Установление зависимости «доза—эффект»

Оценка зависимости «доза-эффект» отражает количественную связь между уровнем воздействия и возникающими в результате этого вредными эффектами в состоянии здоровья. При оценке риска определяются два типа вредных эффектов: канцерогенный и неканцерогенный.

Канцерогены — это соединения, индуцирующие опухоли после длительного времени хронического воздействия при оценке риска в течение всей жизни. Канцерогены не имеют уровня, ниже которого они были бы безопасны для здоровья, т.е. не обладают порогом действия (беспороговые эффекты).

Неканцерогены — это вещества, вызывающие остальные неблагоприятные изменения в состоянии здоровья, в частности повышение уровней заболеваемости и смертности, которые могут быть обусловлены как кратковременным (острым), так и длительным (хроническим) воздействием. Неканцерогенные эффекты включают:

· раздражающее действие на дыхательную систему;

· различные общетоксические эффекты (токсичность для печени, почек и других жизненно важных органов);

· изменения состояния ЦНС;

· нарушение репродуктивной функции и смерть.

Как и в случае канцерогенов, оценка потенциальной опасности и токсичности веществ, не обладающих канцерогенным действием, осуществляется по результатам эпидемиологических и экспериментальных исследований.

При оценке риска принимается во внимание, что канцерогены вызывают риск только при превышении порогов или безопасных уровней воздействия. Такие пороговые дозы в США Агентство по охране окружающей среды обозначает как референтные дозы или концентрации - RFD или RFC.

Расчеты референтных доз или концентраций основываются на экспериментальных или натуральных исследованиях с определением NOAEL или LOAEL, т.е. уровня необнаруживаемого вредного эффекта и минимального обнаруживаемого вредного эффекта, соответственно, с использованием различных коэффициентов запаса (коэффициентов неопределенности). Количественное определение референтной дозы зависит от факторов неопределенностей (коэффициентов запаса), имеющих величину от 1 до 10. RFD вычисляется делением установленных NOAEL или LOAEL на соответствующий коэффициент запаса. Чаще всего коэффициенты запаса вводятся с целью учета различной межвидовой чувствительности при переходе от животных к человеку; внутривидовой индивидуальной чувствительности (разграничение чувствительности между наиболее уязвимыми и здоровыми в популяции); недостаточной длительности воздействия в эксперименте; перехода от пороговой к недействующей концентрации; недостаточности и качества экспериментальных данных и т.д. Описание современной методологии обоснования или RFD (RFC) дает Американское агентство по охране окружающей среды (EPA US).

Потенциальная способность канцерогенного действия оценивается двумя путями.

Первый путь базируется на эпидемиологических данных, согласно которым может быть установлена статистически достоверная связь между химическим воздействием и увеличением числа случаев рака. Хотя этот метод наиболее адекватен и точен, эпидемиологические исследования требуют наличия большого объема данных, существенного увеличения наблюдаемых уровней заболеваемости раком по сравнению с фоновыми уровнями и точной информации о воздействии. Эти исследования затрудняются другими сопутствующими факторами (неправильное питание, курение и другие вредные привычки), могущими искажать корреляции между химическим воздействием изучаемого вещества и числом случаев онкологических заболеваний.

Вследствие отсутствия данных длительных наблюдений на людях для оценки канцерогенного эффекта обычно используют экспериментальные исследования на животных (чаще всего на мышах, крысах) в течение длительного времени, обычно в течение всей жизни животного. К заключению о том, что химическое соединение может представлять канцерогенную опасность для человека, приходят на основании установленного увеличения числа опухолей у животных опытной группы по сравнению с контрольной. На основе анализа как экспериментальных, так и имеющихся сведений о канцерогенности вещества разработаны классификации, подразделяющие химические вещества по степени канцерогенной опасности. Общеприняты классификации, предложенные Международным агентством по изучению рака в Лионе (МАИР) и Американским агентством по охране окружающей среды (ЕРА). Согласно этим классификациям химические канцерогены подразделяются на шесть групп: от группы А, объединяющей вещества с доказанным канцерогенным действием на человека, до группы Е, включающей веществ, для которых доказано отсутствие канцерогенности.

