ГОРМОНЫ ЗАДНЕЙ ДОЛИ ГИПОФИЗА

ГОРМОНЫ.

Для координации тканевых ответов на изменение условий внешней и внутренней среды необходимы механизмы межклеточного взаимодействия. В ходе эволюции сформировались две основные системы, выполняющие эту функцию: нервная (ее обычно рассматривают как систему проведения сигналов) и эндокринная (использующая в качестве мобильных посредников разнообразные гормоны, которые секретируются специфическими железами). Эти две системы взаимосвязаны и в значительной мере накладываются друг на друга. Важную роль играет нервная регуляция эндокринной функции, например, постганглионарные клетки мозгового слоя надпочечников вырабатывают и секретируют адреналин, в гипоталамусе синтезируется вазопрессин, который транспортируется по аксонам в заднюю долю гипофиза и оттуда секретируется. Аналогично, многие нейромедиаторы (катехоламины, дофамин, ацетилхолин и др.) сходны с гормонами по способу синтеза, высвобождения, транспорта и механизму действия. Так, например, катехоламины служат неиромедиаторами в одной ткани и гормонами в других. Многие гормоны обнаружены в головном мозге (инсулин, АКТГ, соматостатин и др.). В мозге обнаружены и специфические рецепторы многих из этих гормонов. Это позволяет предположить, что указанные гормоны воздействуют на мозговую ткань. Химическая природа активных гормонов, механизмы их биосинтеза и постсинтетических превращений очень разнообразны. Они могут образовываться из липидных предшественников , в результате модификации АК, путем белкового синтеза. Некоторые гормоны синтезируются и секретируются сразу в своей конечной форме (это, например, альдостерон, гидрокортизон, катехоламины и др.). другие гормоны для приобретения полной биологической активности подвергаются модификации, так как синтезируются в виде предшественников (например, инсулин синтезируется в виде проинсулина). В периферических тканях некоторые гормоны превращаются в более активные соединения. Это может происходить в тканях – мишенях, например Т4 (тетрайодтиронин) в печени и гипофизе превращается в Т3 (трийодтиронин), тестостерон в андрогенчувствительных тканях превращается в дигидротестостерон. Периферическое превращение может иметь место в тканях, не являющихся мишенями. В организме человека имеется около 200 типов дифференцированых клеток. Лишь немногие из них продуцируют гормоны, но все 75 триллионов клеток, содержащихся в организме человека, служат мишенями одного или нескольких из 50-ти известных гормонов. Мишенью гормона может быть одна ткань или же несколько тканей. Ткань – мишень – это такая ткань, в которой гормон вызывает специфическую биохимическую или физиологическую реакцию. Например, щитовидная железа – специфическая железа-мишень для тиреоидстимулирующего гормона (ТСГ), который повышает скорость протекания всех этапов синтеза тиреоидных гормонов. А инсулин, например, воздействует на многие ткани: в мышцах, он повышает потребление глюкозы и ее окисление, в жировой ткани – стимулирует липогенез, в печени и мышцах – синтез белка и т.д. Общую реакцию ткани-мишени на действие гормона определяет целый ряд факторов: локальная концентрация гормона вблизи ткани-мишени, скорость синтеза и секреции гормона, скорость превращения неактивной формы в активную, анатомическая близость ткани-мишени к источнику гормона и т.д. в поддержании физиологического уровня гормонов в крови участвует целый ряд механизмов, которые обеспечивают точный обмен сигналами между гормон-секретирующей железой и тканью-мишенью. Наиболее часто встречается механизм регуляции, основанный на отрицательной обратной связи. В особенности это свойственно системе гипоталамус – гипофиз – железа-мишень. В этом случае накопление гормона, продуцируемого железой-мишенью, вызывает ингибирование всей системы путем ингибирования синтеза либо гормона гипоталамуса, либо гормона гипофиза. Иногда отрицательная обратная связь осуществляется с помощью отдельных метаболитов или субстратов, концентрация которых в плазме крови меняется при действии гормона на ткань-мишень. Например, увеличение концентрации глюкозы в крови (гипергликемия) вызывает высвобождение инсулина, который усиливает потребление и утилизацию глюкозы в ряде тканей, в результате уровень глюкозы в крови возвращается к норме, что в свою очередь снижает уровень секреции инсулина. Регуляция уровня гормонов может осуществляться и по механизму положительной обратной связи. Например, накопление эстрогенов и прогестерона способствует выбросу лютеинизирующего гормона (ЛГ), в результате чего происходит овуляция, формирование желтого тела и увеличение продукции этих стероидных гормонов. Различные экстремальные состояния (шок, травма, боль, стресс, гипогликемия) оказывают влияние на систему гипоталамус – гипофиз, воздействуя через высшие нервные центры. В этих условиях происходят значительные изменения функционирования эндокринных желез. При нарушении механизмов регуляции, возникают эндокринные и метаболические заболевания. Клетки-мишени должны отличать «свой» гормон не только от других гормонов, присутствующих в малых количествах, но и от прочих соединений, присутствующих в достаточно высоких концентрациях. Такую высокую избирательность обеспечивают рецепторы. Количество рецепторов в клетке или на ее поверхности находится в динамическом состоянии: оно регулируется физиологически и изменяется при заболеваниях или под влиянием терапевтических средств. Регуляция рецепторов может происходить не только вследствие изменения их количества. Один из механизмов понижающей регуляции – это ковалентная модификация рецепторов, чаще всего за счет фосфорилирования. При этом рецепторы не способны активировать аденилатциклазу. Нарушение функции рецепторов может лежать в основе ряда заболеваний. Первая группа таких заболеваний обусловлена появлением антител против рецепторов. Эти антитела могут блокировать связывание гормона с рецептором (астма, болезнь Грейвса - гипертиреоидизм). Вторую группу составляют болезни, при которых гормон также не связывается с рецептором, но антитела отсутствуют (некоторые формы несахарного диабета, рахита и т.д.). третья группа – это заболевания, связанные с нарушением регуляции рецепторов. У таких больных, как правило, снижено количество рецепторов (это ожирение, некоторые формы сахарного диабета).

