Цитокины продуцирующие макрофагов

Цитокины - белки гл. обр. активированных клеток иммунной системы, обеспечивающие межклеточные взаимодействия. К цитокинам относятся интерфероны (ИНФ), интерлейкины (ИЛ), хемокины, факторы некроза опухоли (ФНО), колониестимулирующие факторы (КСФ), факторы роста. Цитокины действуют по эстафетному принципу: воздействие цитокина на клетку вызывет образование ею других цитокинов (цитокиновый каскад). Интерлейкины (ИЛ) - цитокины, ответственные за межклеточные взаимодействия между лейкоцитами. Описано около 20 интерлейкинов. Факторы некроза опухоли. Различают: собственно фактор некроза опухоли (ФНО), или ФНОα лимфотоксины, или ФНОβ. ФНОα продуцируется макрофагами, а также тучными клетками и лимфоцитами. Он обусловливает развитие токсического шока и кахексии (старое название кахектин), индуцирует острофазные белки и стимулирует ангиогенез. Может индуцировать апоптоз. Способен вызывать геморрагический некроз ряда опухолей. ФНОα продуцируется Т- и В-лимфоцитами, обладает аналогичным действием. Интерфероны - гликопротеины, вырабатываемые клетками в ответ на вирусную инфекцию и другие стимулы. Блокируют репликацию вируса в других клетках и участвуют во взаимодействии между клетками иммунной системы. Различают две серологические группы интерферонов: I типа - ИНФ-α и -β и II типа - ИФН-γ. Интерфероны I типа оказывают противовирусные и противоопухолевые эффекты, в то время как интерферон II типа регулирует специфический иммунный ответ и неспецифическую резистентность ИНФ-α и ИНФ-β отличаясь по структуре и клеткам-продуцентам, обладают практически одинаковым механизмом действия. В норме ИНФ-α продуцируется мононуклеарными фагоцитами (отсюда одно из названий - "лейкоцитарный ЛФН"), а ИНФ-β - фибробластами ("фибробластный ИФН") . Под воздействием микроба секретируются многими клетками. Усиливают продукцию ИФН пирогеиное действие ИЛ-1 и понижение рН в межклеточной жидкости на фоне повышения температуры. Защитное действие ИНФ I типа реализуется посредством ингибирования репликации РНК или ДНК под воздействием олигоаденилат-синтетазы, которую продуцируют интерферон-содержащие клетки. ИНФ I типа, связываясь со здоровыми клетками, защищает их от вирусов. Антивирусное действие ИНФ I типа может обусловливаться и тем, что он способен угнетать клеточную пролиферацию, препятствуя синтезу аминокислот, например триптофана. Этот механизм, а также способность индуцировать програмированную клеточную гибель некоторых опухолей лежат в основе противоопухолевого действия ИФН I типа. Кроме того, ИНФ I типа усиливает литическое действие нормальных киллеров на клетки-мишени, в том числе трансформированные клетки, индуцирует экспрессию антигенов МНС I и, наоборот, подавляет формирование тех же антигенов МНС II.

34.Аллергия Взаимоотношение аллергии и иммунитета. Аллерги́я (др.-греч. ἄλλος — другой, иной, чужой + ἔργον — воздействие) — сверхчувствительность иммунной системы организма при повторных воздействиях аллергена на ранеесенсибилизированный этим аллергеном организм. К аллергии относятся иммунные реакции (реакции гиперчувствительности I типа), при которых в организме человека вырабатываются антитела (иммуноглобулины Е) для специфических белков. Когда эти вещества приводят к гиперчувствительности организма, они называются аллергенами. Следует отличать аллергию от аутоиммунных реакций: аутоиммунный процесс возникает тогда, когда обычные ткани организма оказываются изменены под действием каких-либо повреждающих факторов таким образом, что в белках этих тканей появляются и открываются антигенные детерминанты и происходит повышение чувствительности к приобретённым аутоантигенам ^{[источник не указан 562 дня]}.

