Эфиры многоатомных спиртов

а) Производные глицерина и полиглицерина.

В качестве эмульгаторов в различных областях народного хозяйства большое распространение получили неполные сложные эфиры глицерина и жирных кислот -моно, ди- и триглицериды. Наиболее ценной составной частью этой смеси являются моноглицериды, т. к. эмульгирующая и стабилизирующая способность диглицеридов низкая.

Для приготовления эмульсионных мазевых основ и мазей пригодными оказались эмульгаторы Т-1 и Т-2, применяемые в пищевой промышленности для получения маргарина.

Эмульгаторы Т-1 и Т-2 представляют собой неполные эфиры моно-, ди- .и триглицерина с жирными кислотами.

Эмульгатор Т-1 — смесь моно- и дистеарата моно- и диглицерина.

Эмульгатор Т-2 — смесь моно- и дистеарата триглицерина (содержит около 70% стеариновой кислоты и 30% полимеризованного глицерина).

В 1956 т. Е. Н.Кутумова предложила мазевую основу эмульсионного типа в/м с использованием эмульгатора Т-1 или Т-2 состава:

вазелина 60 ч.

эмульгатора 10 ч.

воды 30 ч.

Основа рекомендована фармакологическим комитетом для приготовления мази серной простой, мази с йодидом калия и скипидарной мази. В настоящее время эмулвгатор Т-2 является официнальным.

Приготовление основы: вазелин и эмульгатор сплавляют в котле с паровой рубашкой (или в выпарительной чашке), прибавляют воду, подогретую до 90—95°С и перемешивают мешалкой (или пестиком) до охлаждения (30°С). Образуется эмульсия в/м белого и буровато-белого цвета. Основа стабильна, не разрушается при замораживании и нагревании до +45°С.

За рубежом нашла применение эмульсионная основа, состоящая из глицеридов, свободных жирных кислот, эфиров и стеролов, линоленовой кислоты, олеиновой, пальмитиновой кислоты.

Основа имеет температуру плавления 37,4 °С, рН как у нормальной кожи—5,8.

Эмульгатор ВНИИЖ — продукт этерификации полимеризованного глицерина и жирных кислот рафинированного подсолнечного или хлопкового масла. Однородная вязкая масса коричневого цвета с зеленоватым оттенком. Эмульгатор ВНИИЖ растворим в 96% спирте, маслах. Эмульсионная основа с эмульгатором ВНИИЖ предложена в 1970 г. Г. П. Грядуновой: 2% сплав вазелина с 1% твердого парафина и эмульгатором ВНИИЖ—71,5 ч., воды—28,5 ч.

К природным веществам, образующим эмульсии типа в/м, относитсялецитин, получаемый при гидратации соевого масла.

Лецитин является смесью 65% натуральных фосфатидов, 30—35% соевого масла, незначительного количества глицерина, этаноламина, витамина В, рибофлавина, биотина, холина и др. соединений. Химически недостаточно устойчив. Это воскоподобная масса светлокоричневого цвета со слабым специфическим запахом и вкусом. Кислотное число—32 мг КОН, содержание фосфора 3,3%, свободных жирных кислот—1%, азота— 1 %, нерастворимой в ацетоне части— 95%.

Лецитин находит применение в косметических кремах, т. к. по составу близок к фосфорсодержащим липидам кожи. В этом отношении интересен химически более стойкий, чем лецитин, новый эмульгатор — глицерофосфат триэтаналамин.

б) Производные шестиатомного спирта сорбитана и высших жирных кислот (торговое название спены, арлацелы, криллексы).

Среди огромного количества возможных вариаций этих производных, отличающихся природой жирной кислоты, в фармацевтической .практике применяют неполные эфиры высших жирных кислот с собританом:

Спен-20 - сорбитанмонолаурат,

Спен-40 - # палымитат,

Спен-60 - # стеарат,

Спен-80 - # олеат

Спен-63 - сорбитансесквистеарат

Опен-83 - # олеат

Опен-85 - # триолеат.