Гормоны (от греческого – «возбуждать» или «побуждать к действию») – это биологически активные соединения, выделяемые железами внутренней секреции (эндокринными железами) в кровь или лимфу и оказывающие регуляторное влияние на метаболизм клетки. Для гормонов характерно действие на расстоянии от места продукции (дистантность действия). По классическому определению, гормон – это вещество, которое синтезируется в одной ткани, транспортируется кровью и воздействует на другой орган. Но, в последнее время установлено, что гормоны способны воздействовать на прилегающие клетки данной ткани (паракринный эффект), а также на клетки, в которых он синтезируется (аутокринный эффект). Характерна для гормонов и определенная специфичность по отношению к клеткам – каждый из них действует только на определенные типы клеток – «клетки-мишени». Гормоны доставляются к месту расположения клеток-мишеней плазмой крови либо в свободном виде, либо связанными со специальными белками плазмы.

Действие гормонов на уровне клетки начинается с того, что гормон связывается со своим специфическим рецептором, а заканчивается диссоциацией этого комплекса. Рецепторы, как правило имеют белковую природу. В состав рецептора часто входит углеводный компонент, фосфолипиды. По месту локализации рецептора можно классифицировать гормоны на 2 группы:

1) Гормоны, связывающиеся с внутриклеточными рецепторами (эстрогены, глюкокортикоиды, минералкортикоиды, андрогены, тиреоидные гормоны – Т3, Т4).

2) Гормоны, связывающиеся с рецепторами на поверхности клеток (АКТГ, липотропин, фолликулостимулирующий гормон, гормон роста, инсулин, меланоцитстимулирующий гормон и др.).

По растворимости можно разделить на липофильные (они все, за исключением Т3, Т4 являются производными холестерола) и водорастворимые, механизм действия которых осуществляется с использованием вторичных посредников.

Подобные гормонам вещества выделяют также клетки некоторых органов, не относящиеся к железам внутренней секреции (клетки ЖКТ, почек, эндотелия и т.д.). В отличие от гормонов, эти биологически активные вещества действуют в местах образования.

Номенклатура гормонов построена таким образом, что названия отражают источник (т.е. продуцирующий гормон орган) или функцию гормона (например, гормон роста, липотропный гормон).

