Основные формы иммунного реагирования

Основными формами иммунного реагирования являются антителообразование, иммунный фагоцитоз, опосредованный клетками киллинг (уничтожение), реакции гиперчувствитель­ности, иммунологическая память и иммунологическая толерантность.

Все элементы иммунной системы имеют единый принцип ак­тивации и практически одновременно реагируют на изменение гомеостаза. Однако в зависимости от характера антигенного воз­действия наблюдается неравномерное стимулирование: одна или несколько форм становятся ведущими, в то время как другие мо­гут практически не проявляться. Например, при токсинемической инфекции преимущественно активируется продукция анти­тел, так как организму необходимы иммуноглобулины-антиток­сины, которые способны нейтрализовать токсины. При туберкулезе, наоборот, антитела практически не имеют значения. В этом случае основную функциональную нагрузку несут факторы клеточного иммунитета (Т-киллеры, макрофаги).

Образование антител

Одной из основных форм иммунного ответа на внедрение организм антигена является синтез антител. Антитела — это белки, специфически реагирующие с антигенами и относящиеся к у глобулиновой фракции сыворотки крови, поэтому они получили название иммуноглобулины; их обозначают символом Ig. Они сиитезируются В-лимфоцитами и их потомками — плазматическими клетками.

Молекулы иммуноглобулинов различных классов, несмотряна их видимое разнообразие, имеют универсальное строение и со» I стоят из двух пар полипептидных цепей: двух тяжелых (Н) и двух легких (L). Тяжелые и легкие цепи соединены между собой по парно дисульфидными (—S—S—) связями.

Вторичная структура полипептидных цепей молекулы имму­ноглобулина имеет доменное строение: отдельные участкицеписвернуты в глобулы (домены), которые соединены линейными фрагментами. Домены стабилизированы внутренней дисульфид- ной связью. Таких доменов в составе тяжелой цепи бывает четыре- пять, а в легкой — два. Каждый домен состоит примерно из 110 аминокислотных остатков.

Домены различаются по постоянству аминокислотного состава. Выделяют С-домены (от англ. constant — постоянный) с неиз­менной или постоянной структурой полипептидной цепи и V- домены (от англ. variable — изменчивый) с переменной структу­рой. В составе легкой цепи есть по одному V- и С-домену, а в тяжелой — один V-домен и три-четыре С-домена. Вариабельные домены легкой и тяжелой цепей совместно образуют участок, который специфически связывается с антигеном, — антигенсвязывающий центр.

В каждой молекуле антитела имеется Fc-фрагмент, ответствен­ный за взаимодействие с комплементом и его активацию, за связывание с рецепторами на мембране клеток макроорганизма и не­которых микробов, а также Fab-фрагмент, в котором локализован антигенсвязывающий центр.

Взаимодействие молекулы иммуноглобулина с антигеном происходит на ограниченном участке — антигенсвязывающий центр за счет слабых связей взаимодействует не со всей моле­кулой антигена, а лишь с ее антигенной детерминантой. Эф­фективность взаимодействия антитела с антигеном зависит от условий, в которых происходит реакция, прежде всего от рН среды, осмотической плотности, солевого состава и темпера­туры среды.

В зависимости от строения тяжелой цепи различают пять классов, или изотипов, иммунноглобулинов: IgG, igM, IgA,IgE, IgD.

IgG составляют основную массу иммуноглобулинов сыворотки крови. На их долю приходится 70-80% всех сывороточных иммуноглобулинов. Они образуются зрелыми В- лимфоцитами и плазматическими клетками. IgG может связывать 2 молекулы АГ. IgG матери легко проходит через плацентарный барьер и обеспечивает гуморальный иммунитет новорожденного в первые месяцы после рождения.

IgM – наиболее крупные молекулы из всех иммуноглобулинов. IgM может связывать 10 молекул АГ. На его долю приходится около 5-10% всех сывороточных иммуноглобулинов. Филогенетически IgM является наиболее древним иммуноглобулином. Он синтезируется в начале первичного иммунного ответа, первым начинает синтезироваться в организме новорожденного (определяется уже на 20 нед. внутриутробного развития), не проходит через плаценту. Обнаружение специфических антител изотипа М в сыворотке крови новорожденного указывает на бывшую внтриутробную инфекцию или дефект плаценты.

IgA сузествует в сывороточной и секреторной формах. На долю сывороточного IgA приходится около 10-15% всех сывороточных иммуноглобулинов. Он образуется зрелыми В- лимфоцитами и плазматическими клетками. Скреторный SIgA- основной фактор местного иммунитета слизистых оболочек ЖКТ, мочеполовой системы и респираторного тракта. Этот иммуноглобулин препятствует адгезии микробов на эпителиальных клетках и генерализации инфекции в пределах слизистых оболочек. Количество синтезируемого секреторного IgA примерно соответствует объему всех сывороточных Ig.