Первый тип гиперчувствительности характеризуется чрезмерной активацией тучных клеток (мастоцитов) и базофилов иммуноглобулинами Е(IgE), переходящей в общий воспалительный ответ, который может привести к различным симптомам, как доброкачественным, например, насморк, зуд, так и опасным для жизни — анафилактический шок, отёк Квинке.

Аллергия — часто встречающаяся болезнь. Многочисленные данные свидетельствуют о существовании наследственной предрасположенности к аллергии. Так, родители, страдающие аллергией, подвержены большему риску иметь ребёнка с той же патологией, чем здоровые пары. Однако строгого соответствия гиперчувствительности по отношению к определённым аллергенам между родителями и детьми не наблюдается. Теория влияния гигиены («hygiene hypothesis»), выдвинутая в 1989 David P. Strachan — утверждает, что переход к соблюдению норм гигиены предотвращает контакт организма со многими антигенами, что вызывает недостаточную загрузку иммунной системы (в особенности у детей). Поскольку наше тело сконструировано так, что оно должно постоянно противостоять определённому уровню угроз, иммунная система начинает реагировать на безобидные антигены.^[1] Теория влияния гигиены была разработана для объяснения причин, по которым дети из английских многодетных семей гораздо реже страдали такими видами аллергии, как аллергический ринит или экзема, чем единственные дети в семье.

Эпидемиологические данные подтверждают теорию влияния гигиены. Исследования показывают, что различные иммунологические и аутоиммунные заболевания гораздо реже встречаются в странах третьего мира, чем в развитых и что иммигранты из развивающихся стран в развитые болеют иммунными расстройствами тем чаще, чем больше времени прошло с момента иммиграции.^[2] Длительные исследования в развивающихся странах показывают увеличение иммунных расстройств по мере роста благосостояния и, соответственно, чистоты в стране.^[3]. Использование антибиотиков в первый год жизни связали с частотой появления астмы и других аллергических реакций.^[4] Использование антибактериальных чистящих средств, как и использование кесаревого сечения, связали с частотой появления астмы.^[5][6] Следует помнить, что все эти исследования показывают лишь корреляцию между этими факторами, но не причинно-следственную связь.