Классификация гормонов основана на химическом строении:

1) Гормоны белково-пептидной природы:

а) сложные белки (фолликулостимулирующий, лютеинизирующий, тиреотропный);

б) простые белки (пролактин, гормон роста и т.д.);

в) пептиды (АКТГ, глюкогон, окситоцин, вазопрессин, кальцитонин).

2) Производные АК (тироксин, мелатонин, катехоламины).

3) Стероидные гормоны – производные холестерина (женские и мужские половые гормоны, гормоны коры надпочечников).

4) Некоторые авторы относят к гормонам производные жирных кислот (простогландины).

Большинство гормонов, относящихся к 1,2,4 группам действуют быстро, мгновенно изменяя один из нескольких метаболических процессов (для гормонов характерен относительно небольшой период полураспада – меньше 1 часа). Следовательно, для эффективного функционирования в качестве регуляторов, поддерживающих нормальное физиологическое состояние, гормоны должны постоянно синтезироваться и секретироваться, действовать быстро и в то же время быстро инактивироваться, хотя некоторые из них, например, гормон щитовидной железы, может давать глубокий и продолжительный эффект. Действие стероидных гормонов (3 группа) является более кардинальным, оно проявляется на уровне генома, стимулируя синтезы специфических РНК и белков. Эта группа гормонов липофильна. После секреции они связываются с транспортными белками. Они легко проходят через мембрану и связываются с рецепторами, находящимися в цитоплазме или ядре. Гормоны 1,2 группы – водорастворимы. Их действие связано со вторичными посредниками (первичный посредник – сам гормон). Эти гормоны связываются с рецепторами на внешней поверхности мембраны. В качестве вторичных посредников используются: цАМФ, кальций, цГМФ и т.д.

Механизм действия гормонов.

Для различных групп гормонов характерен определенный механизм действия. Общая схема действия для гормонов, связывающихся с внутриклеточными рецепторами: их липофильные молекулы дифундируют сквозь плазматическую мембрану любых клеток, но только в клетках-мишенях они находят свой специфический рецептор, имеющий высокую степень сродства к гормону. В цитоплазме или ядре образуется комплекс «гормон - рецептор», который далее подвергается активации. Затем гормон – рецепторный комплекс связывается со специфической областью ДНК и активирует либо инактивирует специфические гены. В результате избирательного воздействия на транскрипцию генов и синтез соответствующих мРНК, происходит изменение содержания определенных белков, что сказывается на активности тех или иных процессов метаболизма. Т.е., по сути, можно говорить о «ядерном» механизме действия этих гормонов. Однако, имеются данные о прямом эффекте указанных гормонов на компоненты цитоплазмы и различные органеллы. Для гормонов, связывающихся с рецепторами на поверхности клеток, механизм действия целесообразно рассматривать в зависимости от их внутриклеточных посредников.

1) Вторичный посредник – цАМФ:

Такие гормоны присоединяются к специфическим рецепторам на поверхности мембраны, что приводит к активации или инактивации аденилатциклазы, которая сопряжена с этими рецепторами. Аденилатциклаза катализирует превращение АТФ в цАМФ. Различные гормоны увеличивают либо снижают внутриклеточный уровень цАМФ, причем их эффект варьирует от вида ткани. Например, адреналин резко увеличиваетает концентрацию цАМФ в мышцах, но относительно слабо влияет на этот процесс в печени. Глюкагон обладает прямопротивоположным действием. В свою очередь цАМФ в клетке связывается с протеинкиназой (их различают несколько видов), вызывая ее фосфорилирование, которое приводит к активированию этого соединения. Активная протеинкиназа путем фосфорилирования - дефосфорилирования активирует или инактивирует ферменты, участвующие в различных процессах – транспорт ионов, обмен жиров, углеводов, стероидогенез и т.д. Действие гормонов, опосредованное повышение концентрации цАМФ, может быть прекращено различными способами:

а)Действием цАМФ-фосфодиэстеразами (катализируют превращение цАМФ в 5'-АМФ). Их действие способствует быстрому прекращению биологического процесса тотчас после удаления стимулирующего гормона. Ингибиторами этого фермента являются эуфиллин, теофиллин, кофеин (метилированные производные ксантина).

