А. Перекисное окисление липидов

Мы уже говорили, что основу фосфолипидной молекулы мембраны составляет глицерол и 2 жирные кислоты. Эти кислоты могут быть насыщенными и ненасыщенными. Ненасыщенные кислоты содержат в своей молекуле двойные связи между атомами углерода (с – С = С – С = С – С = С – ). Отсутствие таких связей характеризует насыщенную жирную кислоту ( – С – С – С – С – С – ). Ненасыщенные жирные кислоты легко вступают во взаимодействие с активными формами кислорода (АФК), которые могут попасть в мембрану из клетки или межклеточного пространства. АФК являются сильными реагентами и реагируют практически со всеми известными органическими соединениями. (белками, эфирами, аминокислотами, ДНК, РНК и т.д.). АФК опасны тем, что их реакции неуправляемые, они реагируют со всеми без исключения органическими молекулами, с которыми встречаются. Эти реакции ведут к разрушению органических веществ, потери специфической активности. Внутри клетки АФК образуются в самых различных местах – в органоидах, цитоплазме, в количествах которые не представляют опасность для клетки. Это связано с тем, что в клетке имеется мощная система защиты от АФК – витамины, некоторые продукты метаболизма клетки, белки и др. соединения. Если клетка попадает в неблагоприятные условия (травмы, вирусные или инфекционные заболевания, аутоиммунные конфликты и др.), то генерация АФК внутри клетки возрастает и их уровень начинает превышать физиологические возможности защитного барьера. В этом случае АФК распространяются по всему объёму клетки. Попав в мембрану они прежде всего взаимодействуют с ненасыщенными жирными кислотами. Это приводит к образованию различных не свойственных мембране соединений. Некоторые из них обладают сильными реакционными свойствами, их называют свободные радикалы. Они чрезвычайно опасны поскольку способны вступать во взаимодействие практически с любыми органическими соединениями – белками, жирами, углеводами, ДНК, РНК и т.д. с которыми они контактируют. Находясь в мембране, свободные радикалы взаимодействуют со всеми органическими молекулами мембраны, нарушая её целостность. Свободные радикалы могут выходить из мембраны внутрь клетки – тогда они взаимодействуют с различными компонентами цитоплазмы, органоидов, ядра. Если же они попадают в межклеточное пространство, то они могут при помощи переносчиков попасть в кровь и разноситься по всему организму. Отметим, что свободные радикалы, как правило, являются сильными мутагенами, что представляет угрозу для генетического материала половых клеток ( возможно появление наследственной патологии) и соматических (возможно преобразование соматической клетки в результате мутации в злокачественную). Есть и другая опасность. В результате взаимодействия свободных радикалов с ненасыщенными жирными кислотами могут образовываться водорастворимые соединения, которые могут стать причиной неконтролируемого проникновения через мембрану самых различных соединений, например ионов. Иными словами в сплошном бислое липидов образуется канал, по которому могут проходить в клетку и выходить из неё самые различные ионы, в частности – натрий и калий. Как правило, при физиологических условиях в клетке концентрация калия выше, чем в межклеточном пространстве, а концентрация натрия, наоборот, в клетке ниже, чем в межклеточном пространстве. Такое состояние необходимо клетке для нормальной жизнедеятельности и поддерживается за счёт постоянной работы специального калий-натриевого насоса расположенного в толще мембраны. Через него, строго дозировано проходят ионы натрия и калия. В случае появления неестественного канала, через него начнётся неуправляемое движение натрия и калия. Натрий проникнув в клетку будет соединяться с хлором, образуя соль. Внутри клетки повысится осмотическое давление и в клетку будет поступать вода. Клетка будет набухать и перекроет узкие капиллярные русла. Это приведёт к уменьшению снабжением кислородом и питательными веществами других клеток. В условиях недостатка кислорода и питания в клетках автоматически усилится генерация АФК и они вновь будут попадать из цитоплазмы в мембрану, где будут вновь взаимодействовать с ненасыщенными жирными кислотами. Как мы говорили ранее это приведёт к образованию свободных радикалов и появлению в мембране неестественных каналов. Это усилит переход натрия внутрь клетки и образование там NaCl, сразу же начнётся перемещение воды внутрь клетки, её разбухание и вслед за этим сужение ближайших капилляр. и В соседних клетках вновь возникнут дефицит кислорода и питательных веществ. Сценарий повторится. Мы коснулись только небольшого фрагмента событий, которые разыгрываются в мембране при патологии. Но и из него отчётливо виден важный принцип характерный для любой патологии – процесс возникший в одном месте клетки, по одной какой-то причине, затем распространяется, захватывая другие объекты, усиливается и в конце концов может привести к непоправимым последствиям. Понятно, как важно найти в этой цепочки развёртывающихся процессов слабое звено, воздействуя на которое можно было бы блокировать развитие патологии.