35.Аллергические и псевдоаллергические реакции. Попавшие на кожу и слизистые аллергены поглощаются макрофагами, которые их перерабатывают и представляют T-хелперам. T-хелперы начинают вырабатывать цитокины, которые стимулируют: 1) пролиферацию B-лимфоцитов, связавших аллерген, 2) дифференцировку B-лимфоцитов в плазматические клетки, 3) продукцию IgE -антител.Специфичные к антигену IgE-антитела фиксируются на мембранах тучных клеток, базофилов и др. (первичный иммунный ответ). Повторно поступивший в организм аллерген перекрестно связывает (стягивает) между собою фиксированные на клетке IgE-антитела и, соответственно, клеточные рецепторы этого иммуноглобулина.Перекрестное связывание двух поверхностных молекул IgE активирует тучные клетки (вторичный иммунный ответ) , в результате чего из них секретируются медиаторы, которые действуют на другие клетки и ткани и вызывают тем самым быстро развивающиеся внешние проявления реакции ( ранняя фаза , возникает в пределах минут после действия аллергена): сокращение гладкой мускулатуры, изменение местной микроциркуляции, повышение сосудистой проницаемости, отек ткани, раздражение периферических нервных окончаний, гиперсекреция слизи слизистыми железами.Перечень медиаторов, секретируемых из активированных тучных клеток разнообразен. Принципиально их разделяют на медиаторы, которые уже существовали в клетке до момента ее активации (предсуществующие медиаторы, например, гистамин, эозинофильные хемиотаксические факторы, триптаза) и те, которые стали образовываться в клетке после ее активации (продукты липидного обмена - простагландин D2, лейкотриены С4, D4, Е4, фактор активации тромбоцитов и другие).Среди медиаторов, секретируемых из тучных клеток, имеются те, которые обладают очень выраженным действием на клетки иммунной системы, заинтересованные в ответе, опосредованном IgE: интерлейкины (ИЛ) 4 и 13, а также ИЛ-3, -5, гранулоцито-макрофагальный колониестимулирующий фактор, фактор некроза опухолей.Эти медиаторы могут поддерживать IgE-ответ или усиливать его при дополнительной аллергенной стимуляции организма. Наряду с эффектами, которые возникают в раннюю фазу аллергической реакции, отдельные медиаторы вызывают миграцию и хемотаксис других клеток-участников реакции: эозинофилов, Т-клеток (Th2-клеток), базофилов, моноцитов, нейтрофилов, которые, будучи активированными накапливающимися медиаторами и, возможно, IgE-опосредованным механизмом, также секретируют медиаторы, дополняющие своим действием внешние проявления тканевой реакции.Поскольку на привлечение этих клеток затрачивается относительно продолжительное время, то вызываемая ими реакция отсрочена по отношению к моменту действия аллергена ( поздняя или отсроченная фаза , возникает через 6-8 часов и более после действия аллергена).Медиаторы, высвобождаемые из клеток, участвующих в поздней фазе, в большинстве своем представляют те же самые медиаторы, которые высвобождаются и в раннюю фазу. Однако к их действию присоединяются и новые посредники, в частности, из числа медиаторов, секретируемых активированными эозинофилами: эозинофильные белки со свойствами оснований.Эти посредники обладают цитотоксической, повреждающей активностью, с чем связывают элементы тканевых повреждений (например, эпителия слизистой поверхности) при выраженных, часто повторяющихся и поддерживаемых аллергических реакциях.Псевдоаллергия (греч. pseudes ложный +аллергия) — патологический процесс, по клиническим проявлениям похожий на аллергию, но не имеющий иммунологической стадии развития, тогда как последующие две стадии — освобождения (образования) медиаторов (патохимическая) и стадия клинических симптомов (патофизиологическая) — при псевдоаллергии и истинной аллергии совпадают.К псевдоаллергическим процессам относят только те, в развитии которых ведущую роль играют медиаторы, присущие и патохимической стадии истинных аллергических реакций. Псевдоаллергические реакции наиболее часто встречаются при лекарственной и пищевой непереносимости.Многие лекарственные препараты (ненаркотические анальгетики, рентгеноконтрастные вещества, плазмозамещающие растворы и др.) чаще приводят к развитию псевдоаллергии, чем аллергии. Частота псевдоаллергических реакций на лекарственные препараты варьирует в зависимости от вида препарата, путей его введения и других условий и колеблется, по данным разных авторов, от 0,01 до 30%. Даже атопические заболевания, являющиеся истинно аллергическими, могут иногда развиваться по механизму псевдоаллергии, т.е. без участия иммунного механизма.Чаще всего в клинической практике наблюдаются псевдоаллергические реакции, связанные с тем или иным нарушением обмена гистамина. В этой группе псевдоаллергий выделяют следующие варианты:

• повышенная гистаминолиберация (высвобождение гистамина);
• сниженная гистаминопексия (связывание и утилизация гистамина);
• употребление продуктов, содержащих гистамин.Клиническая картина псевдоаллергических заболеваний аналогична или очень близка к клинике аллергических болезней. В ее основе лежит развитие таких патологических процессов, как повышение проницаемости сосудов, отек, воспаление, спазм гладкой мускулатуры, разрушение клеток крови. Эти процессы могут быть локальными, органными и системными.С учетом того, что клиническая картина аллергических и псевдоаллергических заболеваний часто совпадает, а подходы к их лечению различаются, возникает необходимость их дифференциации.Иногда заключение о псевдоаллергическом характере реакции делается на основе знания свойств вызывающего реакцию аллергена. Так, например, известно, что анальгетики нарушают метаболизм арахидоновой кислоты, рентгеноконтрастные вещества прямо вызывают освобождение гистамина из базофилов и тучных клеток.Чаще же приходится применять весь арсенал специфических аллергологических диагностических методов. Отрицательные их результаты вместе с данными анамнеза и клиники позволяют сделать заключение о неиммунологическом характере заболевания.