б)Можно остановить действие гормона с помощью фосфопротеинфосфотазы – ферментов, катализирующих дефосфорилирование (а, соответственно, и инактивирование) активной (фосфорилированной) протеинкиназы и тех ферментов, которые фосфорилирует протеинкиназа.

Некоторое количество цАМФ выходит из клеток и может быть выявлено во внеклеточной жидкости. Так, при воздействии глюкагона на печень либо вазопресина на почки повышается уровень цАМФ соответственно в плазме крови и моче. На этом основано диагностическое определение чувствительности к гормону клетки-мишени. Внеклеточный цАМФ обладает очень низкой биологической активностью или даже вообще лишен биологической активности.

2) Вторичный посредник – цГМФ.

цГМФ образуется из ГТФ под действием фермента гуанилатциклазы, которая существует в растворимой и мембранно-связанной формах. Ряд пептидов (например, пептиды, выделяемые тканью предсердий - атриопептиды) связываются с мембранно-связанной гуанилатциклазой, активируя ее. При этом происходит резкое увеличение концентрации цГМФ, которое вызывает расширение сосудов, диурез, выделение ионов натрия с мочой, торможение секреции альдостерона. Ряд соединений (нитроглицерин, нитрат натрия, азид натрия и др.) активируют растворимую форму гуанилатциклазы, вызывая расслабление гладких мышц и являясь мощными сосудорасширяющими агентами. Указанные физиологические эффекты зависят от того, что накопление цГМФ в клетках ведет к активации цГМФ-зависимой протеинкиназы, которая, в свою очередь фосфорилирует ряд белков гладких мышц (в частности, легкую цепь миозина), в результате чего и происходит расслабление гладких мышц и расширение сосудов. Тормозят или прекращают это действие цГМФ-фосфодиэстерразы, по анологии с действием цАМФ-фосфодиэстеразами.

3)Вторичный посредник – ион кальция и фосфоинозитиды.

Ионизированный кальций служит важнейшим регулятором разнообразных процессов, таких как мышечное сокращение, свертывание крови, активность многих ферментов, возбудимость клеточных мембран. Он является также внутриклеточным посредником действия ряда гормонов. внеклеточное содержание ионов кальция составляет примерно 5 ммоль/л. Внутриклеточная концентрация ионов кальция: 0.1 – 10 мкмоль/л., а количество ионов кальция, связанного с внутриклеточными органеллами (митохондриями и эндоплазматическим ретикулом) составляет 1 – 20 мкмоль/л. Изменение концентрации ионов калия в цитозоле происходит по трем механизмам: (1) ряд гормонов (вазопресин, тиреотропин, холецистокинин) повышает проницаемость мембраны для ионов кальция (происходит натрий/кальциевый обмен); (2) существует АТФ-зависимый кальциевый насос (кальций выводится из клетки в обмен на водород); (3) возможна мобилизация (накопление) ионов кальция митохондриями, ЭПС и другими органеллами.