Свойства спенов: липофильные соединения, хорошо растворяются в спирте, .ацетоне, хлороформе, бензине, маслах, не растворяются в холодной и горячей воде. Образуют эмульсии типа в/м. Благодаря неионному характеру они могут применяться при изготовлении лекарственных форм, содержащих весьма широкий спектр фармацевтических препаратов (витамины, антибиотики, алкалоиды, жирорастворимые препараты и т. д.). Широко применяются для производства косметической продукции, в пищевой промышленности (искусственное сливочное масло, мороженое, кондитерские изделия).

в) В 1958 г. в научно-исследовательском институте органических полупроводников и красителей получены полиоксиэтильные производные спенов—твины.

Твины, как и спены, различаются по номерам:

твин 20 — полиоксиэтиленсорбитанмонолаурат

твин 40 — » пальмитат

твин 60 — » стеарат

твин 80 — » олеат

твин 85 — » триолеат

Свойства твинов: хорошо растворяются в воде и органических растворителях, довольно устойчивы к температурному воздействию, без разложения выдерживают стерилизацию, обладают эмульгирующими свойствами и применяются для стабилизации эмульсий типа м/в.

г) производные ангидросорбита и олеиновой кислоты—сорбитанолеат.

Московский синтетический завод выпускает сорбитанолеат, представляющий собой смесь моно-, ди- и триэфиров с преобладанием моноэфира.

Сорбитанолеат — вязкая масса желтого цвета, застывающая при комнатной температуре.

Для нужд косметической практики кроме сорбитанолеата рекомендуются пентаэритритлаурат, пентаэритритстеарат.

д) Производные пентаэритрита и олеиновой кислоты—пентол.

Пентол - смесь моноэфира (19%), диэфира (свыше 55%), три- .и тетраэфиров (около 17%). Это вязкая жидкость желтого цвета, растворимая в маслах. Хорошие эмульгирующие свойства его позволяют получать высокодисперсные эмульсии, стойкие к механическим и термическим воздействиям. Пентол применяется в производстве эмульсионных кремов типа в/м («Янтарь», «Восторг», «Нектар» :и др.).

Кафедрой аптечной технологии 1 ММИ им. И. М. Сеченова (Грецкий В. М., 1964 г.) предложена эмульсионная основа с пентодом:

пентола 2 ч.

вазелина 38 ч.

воды дистиллированной 60 ч.

Основа готовится аналогично основе с сорбитанолеатом. Основа с пентолом устойчива при хранении, замораживании и нагревании, может быть использована для притотвления мазей с йодидом калия, серой, камфорой, скипидаром, дерматолом и др.

4) Жиросахара (жирокислотные эфиры сахарозы — ЖЭС) - неполные сложные эфиры высших жирных кислот (стеариновой, пальмитиновой, лауриновой) и многоатомных спиртов (сахарозы).

Исходным сырьем для получения ЖЭС служат сахароза и индивидуальные жирные кислоты или смеси кислот кокосового, пальмового и других растительных масел.

Наличие в молекуле сахарозы 8 ОН-групп, способных в зависимости от условий в различной степени этерифицироваться жирными кислотами, позволяет создать множество соединений, отличающихся количеством и характером жирнокислотных остатков и, следовательно, обладающих различными по­верхностно-активными свойствами.

Ленинградский пищекомбинат вырабатывает моно- и дистеарат сахарозы, которые применяются в производстве маргарина, мороженого, хлебобулочных и кондитерских изделий, масляно-водных эмульсий для .паренте-рального питания больных, для изготовления противовирусных вакцин. ЖЭС применяют для производства эмульсионных косметических кремов, зубных паст, губных помад, весьма интересны и перспективны они для производства фармацевтической продукции. Жиросахара совершенно нетоксичны. В организме ЖЭС распадаются на жирные кислоты, глюкозу, фруктозу, т. е. на вещества, обычно образующиеся при потреблении человеком жиров и углеводов.

Жиросахара в чистом виде представляют собой бесцветные кристаллические вещества, не имеющие запаха и вкуса. Устойчивы до температуры 100 °С, при 120°С обычно плавятся.

Моноэфиры сахарозы и жирных кислот с 12—18 углеродными атомами в цепи — водорастворимые гидрофильные эмульгаторы.