37. Классификация аллергических реакций.Аллергические реакции I типа (Анафилактические, атопические или реагиновые реакции). Анафилактические (реагиновые) реакции. Этот тип аллергических реакций связан со взаимодействием иммуноглобулинов Е (реже G4) с рецепторами тучных клеток и базофилов. При активации клеток этого типа выделяется биологические амины и другие биологически активные субстанции. Под влиянием фармакологически активных веществ, выделяемых тучными клетками и базофилами, реализуется сложный ответ (анафилаксия). Этот тип аллергических реакций развивается в течение нескольких минут после поступления аллергена в организм и относится к реакциям немедленного типа. При этом типе реакций в сыворотке крови отмечается повышение уровня общего и специфических Ig-E. Регуляция выработки иммуноглобулинов E зависит от равновесия между количеством цитокинов, регулирующих IgE-ответ. При нарушениях механизмов регуляции синтеза иммуноглобулинов E, сопровождающихся образованием их в чрезмерном количестве, развивается сенсибилизация организма. Посредством такого механизма наиболее часто реализуются пищевая аллергия (особенно у детей раннего возраста), анафилактический шок, поллинозы, крапивница, атопическая бронхиальная астма, атопический дерматит, отек Квинке, аллергический ринит. Аллергические реакции II типа (Цитолитические (цитотоксические) реакции). Цитолитические (цитотоксические) реакции. Этот тип аллергических реакций развивается при взаимодействии IgM или IgG с антигеном, находящемся на поверхности мембраны клеток. При этом происходит активация комплемента по классическому пути. Комплемент повреждает мембраны совершенно нормальных клеток, приводя к их лизису (разрушению). По типу цитотоксических реакций развивается лекарственная аллергия в виде лейкоцитопении, тромбоцитопении, гемолитической анемии и др. По этому механизму развивается гемолитическая болезнь новорожденных, аллергические гемотрансфузионные реакции. Аллергические реакции III типа (Иммунокомплексные реакции). Иммунокомплексные реакции. Развитие реакций этого типа происходит при накоплении в крови или тканях комплексов антигена и антител классов М и G. Иммуноглобулины этих классов способны активировать комплемент по классическому пути. Образование иммунных комплексов происходит и при нормальном иммунном ответе. Патологической реактивности иммунной системы с формированием аллергических реакций по иммунокомплексному типу способствует поступление в кровь большого количества антигена, нарушение элиминации иммунных комплексов, повышенная проницаемость сосудов. Повреждающее воздействие на ткани при иммунокомплексных реакциях происходит путем активации комплемента, высвобождении лизосомальных ферментов, образовании супероксидных радикалов, активации калликреин-кининовой системы. Иммунокомплексные аллергические реакции лежат в основе формирования таких заболеваний, как ревматоидный артрит, аллергический альвеолит, геморрагический васкулит, сывороточная болезнь, системная красная волчанка. Аллергические реакции IV типа (клеточно-опосредованные реакции). Клеточно-опосредованные реакции (реакции замедленного типа). Аллергические реакции этого типа проходят с участием Т-лимфоцитов. После представления антигена макрофагом Т-лимфоциту и признания Т-лимфоцитом антигена «не своим», происходит активация Т-лимфоцита, его размножение и дифференцировка. При этом образуется антигенспецифический клон Т-клеток. Сенсибилизированные лимфоциты выделяют особые регуляторные вещества – лимфокины. Под воздействием лимфокинов развиваются острые воспалительные реакции, активируется фагоцитоз, хемотаксис макрофагов и моноцитов, тормозится миграция макрофагов из очага воспаления, происходит накопление лейкоцитов в очаге, формируется гранулематозное воспаление. К реакциям этого типа относится контактный дерматит, инфекционно-аллергические бронхиальная астма и ринит, аллергические конъюнктивиты и др. Еще одним примером аллергической реакции 4 типа является туберкулиновая реакция.