В клетке ион кальция связывается с регуляторным белком – кальмодулимом. Он содержит 4 участка связывания ионов кальция (Са). Связывание кальция по всем четырем участкам, ведет к изменению конформации белка (большая часть молекулы приобретает структуру альфа-спирали). Это определяет способность кальмодулина активировать или инактивировать определенные ферменты. Взаимодействие ионов кальция с кальмодулином в принципе сходно с взаимодействием цАМФ с протеинкиназой. Кальмодулин участвует в регуляции активности различных киназ, а также ферментов синтеза и распада циклических нуклеотидов (протеинкиназа Са-зависимая, фосфолипаза А2, киназа фосфорилазы, пируваткарбоксилаза, фосфодиэстераза циклических нуклеотидов и т.д.). Связанный с Са кальмодулин оказывает регуляторное влияние не только на активность ферментов и транспорт ионов, но и на функционирование многих структурных элементов в клетке (например, актин-миозиновый комплекс гладких мышц). Опосредованно влияет на такие процессы, как клеточная проводимость, изменение формы клеток, митоз, эндоцитоз и т.д. активность фосфорилазы напрямую зависит от содержания Са в цитозоле. Повышение содержания Са в цитозоле отмечено при действии гормонов. Первоначально Са поступает из клеточных органелл, где его запаса достаточно для того, чтобы мог проявится немедленный эффект гормона. Для более продолжительного действия необходим либо вход Са в клетку, либо торможение его выхода, осуществляемого Са-насосом, работа которого зависит от концентрации цАМФ. Активация фосфорилазы происходит под действием киназы фосфорилазы, а в состав этого фермента (в качестве одной из субъединиц) входит кальмодулин. С помощью Са или путем фосфорилирования, или обоими путями одновременно осуществляется регуляция целого ряда ключевых ферментов метаболизма (гликогенсинтаза, пируватДГ, пируваткиназа, пируваткарбоксилаза). В этой регуляции участвует кальмодулин и протеинкиназы: Са-кальмодулинзависимая и Са-фосфолипидзависимая. Связь между действием гормона через рецептор и внутриклеточным содержанием кальция опосредована действием продукта превращения фосфоинозитидов. Фосфотидилнозитол-4,5-дифосфат под действием фосфолипазы С гидролизируется до миоинозитол-1,4,5-трифосфата и 1,2-диацилглицерина. Эта реакция наблюдается сразу после взаимодействия гормона с рецептором. Миоинозитол-3-фосфат вызывает очень быстрое высвобождение ионов Са. Другой продукт гидролиза – 1,2-диацилглицирин – активирует Са-фосфолипидзависимую протеинкиназу. По сути, продукты гидролиза фосфоинозитидов служат вторичным посредником, а Са – фактически третичным.

4)Для многих важных гормонов внутриклеточный посредник не идентифицирован. К ним относятся: инсулин, гормон роста, пролактин и другие. По всей вероятности, в действии этой большой группы гормонов используются совершенно разные механизмы внутриклеточной активности, но традиционные посредники определенно в этом не участвуют.

ГОРМОНЫ ГИПОФИЗА.

Прежде, чем рассматривать гормоны гипофиза, необходимо отметить, что продукция гормонов гипофиза (особенно аденогипофиза - передняя доля гипофиза) во многом зависит от гормональной активности гипоталамуса. В гипоталамусе, в ответ на нервные или химические импульсы, секретируются и транспортируются в аденогипофиз биологически активные пептиды, которые называются регуляторными гормонами. Название определяется их функцией: эти пептиды регулируют продукцию гипофизарных гормонов. Все гипоталамические гормоны делят на либерины (их функция – активация продукции соответствующих гормонов в гипофизе) и статины (они соответственно тормозят этот процесс). Т.е. их органом – мишенью является гипофиз. Исключение составляет соматостатин - кроме гипофиза его мишенью является и поджелудочная железа, где этот гормон влияет на секрецию инсулина и глюкогона. Основные регуляторные гормоны: кортиколиберин, тиролиберин, люлиберин, фоллиберин, соматолиберин, пролактолиберин, меланолиберин, соматостатин, пролактостатин, меланостатин.

ГОРМОНЫ ПЕРЕДНЕЙ ДОЛИ ГИПОФИЗА:

1.ГОРМОН РОСТА (соматотропин) - простой белок, его продукция контролируется соматолиберином, (вызывает активацию) и соматостатином (тормозит секрецию). Этот гормон стимулирует синтез РНК и белков, стимулирующих образование ретикулоцитов, хондро- и остеогенез. По отношению к одним тканям эффект соматотропина прямой (костная ткань, островки Лангерганса). По отношению к другим (хрящ, жировая мышечная ткань)- эффект гормона опосредуется полипептидами специфичными для данной ткани (их называют соматомедины), их работа осуществляется через аденилатциклазную систему. Избыточная секреция соматотропина приводит к гигантизму (у детей) или акромегалии (у взрослых - непропорциональные утолщения костей черепа, нижней челюсти, языка, стоп, кистей). При недостаточности отмечается карликовость.

2.Тиреотропный гормон (тиреотропин) - сложный белок (гликопротеид). Его продукцию активирует тиреолиберин, а тормозят – гормоны щитовидной железы по принципу обратной связи, тиреотропин контролирует функцию щитовидной железы, ускоряет поглощение йода из крови. Эффект гормона опосредуется по мембранно-внутриклеточному типу (т.е. через аденилатциклазную систему). Мишенью для этого гормона являются клетки жировой ткани, где по такому же механизму гормон ускоряет липолиз.