Полизамещенные эфиры этих кислот, начиная с диэфиров, являются гидрофобными эмульгаторами, характеризующиеся ростом тидрофобности с увеличением эфирных групп.

Жиросахара обладают очень ценными дерматологическими свойствами. Они не оказывают сенсибилизирующего или аллергического воздействия на кожу, не удаляют полностью липоидную кожную пленку, сохраняют постоянное значение рН кожи и нормальный водный баланс.

5) Все большее распространение находят эфиры этиленгликоля и жирных кислот, в частности, диэтиленгликоль – 400 - стеарат, способствующий образованию высокостабильных эмульсий типа м/в, особенно в сочетании с лаурилсульфатом натрия, этиленгликоль-стеарат, спиртовые эфиры — моноэтиловый эфир этиленгликоля (целлозольв), этиловый эфир диэтиленгликоля (карбитол).

ГИДРОФИЛЬНЫЕ МАЗЕВЫЕ ОСНОВЫ

Мазевые основы этой группы характеризуются отсутствием в их составе жировых и жироподобных компонентов, водорастворимостью или, в отдельных случаях, набуханием в воде. Гидрофильные основы не оставляют на коже жирного следа, легко смываются водой. Основы способны легко отдавать ме­дикаменты из наружной водной фазы в ткани организма.

За последние годы в ХНИХФИ разработаны методы получения синтетических основ из этой группы.

Для заводского производства мазей на гидрофильных основах первостепенное значение имеют эфиры гликоля (производные этиленгликоля и полиэтилентликоля) и производные целлюлозы. Из этой же группы основ интерес представляют фитостерин, бентонитовые глины, аэросил и желатин.

Гидрофильные мазевые основы из пектина (4—8%), трагаканта (2%), альгинатов натрия (4—6%), агар-агара (2—3%), крахмала и глицерина (4-5%) в химическом отношении нестойки, чрезвычайно быстро подвергаются микробной порче и имеют практическое значение лишь в экстемпоральной рецептуре при изготовлении мазей на непродолжительный срок.

I) Эфиры гликоля и их производные.

К числу новых синтетических веществ, исполняющих роль мазевых основ, принадлежат производные этиленгликоля (ЭГ), полиэтиленгликоля (ПЭГ) или полиэтиленоксиды (ПЭО), которые получаются путем полимеризации окиси этилена или ЭГ в присутствии воды и едкого кали. Степень полимеризации может выражаться цифрами — от 2 до 85. В зависимости от степени полимеризации ПЭО могут быть жидкими, вязкими или воскоподобными твердыми продуктами.

Путем сплавления жидких и твердых ПЭО можно получать основы с различными структурно-механическими свойствами. Своей высокой химической и фармакологической индифферентностью эти основы завоевали большую популярность. Метод получения полиэтиленгликолей в нашей стране осуществлен в 1954 г. в ХНИХФИ.

Полиэтиленоксиды растворяются в воде и полярных органических растворителях, устойчивы к действию света, тепла и влаги, не имеют вкуса и запаха, нерастворимы в минеральных и растительных маслах.

Полиэтиленгликолевые основы хорошо адсорбируют экссудат, растворяют ограниченно растворимые в воде лекарственные препараты, не вызывают их гидролиза, легко удаляются с кожи смыванием водой.

Полиэтиленгликоли выпускаются под разными торговыми названиями — постонал, скурол, карбовакс, полиэтиленгликоль — 4000 (п=70—85), полиэтиленгликоль — 400 (п=8—10), полиоксил — 40 — стеарат (п=40) и другие.

3а короткий промежуток времени с полиэтиленоксидами в ряде стран предложены разнообразные прописи мазевых основ, многие из них являются официнальными. Например, простая мазевая основа по Британскому фармацевтическому кодексу представляет собой сплав равных частей ПЭГ

Харьковским научно-исследовательским химико-фармацевтическим институтом предложена эмульсионная основа, составной частью которой является ПЭО:

вазелиновое масло 25 ч.

высокомолекулярные спирты 25 ч.