IgE называют реагинами. Они составляют около 0,002% всех циркулирующих иммуноглобулинов. IgE синтезируется зрелыми В- лимфоцитами и плазматическими клетками преимущественно в лимфойдной ткани бронхолегочного дерева и ЖКТ, не проходит через плаценту. Обладает выраженной цитофильностью – сродством к тучным клетками и базофилам, участвует в развитии аллергической реакции I типа.

IgD практически полностью содержатся в сыворотке крови и составляют около 0,2% общего количества циркулирующих иммуноглобулинов. IgD не проходит через плацен- лимфоцитов.

В сыворотке крови человека всегда определяется базальный уровень иммуноглобулинов, которые получили название нормальных, или естественных, антител. К нормальным антителам относят изогемагглютинины- антитела, направленные против эритроцитарных антигенов групп крови (система АВО), а также против бактерий кишечной группы, кокков и некоторых вирусов. Эти антитела постоянно образуются в организме без явной антигенной стимуляции. С одной стороны они отражают готовность макроорганизма к иммунному реагированию, а с другой- могут свидетельствовать об отдаленном контакте с антигеном.

Каждый В- лимфоцит и его потомки, образовавшиеся в результате пролиферации (т.е. клон), способны синтезировать антитела строго определенной специфичности. Такие антитела названы моноклональными.

В 1975г. Д. Келлер и Ц. Мильштейн получили моноклональные антитела путем слияния иммунных В- лимфоцитв с опухолевой клеткой. Полученные клетки обладали специфическими свойствами антителопродуцента и «бессмертием» опухолевой клетки. Такой вид клеток получил название «гибридома». Гибридома хорошо размножается на искусствееных питательных средах и в неограниченном количестве продуцирует антитела.

Гибридомные моноклональные антитела широко применяются при создании диагностических и лечебных иммунобиологических препаратов.

Различают полные и неполные антитела. Такое деление основано на способности некоторых антител образовывать в реакции агглютинации или преципитации (in vitro) хорошо различимый глазом иммунный комплекс. Этим свойством обладают полные антитела, к которым относятся полимерные молекулы IgM, а также некоторые IgA и IgG, имеющие два антигенсвязывающих центра.

Неполные антитела лишены такой способности, несмотря на то что они специфически связываются с антигеном. Их еще называют непреципитирующими (или блокирующими) анти­телами. Причиной данного явления может быть нарушение ре­жимов образования макромолекулярных иммунных комплексом, Выявить неполные антитела можно при помощи реакции Кумбса — путем использования «вторых» антииммуноглобулиновых антител.

Для молекул иммуноглобулинов характерно не только уникальное строение, но и своеобразное генетическое кодирование. Доказано, что в отличие от других белков структура молекулы имму­ноглобулинов изначально контролируется не одним, а множеством генов. Гены иммуноглобулинов имеют фрагментарную организа­цию и образуют три группы, которые располагаются на трех раз­личных хромосомах и наследуются независимо.

Первая группа генов содержит информацию о первичной ами­нокислотной последовательности легкой цепи λ- типа, вторая - легкой цепи к-типа, а третья — всех типов тяжелых цепей (а,δ, ε, γ, θ, μ). Гены, относящиеся к каждой группе, находятся на соответствующей хромосоме в непосредственной близости друг от друга.

Процесс выработки антител, их накопления и исчезновения имеет определенные характеристики; при этом различают первичный и вторичный иммунный ответ. Первичный иммунный от­чет характеризуется началом синтеза антител спустя 3 — 5 сут мосле антигенного раздражения (латентная, или индуктивная, фаза), затем наступает продуктивная фаза — период логариф­мического возрастания количества антител, заканчивающийся периодом максимума (7—15 сут), когда их количество в крови достигает наибольшего уровня. Спустя 1—3 мес и позже кон­центрация антител в крови уменьшается (период снижения).

В случае повторной иммунизации тем же антигеном через 3 — 4 нед, а возможно, даже через несколько месяцев или лет, орга­низм может ответить усиленной выработкой иммуноглобулинов. Эта реакция получила название вторичного иммунного ответа. Она базируется на иммунологической памяти. Для вторичного ответа характерна укороченная латентная фаза — от нескольких часов до 1—2 сут. Логарифмическая фаза отличается более интенсивной динамикой прироста и более высокими титрами специфических антител.

Динамика и интенсивность антителообразования в значитель­ной степени зависят от иммуногенности и дозы антигена, спосо­ба и кратности его введения, а такакже состояния макроорганизма. Попытка повторного введения антигена в латентной фазе может привести к иммунологическому параличу.