3. Адренокортикотропный гормон (АКТГ) – полипептид (содержит 39 остатков АК). Продукция активируется кортиколиберином, ингибируется – кортикостероидными гормонами по принципу обратной связи. Его ещё называют кортикотропином. Его орган-мишень — надпочечники, в корковом слое которых гормон через АЦС ускоряет синтез и секрецию кортикостероидов, стимулируя лимитирующую реакцию их синтеза —гидроксилирование холестерола. Кроме того, АКТГ тормозит связывание кортизола в кровотоке с белком, который обеспечивает его выведение, тем самым «удлиняет жизнь» этого важного кортикостероида. Мишенью для АКТГ являются также клетки жировой ткани (активирует липолиз) и клетки нейрогипофиза (активируется образование меланостимулирующего гормона).

4. Липотропин- белок, различают α- и β-липотропины. Мишень - жировая ткань , в клетках которой гормоны активируют липолиз. Считают, что β-липотропин является предшедственником эндорфинов (продукты клеток мозга с опиатоподобной активностью).

5. Гонадотропные гормоны (регулируют гормональную функцию половых желез).

а. Фолликулостимулирующий гормон – гликопротеид, продукция активируется фоллиберином. Ингибитор образования фоллиберина - эстрогены. Орган-мишень (у самок) - яичники, где гормон индуцирует развитие фолликулов, клетки внутреннего слоя которых начинают продуцировать эстрогены. У самцов орган-мишень — семенники где гормон стимулирует развитие эпителия семявыводящих протоков, появления большого числа сперматозоидов на всех стадиях развития.

б. лютеинизирующий гормон – гликопротеид, продукция активируется люлиберином и тормозится прогестероном ( по типу обратной связи). Мишень гормона у самок – зрелый фолликул (Граафов пузырек). Гормон обеспечивает его окончательное созревание, овуляцию и образование желтого тела. Мишень у самцов - клетки Лейдига, где гормон стимулирует образование тестостерона, и семенники, где гормон стимулирует рост интерстециальных клеток.

в. Пролактин – простой белок, синтез ускоряется пролактолерином, ингибируется – пролактостатином и прогестероном (по принципу обратной связи). Мишень гормона -молочная железа . Здесь пролактин вместе с эстрогенами стимулирует пролиферацию функциональной ткани и секрецию молока. Кроме того, пролактин тормозит эффект лютеинизирующего гормона (овуляцию и образование желтого тела). В жировой ткани пролакти активирует липогенез.

ГОРМОНЫ ЗАДНЕЙ ДОЛИ ГИПОФИЗА

1.Окатоцин-нонапептид, образуется в ядрах гипоталамуса, мигрирует по аксонам гипоталамо-гипофизарного тракта в заднюю долю гипофиза и накапливается там, Секреция контролируется меланолиберином и меланостатином. Органы-мишени – гладкая мускулатура кишечника, желчного пузыря и мочеточников, а также миометрий .Вызывает отделение молока . Действует через АЦС (аденилат-циклазную систему).

2. вазопроессин - нонапептид, образование и секреция как у окситоцина. Мишени—артериолы и капилляры легочных и коронарных сосудов (сужает их), что приводит к повышению АД и «вторичному» расширению мозговых и почечных сосудов. Ешё одна мишень – дистальные канальцы и собирательные трубочки нефрона. Эффект реализируется через АЦС. При этом происходит активация гиалуронидазы, повышается распад гиалуроновой кислоты, растет проницаемость канальцевого эпителия. В результате этого ускоряется реабсорбция воды, при этом конечный объем мочи уменьшается (поэтому гормон иногда называют антидиуретическим). Дефицит гормона сопровождается повышением диуреза (полиурия).

3.Меланостимулирующий гормон—короткоцепочечные пептиды, различают α- и β- Продукция контролируется меланолиберином и меланостатином. Мишень - меланоформные клетки. Эффект действия гормона появляется в образовании пигмента меланина.