Генетический контроль активности факторов транскрипции

Первичная роль многих факторов транскрипции заключается в активации некоторых групп генов в определенных тканях в ответ на поступление специфических сигналов. Для достижения данной цели конкретные факторы транскрипции должны быть активны только в строго детерминированных тканях или в ответ на появление соответствующего сигнала. Включение фактора транскрипции в каскад этих реакций может быть достигнуто двумя путями:

- тканеспецифическим синтезом соответствующего белка или

- регулируемой активацией белка-предшественника в определенном месте и в заданное время (рис. 9.1).

Регуляция на уровне биосинтеза факторов транскрипции. Для многих регуляторных белков биосинтез ограничен клетками строго определенных типов.

Например, октамерсвязывающий белок Oct-2, участвующий в активации экспрессии генов иммуноглобулинов в В-лимфоцитах, обнаруживают только в клетках, синтезирующих иммуноглобулины, но не в других клетках. Экспрессия рекомбинантного гена, кодирующего Oct-2, приводит к активации экспрессии генов иммуноглобулинов на уровне транскрипции. Таким образом, для осуществления тканеспецифической регуляции экспрессии генов в этом примере необходим тканеспецифический синтез белка-активатора транскрипции (рис. 9.1,а).

Во многих случаях регулируемая экспрессия генов факторов транскрипции достигается путем соответствующего управления транскрипцией генов этих факторов. Очевидно, что такой способ контроля транскрипции у эукариот не решает полностью проблему регуляции экспрессии генов, поскольку предполагает необходимость наличия регуляторных генов, влияющих на транскрипцию генов факторов транскрипции, регулируемая экспрессия которых, в свою очередь, требует новых факторов, и так далее до бесконечности. В этой связи не является неожиданным, что регуляция экспрессии генов многих факторов транскрипции происходит на посттранскрипционном уровне.

Например, возрастание уровня биосинтеза дрожжевого фактора GCN4, активирующего гены биосинтеза аминокислот, является следствием ускорения трансляции его мРНК рибосомами в ответ на недостаток внутриклеточного содержания аминокислот.

Регуляция экспрессии генов факторов транскрипции может происходить и на уровне сплайсинга соответствующих РНК. В частности, существуют две формы рецептора тиреоидных гормонов, образующиеся в результате альтернативного сплайсинга У одной из них отсутствует домен, связывающий гормон, и она способна распознавать те же последовательности ДНК, что и гормонсвязывающии рецептор однако не может активировать транскрипцию в присутствии гормона. Таким образом эта форма действует как доминантный репрессор соответствующих генов.

Регуляция активности факторов транскрипции. Белковый продукты генов многих специфически действующих факторов транскрипции часто присутствуют но всех тканях, однако специфический характер их воздействия достигается путем их посттрансляционной активации в строго определенном месте или же и ответ на соответствующий сигнал.

Простым примером такого рода является активация дрожжевого фактора транскрипции АСЕ1, который стимулирует транскрипцию гена металлотионеина в присутствии ионов меди. В этом случае ионы Сu²⁺, взаимодействуя с фактором, вызывают конформационные изменения в его полипептидной цепи, после чего фактор приобретает способность связываться с регуляторным участком гена металлотионеина и активировать его транскрипцию (рис. 9.1,б).

Активация факторов транскрипции может происходить путем лигандзависимого разрушения ингибирующего белок-белкового взаимодействия. Такую зависимость от активирующего лиганда демонстрируют молекулы факторов транскрипции, принадлежащие к семейству рецепторов стероидных/тиреоидных гормонов. Молекулы таких рецепторов для осуществления активирующего действия на гены-мишени должны вначале специфически связать определенное количества соответствующего гормона-эффектора. Эти рецепторы обладают специальным С-концевым доменом, выполняющим данную функцию. В клетках рецепторы находятся в комплексе с белком, предотвращающим их связывание соответствующими регуляторными последовательностями ДНК и гормоны после взаимодействия с рецепторами в этих комплексах вызывают диссоциацию последних (рис. 9.1,в).

Активация факторов транскрипции может осуществляться не только путем изменения белок-белковых взаимодействий, но и под действием ковалентных модификаций самих факторов в ответ на появление специфических сигналов (рис. 9.1,г).

Примером может служить механизм активации фактора транскрипции CREB, который обеспечивает активацию некоторых клеточных генов в ответ на воздействие циклическим АМР. В этом случае сАМР стимулирует протеинкиназу А, которая, в свою очередь, фосфорилирует CREB, что сопровождается активацией домена, расположенного в полипептидной цепи фактора по соседству с сайтом фосфорилирования.