полиоксил -40-стеарат (Муrj) 52) 5 ч.

или твин-80 2 ч.

ПЭО—400 (глфораль или пропиленгликоль) 12 ч.

нипатин 0,025 ч.

нипазол 0,015 ч.

вода дистиляированная 33 ч.

Спирты кашалотового жира и вазелиновое масло сплавляют в котле с паровой рубашкой при температуре 75 °С, затем добавляют водный раствор ПЭО—400, полиоксил-40-стеарат, консерванты, подогретые до той же температуры. Перемешивают мешалкой до полного охлаждения массы.

Большой удельный объем среди выпускаемых поверхностно-активных веществ неионогенного типа для стабилизации эмульсионных основ и мазей занимают различные этоксилированные продукты. Объясняется это тем, что в зависимости от количества молей окиси этилена, вводимых в ризличные вещества, меняются их физические и химические свойства: растворимость, межфазное поверхностное натяжение, эмульгирующая способность. Это позволяет регулировать молекулярную природу поверхностно-активных веществ, значительно расширить диапазон их применения.

В фармацевтической практике используются:

а) Простые эфиры полиоксиэтилентликоля с высшими спиртами, продукты типа брии (Вrij) общей формулы:

R – СН₂0 - (СН₂- СН₂О)п-₁, СН₂ – СН₂ОН

где R — остаток спирта, п=23.

Широко применяется Вrij-35—эфир полиоксиэтиленгликоля и лаурилового спирта. Хорошими эмульгирующими свойствами обладают полиоксиэтиленпроизводные стеарилового (Вrij 72) и олеинового (Вrij 92) спиртов, этоксилированные двумя молями окиси этилена.

б) Сложные эфиры полиоксиэтиленгликоля и высших жирных кислот — продукты типа мири (Мугj) общей формулы:

R – СО₂ - (СН₂ — СН₂О)n-₁— СН₂ – СН₂ОН

где R — остаток жирной кислоты, п=20

Мугj-53—(полиоксиэтиленгликоль-400-стеарат), официнален по немецкой фармакопее 7 издания.

Мугj-52 — (полиоксиэтиленгликоль-40-стеарат), официнален по фармакопее США XVI.

в) Полиоксиэтилированные производные рицинолевой кислоты — кремофоры.

Чехословацкая химическая промышленность выпускает подобные продукты под торговым названием S1оvаsо1 (Eгifoг), которые входят в состав мазевых основ. S1оvаsо1 (Eгifoг) О —продукт конденсации 1 моля олеинового спирта с 20—25 молями окиси этилена. S1оvаsо1 (Eгifoг) А—продукт конден­сации олеиновой кислоты с 6 молями окиси этилена.

г) Полиоксиэтилированный пропиленгликоль — плюроники, общая формула:

Н · (ОСН ₂-СН ₂)п —R - (СН ₂-СН ₂О) п · Н

Молекулярная масса плюроников колеблется от 200 до 8000. Растворяются в жирах, маслах, органических растворителях, т. к. количество оксиэтильных групп составляет 40% от всей молекулы. Плюроники без предварительной очистки использовать в фармацевтической практике нельзя.

2) Производные целлюлозы.

В фармацевтической практике производные целлюлозы применяются как эмульгаторы, загустители, диспертаторы. Метиловый эфир целлюлозы (МЦ) и натрий карбоксгеметилцеллюлоза (NаКМЦ) нашли применение при •изготовлении разнообразных суспензий, эмульсий, кремов, паст в дерматологии и офтальмологии.

Метилцеллюлоза (МЦ) [ С₆Н₇О₂ (ОН)з-х (ОСН₃)х ]n

—простой эфир. В зависимости от количества введенных в молекулу целлюлозы метильных групп могут быть получены эфиры, растворимые в воде, щелочах и органических растворителях.

Средняя степень полимеризации водорастворимых метилцеллюлоз лежит между 150 и 700, что отвечает молекулярным весам от 300 до 140000. В горячей воде набухает и постепенно растворяется, образуя вязкие растворы. Водные растворы, содержащие 5—7% МЦ, имеют вид эластичного геля.