38. Стадии развития аллергич-х р-ций. Роль Т-хелперов

3 фазы: 1. Образование АГ-АТ комплексов в крови.

2. Осаждение их в тканях – патогенны малые и средние комплексы при незначительном избытке АГ, мало фагоцитируемые, осаждаются в клубочках почек, суставах, коже, сердце, артериолах и венулах

3. Реактивное воспаление – гистамин, цитокины. Участвуют также: комплемент, нейтрофилы (лизосомы), кинины, тромбоциты (микротромбы). Формируется ишемия и некроз тканей.

39.Реагиновый тип аллергических реакций. Реагиновый тип повреждения тканей (I тип, атонический, аллергическая реакция немедленного типа). В основе его развития лежит немедленный выброс в кровоток биологически активных веществ (БАВ) — гистамина, серотонина, нейтрофильного и эозинофильно-го хемотаксических факторов, тромбоцитактивирующего фактора и др., в ответ на повторное поступление аллергена в организм. Часть БАВ выделяется позже в связи с их замедленной диффузией из гранул или образованием только после активизации клеток (гепарин, медленно действующая субстанция анафилаксии). Эффект БАВ проявляется спазмом гладкой мускулатуры, сокращением посткапиллярного сфинктера при одновременном расширении прекапилляр-ного, с увеличением проницаемости сосудистой стенки и развитием интерстициального отека и воспаления. Первыми на поступление аллергена реагируют дыхательные пути, кишечник, кожа, что клинически проявляется бронхоспазмом, ринитом, конъюнктивитом, диареей, отеком эпидермиса и сосочкового слоя дермы, кожным зудом. Реагиновый тип повреждения тканей является основой развития таких заболеваний как анафилактический шок, крапивница и отек Квинке, инсектная аллергия, некоторые формы лекарственной и пищевой аллергии, атопическая бронхиальная астма и поллиноз.

40. Цитотоксический тип повреждения тканей (II тип) Основой его развития является появление в организме клеток с измененными компонентами клеточной мембраны. Приобретение клетками ауто-аллергических свойств чаще всего связано с действием на клетки различных химических веществ, лекарственных препаратов. Медиаторами данного типа аллергических реакций являются компоненты комплемента, лизосомальные ферменты, супероксидный анион-радикал. Цитотоксический тип повреждения тканей наблюдается при лекарственной тромбоцитопении, агранулоцитозе, гемолитической анемии.

41.Иммунокомпетентный тип аллергических реакций. Тип Артюса III тип реакций известен под названием феномена Артюса или реакции иммунных комплексов и представляет собой гиперэргическую иммунную реакцию, развивающуюся в сенсибилизированном организме через 6—12 ч или несколько суток после местного введения антигена. Симптомы реакции III типа могут сохраняться несколько недель. Феномен Артюса является реакцией промежуточного типа между ГНТ и ГЗТ, результатом взаимодействия между антигенами, обычно находящимися в избытке, и комплементфиксирующими антителами (IgG или IgM), вследствие чего формируется антиген-антитело-комплементсвязывающий комплекс. Феномен Артюса может осуществляться и при равном соотношении антигенов и антител. В области фиксации иммунных комплексов повышается капиллярная проницаемость, развивается экссудация и миграция «клеток воспаления», преимущественно сегментоядерных гранулоцитов, которые концентрируются благодаря хемотаксису и другим комплементопосредованным факторам. В ряде случаев образование иммунных комплексов происходит при участии антител класса IgE. Иммунные комплексы поглощаются фагоцитами с высвобождением из клеток лизосомальных ферментов, которые вызывают деструкцию ткани и воспалительный процесс. Через 8—12 ч после внедрения антигена развивается пролиферация клеток соединительной ткани и лимфоцитов. Наиболее характерными гистологическими изменениями тканей при реакции III типа являются кровоизлияния и гранулоцитарная инфильтрация, в тяжелых случаях — некроз. При разрушении полиморфноядерных лейкоцитов высвобождаются протеолитические ферменты, что способствует дальнейшему повреждению ткани. При значительной выраженности реакции вследствие избытка в комплексе антигена могут развиваться симптомы генерализации процесса: коллапс, бронхоспазм и др. Если антигены систематически вводятся в отсутствие циркулирующих антител, то развивается ослабленный иммунный ответ. При незначительной концентрации иммунных комплексов они неполностью элиминируются макрофагоцитарной системой и циркулируют в кровеносном русле. В этом случае иммунные комплексы склонны откладываться на эндотелии капилляров и артериол, вызывая развитие васкулитов. Клинически этот процесс проявляется симптомами полисерозита, артрита, гломерулонефрита и другими. К лабораторным показателям этого типа реакций относят высокие титры преципитинов или гемагглютининов, наличие комплемент-фиксирующих антител, снижение уровней комплемента в сыворотке и появление ЦИК

