женность указанных изменений. Трехкратная вакцинация либо не изменяет функциональную активность иммуноцитов и обменных

Глава 7. Специфическая вакцинопрофилактика туберкулеза... 81

процессов в них, либо ведет к ее снижению, при этом происходит также уменьшение интенсивности противотуберкулезного иммунитета.

В.П. Сухановский (1996) выступал против вакцинации в период новорожденности, так как, по его мнению, ранняя вакцинация БЦЖ с целью возбуждения реакции повышенной чувствитель­ности замедленного типа (ПЧЗТ) нарушает порядок становления основных патогенетических реакций (завершенный фагоцитоз — антителообразование — ПЧЗТ) и существенно снижает устойчивость грудного ребенка к воздействию различных микроорганизмов, не обеспечивая при этом и должной защиты от туберкулеза. Однако, по рекомендации ВОЗ, при неблагоприятной эпидемиологической обстановке по туберкулезу целесообразно вакцинировать ребенка как можно раньше, т.е. до его встречи с вирулентными или атипичными микобактериями туберкулеза. Существует мнение, что в противном случае вакцинация БЦЖ малоэффективна. Это было подтверждено в Индии, когда вакцинировали взрослых инфицированных людей и получили нулевой результат защитного действия БЦЖ.