Водные растворы МЦ физиологически индифферентны, не токсичны, не раздражают кожу. Растворы МЦ легко смешиваются с секретами слизистых оболочек, что способствует лучшему контактированию медикамента с пораженным участком.

Все мази, приготовленные на метилцеллюлозе, образуют на коже пленки, поэтому метилцеллюлоза .входит в состав защитных и охлаждающих мазей.

О. И. Ряпосовой и Б. В. Назаровым (Пермский фарм. институт) установлено, что добавка 5% водного раствора МЦ к гидрофобным основам (вазелин, мазь нафталанная, парафин с вазелиновым маслом) улучшают диффузию салициловой кислоты из этих основ. Гидрофобные основы с добавкой метилцеллюлозы дают устойчивые эмульсионные композиции с 30—40% водного раствора.

Из метилцеллюлозы можно готовить порошкообразные водорастворимые основы для мазей, что позволяет применять ее с веществами, нестойкими в водной среде (антибиотики).

Натрий карбоксилметилцеллюлоза — NаКМЦ—натриевая соль простого эфира целлюлозы и гликолевой кислоты (карбоксиметилцеллюлюзы) — [ С₆Н₇О₂ (ОН)з-х (ОСН ₂СООNa)х ]n

— продукт со средней степенью полимеризации (300—3000), что отвечает средней молекулярной массе 75 000—750 000. По внешнему виду почти белое или серое однородное волокнистое вещество, хорошо растворимое в холодной и горячей воде.

Широко применяется для получения эмульсий, суспензий, в производстве зубных паст.

В ХНИХФИ разработана технология приготовления стабильной, не окисляющейся ртутной мази на эмульсионной основе с МаКМЦ.

Из гидрофильных мазевых основ интерес представляет группа природнных веществ минерального происхожднения — бентонитовые глины. В разных местах-СССР их называют по-разному (тильаби, тиха-аскане, джамболит и т. д.).

Бентонитовые глины обладают высокой адсорбционной способностью (размер частиц от 1 до 5 мкм.). Бентонит содержит гидратированную кремниевую кислоту, которая с водой образует гель. Бентонит обладает высокими эмульгирующими свойствами и дает возможность готовить мази с маслянистыми жидкостями (деготь, скипидар). В природном состоянии, бентонитовые глины встречаются в виде кальциевых и магниевых форм, набухающая и гелеобразующая способность которых мала по сравнению с натриевой формой. Натриевая форма бентонита способна удерживать 5—7-кратное количество воды, образуя высыхающие пасты. Для уменьшения этого недостатка в состав бентонитовых гелей вводят глицерин (до 10%).

Бентонитовые основы готовят по прописи: бентонита — 13—20%, глицерина 10%, воды — 70—77%.

Мази на бентовитовых основах хорошо пристают к коже, адсорбируют кожные экссудаты, не пачкают белья.

В ХНИХФИ (Д. П. Сало и др.) предложили натриевые и триэтанол-аминовые формы бентонитов для стабилизации фармацевтических суспензий, эмульсий, зубных паст, эмульсионных мазевых основ типа в/м. Рекомендуемые основы - устойчивы, обладают бактерицидным действием, ускоряют заживление ран даже без добавления лекарственных препаратов. Основы проходят клиническое испытание.

5% бентонитовый гель утвержден фармакологическим комитетом Министерства здравоохранения РФ в качестве стабилизатора фармацевтических суспензий.

Ценным свойством бентонитовых глин является высокая химическая индифферентность, позволяющая вводить в мази йод, калия пермантанат, хлорамины и др.

Физико-химическим свойством бентонитов и производных целлюлозы позволяют использовать их для приготовления сухих концентратов мазей в форме порошка и таблеток. Такая лекарственная форма отличается компактностью, портативностью, удобна при транспортировке, хранении и при использовании в полевых условиях.

На мировом рынке бентонит сочетают с цетиловым спиртом, МЦ, NаКМЦ, пектином, .вазелиновым маслом с целью получения композиций, способных удерживать от 40 до 50% воды.