42.Клеточно-опосредованный тип алл-х р-ций. IV тип реакций — поздняя (отдаленная) гиперсенсибилизация, обусловленная комплементзависимым взаимодействием между антигеном и чувствительным к нему лимфоцитом. Гистологически реакция проявляется периваскулярной инфильтрацией тканей мононуклеарными клетками, преимущественно макрофагами и лимфоцитами. В этой реакции принимает участие комплемент крови. Поздняя гиперсенсибилизация развивается через 24—72 ч после контакта с антигеном и сохраняется в течение нескольких суток и даже лет. Классическим примером такой реакции является туберкулиновая проба (реакция Манту). IV тип реакций часто возникает при внедрении в организм возбудителей, не ликвидирующихся при фагоцитозе либо способных сохранять жизнеспособность в фагоцитировавших их клетках. К таким микроорганизмам относятся микобактерии (туберкулез, лепра), бактерии (бруцеллез), спирохеты (сифилис), грибы, гельминты, некоторые вирусы (герпес, орнитоз). В реакции IV типа могут принимать участие гаптены — такие химические вещества, как соединения никеля, хрома и других тяжелых металлов, динитрохлор-бензол, из медикаментов — сульфаниламиды и пирозолоновые препараты. Медиаторами реакции IV типа являются лимфокины — пептиды, имеющие широкий спектр действия не только на лимфоидные клетки, но и на ткани посредством повышения проницаемости капилляров. Частным случаем реакции IV типа является отторжение чужеродного трансплантата. Одним из признаков этой реакции является образование гранулемы. Убедительные примеры участия реакции IV типа в гастроинтестинальной патологии отсутствуют. Скопление большого количества лимфоцитов в lamina propria и эпителиальном слое желудочно-кишечного тракта может косвенно свидетельствовать об их участии в процессах цитолиза. Обсуждается участие этого типа реакций при болезни Крона и неспецифическом язвенном колите. Вероятно, IV тип реакции осуществляется Т-лимфоцитами по отношению к клеткам, содержащим антигены, к которым лимфоциты сенсибилизированы. Другие лимфоциты приводят к цитолизу клеток, несущих на себе Iglg (Thompson, 1979). Этот антитело-зависимый эффект осуществляется при участии клона В-зависимых клеток-киллеров

44.основные медиаторы гиперчувствительности немедленного типа. Имеется два основных класса химических медиаторов,ответственных за реакциигиперчувствительности немедленного типа . Первичные (предсуществующие) медиаторы аллергических реакций являются молекулами, которые уже накоплены в гранулах тучных клетоки базофилах и начинают секретироваться в эстрацеллюлярную среду сразу после контакта клетки с антигеном. Эти медиаторы представлены четырьмя основными видами молекул:

- вазоактивными аминами - гистамином , серотонином ;

- хемотаксическими факторами для гранулоцитов ,

- энзимами и

- протеогликанами - гепарином в тучных клетках и хондроитинсульфатом в базофилах .

Вторичные медиаторы аллергических реакций являются молекулами, синтезируемыми de novo после контакта тучных клеток, базофилов или других клеток воспаления с антигеном.

В основном, вторичные медиаторы представлены производными липидов и включаютлейкотриены и фактор, активирующий тромбоциты .