б. Фосфолипазная активность.

Этот процесс связан с активацией находящегося на мембране фермента – фосфолипазы А. Об этом ферменте мы уже писали выше - он преобразует некоторые липиды матрикса в арахидоновую кислоту.Последняя выходит из липидного бислоя в цитоплазму клетки и превращается в целый ряд активных соединений, часть из которых остаётся в клетке, изменяя её метаболизм, часть выходит из клетки в межклеточное пространство воздействуя на соседние клетки, переводя их на новый режим работы. Другая часть активных веществ попадает в кровь, разносится по организму и воздействует на отдалённые клетки, также модифицируя их функцию. Приведём пример (рис.6). В бронхах, вокруг кровеносных сосудов, располагается большое количество тучных клеток. Во время

Рис. 6. Тучная клетка. Плазматическая мембрана покрыта гранулами, содержащими

активные вещества.

сезона цветения растений в лёгкие с дыханием может попасть пыльца, в которой содержится антиген вызывающий аллергическую реакцию. Антиген, контактируя с мембраной тучных клеток, активирует фосфолипазу мембраны, в результате чего усиливается образование арахидоновой кислоты. Из неё образуются активные соединения, которые, выходя из тучной клетки, воздействуют на различные клетки бронхиальной и легочной ткани (клетки соединительной ткани, слизистой и др.). В результате происходит сужение бронхов, отёк слизистой, усиление секреции слизи т.д. У человека развивается астма. Разумеется, это далеко не полная схема развития заболевания, но важно подчеркнуть то, что процессы, происходящие в липидном слое мембран тучных клеток, являются существенным звеном в развитии бронхиальной астмы.

в. Гликопротеины и опухолевый процесс. Особо следует остановиться на участие в патологических процессах углеводов, связанных с липидами и белками. Эти мембранные комплексы выполняют различную функцию в жизнедеятельности клетки. Например, некоторые гликопротеины, расположенные на поверхности плазматических мембран, являются рецепторами и принимают участие в регуляции клеточного деления. Предполагается, что при росте дочерних клеток (после деления материнской клетки) через какое-то время происходит контакт гликопротеинов мембран растущих клеток с соседними клетками. В результате контакта внутрь дочерних клеток индуцируется сигнал «запрета деления» и дочерние клетки прекращают деление. Исходя из этого, было сделано предположение, что у гликопротеинов мембран опухолевых клеток настолько изменена структура, что они не воспринимают мембраны соседних клеток и не формируют сигнал прекращения деления. Это одна из причин интенсивного деления опухолевых клеток. Полученные в последнее время факты подтверждают это предположение. Изменить структуру гликопротеидов мембраны можно специальным веществом – ФГА (фитогемагглютинин). Лимфоциты периферической крови в норме не делятся. Наличие на плазматической мембране большого количества гликопротеидов и постоянный контакт этих молекул с соседними клетками крови накладывает «запрет» на их деление. Однако, стоит обработать лимфоциты ФГА, они сразу же начинают интенсивно делиться. ФГА настолько изменяет структуру гликопротеидов на мембране лимфоцитов, что они не воспринимают мембраны соседних клеток и не передают клетке сигнал «запрета деления». ФГА часто используют в научных исследованиях для стимуляции деления лимфоцитов.