В последние годы в разных странах в качестве вспомогательных веществ для мазей вызывает интерес аморфная непористая двуокись кремния (аэросил). Аэросил — это голубовато-белый рыхлый порошок, с содержанием SiO₂ не менее 99,8%, с размером частиц 4—40 нм. В СССР аэросил выпускается на Калушском химико-металлургическом комбинате.

Аэрооил в отличие от бентонита, эфиров целлюлозы и других набухающих коллоидов, в воде не набухает. Частицы аэросила удерживают воду за счет образования водородных мостиков и сольватных оболочек. Аэросил обладает высокой адсорбционной способностью - (удерживает от 15 до 60% различных жидкостей без потери сыпучести).

В мазях аэросил применяется как структурообразующий компонент, повышает температурную устойчивасть мазей в условиях жаркого и тропического климата.

Аэросил под названием оксил разрешен фармакологическим комитетом для применения в качестве вспомогательного вещества при изготовлении мягких лекарственных форм и таблеток.

С оксидом выпускается линимент Вишневского следующего состава:

дегтя З ч.

ксероформа 3 ч.

оксила 5 ч.

масла касторового или рыбьего жира 89 ч.

Приготовление: ксероформ с аэросилом в виде наимельчайших порошков смешивают с половинным количеством касторового масла или рыбьего жира. Постепенно добавляют остальное количество касторового масла (рыбий жир) и дегтя. Перемешивают 30 минут и пропускают через мазетерку или коллоидную мельницу.

В качестве компонента гидрофильных мазевых основ ГФХ рекомендован фитостерин — продукт, представляющий собой смесь твердых высокомолекулярных циклических и жирных спиртов с примесью до 40% натриевых солей жирных кислот (стеариновой и арахиновой).

Фитостерин - сырец получают гидролизом сосновой древесины при нагревании с раствором едкого натра до температуры 160°С. Из фотостерина - сырца получают очищенный фитостерин удалением твердого мыла и b-ситостерина (С₂₉Н₅₀О), последний содержится в фитостерине в количестве более 40% и служит для синтеза стероидных гормонов и витамина Д.

Одним из положительных качеств фитостерина, что привлекает к нему внимание технологов и дерматологов, является его высокая эмульгирующая способность. Он стабилизирует эмульсии типа в/м и м/в. Фитостерин хорошо набухает и частично растворяется в воде.

Предложено использовать фитостерин для приготовления охлаждающих мазей, содержащих по 8 ч. фитостерина и растительного масла и 84 ч. воды. На фитостертновой основе рекомендованы мази (ихтиоловая и др.), а также сухие концентраты, превращаемые в мази путем смешения с водой.

На кафедре заводской технологии 1 ММИ им. И. М. Сеченова проверена возможность получения эмульсионной мазевой основы с фитостерином (эмульгатор) и полиэтилсилоксановой жидкостью «Эсилон-5» (дисперсионнаясреда) взамен жировых и углеводородных компонентов (А. Е. Добротворский).

Были получены основы с содержанием 10% фитостерина,. 30—40% полиэтилсилоксановой жидкости «Эсилон-5» и 50— 60% воды, обладающие хорошими структурно-механическими свойствам, (пластическая вязкость в пределах 2,96—7,82 пуаз).

Желатиновые глицерогели в заводской практике применяются исключительно для получения защитных мазей, например, паста ХИОТ-6, застывающих на коже в виде прозрачной упругой пленки. Кожные клеи наносятся на руки работающих в расплавленном виде кисточкой перед началом работы и удаляются смыванием водой.

К недостаткам желатиновой основы относится высыхание и микробиологическая порча.

Мази на гидрофильных и эмульсионных основах при изготовлении их на длительный срок целесообразно подвергать консервированию — добавлять сорбиновую кислоту (0,2%), хлорбутанол-гидрат (0,5%), бензиловый спирт (0,9%), хлорид додецилдиметилбензил аммония (1 : 10000) и др.

Из мазей на гидрофильных основах промышленностью выпускаются защитные пасты—паста ХИОТ-6, паста ИЭР-1,. мазь с диметилфталатом (против гнуса, комаров и мошек).