Задача описания всего многообразия и сложности процессов, протекающих в организме, может быть решена на основе фундаментальных закономерностей, которым подчиняются биологические системы. Учитывая ограниченность существующих к настоящему времени знаний о механизме процессов, протекающих в организме, а также сложность математического аппарата, применяемого для описания токсических эффектов, очевидно, что получить точное и в то же время достаточно простое математическое выражение, которое связывает величину эффекта с уровнем и продолжительностью воздействия (зависимость «доза-время-эффект»), можно лишь в рамках определенных ограничений - как по механизму, так и по экспериментальным условиям. Так, при относительно длительном воздействии токсического вещества в стабильных условиях зависимость «доза-время-эффект» выражается следующим уравнением [16]:

, (5.3)

где Е — токсический эффект при данной концентрации и данном времени воздействия; Е_m - максимальный эффект; n - стехиометрический коэффициент биологической реакции; k - константа скорости лимитирующей реакции; t_общ - общее время воздействия ксенобиотика; t_равн - время установления равновесия между концентрациями ксенобиотика во внешней среде и в организме; k - коэффициент распределения организм/окружающая среда; С - концентрация токсического вещества в окружающей среде.

Это уравнение применимо для веществ общетоксического действия. Для химических веществ, обладающих избирательной токсичностью, необходимо ввести в экспоненциальный множитель дополнительный коэффициент, учитывающий эту специфичность. Для практического применения системы оценки риска пользуются более простыми формулами. Основные из них следующие.

1. Линейная или линейно-экспоненциальная модель:

Risk = UR * C * t, (5.4)

Risk = 1 – exp (-UR * C * t), (5.5)

где Risk - риск возникновения неблагоприятного эффекта, определяемый как вероятность возникновения этого эффекта при заданных условиях; С - реальная концентрация (или доза) вещества, оказывающая воздействие за время t; UR - единица риска, определяемая как фактор пропорции роста риска в зависимости от величины действующей концентрации (дозы); определяется экспертными методами при статистическом анализе экспериментального или медико-статистического материала, полученного различными авторами в сравнимых ситуациях.

Следует отметить, что выражение (5.4) справедливо, если коэффициент UR мал либо малы концентрации (дозы).

2. Пороговая модель предполагает наличие порога, ниже которого изучаемый фактор практически не действует:

Risk = H(С-С_T), (5.6)

где Н- функция Хевисайда (H(х)) = 0 при х £ 0 и Н (х) = 1 при х > 0); С - концентрация воздействия; С_T - пороговая концентрация.

3. Модель индивидуальных порогов действия (нормально-вероятностное распределение частоты эффектов, пробит-анализ) впервые использована и с успехом применяется для определения острой токсичности химических веществ. Однако она может быть использована и в ряде других случаев.

, (5.7)

где С - воздействующая концентрация; a и b - эмпирические коэффициенты.

Выбор модели зависит от той концептуальной системы, которая принята для оценки риска. На территории России применяются следующие нормативные технологии:

• система гигиенического регламентирования (система предельно допустимых концентраций);

• международные технологии, в основном разработанные в Американском агентстве по охране окружающей среды;

• методы оценки риска, основанные на отечественных принципах гигиенического регламентирования вредных факторов окружающей среды, частных моделях и результатах эпидемиологических исследований.

Система ПДК:

• принцип пороговости распространяется на все эффекты неблагоприятного воздействия;

• соблюдение норматива (ПДК и др.) уменьшает вероятность отсутствия неблагоприятных для здоровья эффектов;

• превышение норматива может вызвать неблагоприятные для здоровья эффекты, при этом до последнего времени отсутствовал практический механизм определения конкретной формы этих эффектов и их количественного выражения.

В качестве примера приведем подходы к оценке загрязнения атмосферного воздуха, основанные на санитарно-гигиенических нормативах. Основные примеси, разрешенные к использованию и выбросу в атмосферу, обеспечены соответствующими медико-экологическими регламентами (ПДК). Если содержание вредных примесей не превышает указанные регламенты, это расценивается как ситуация, при которой риск неблагоприятных для здоровья эффектов отсутствует. Когда этот риск имеет место быть, вычисляется суммарный показатель загрязнения (Р), а степень медико-экологического неблагополучия оценивается в соответствии с данными табл. 5.3.

Таблица 5.3