Укажите нормативную документацию, регламентирующую показатели качества глазных капель с данным лекарственным веществом в условиях аптеки и на фармацевтическом производстве

Приказ МЗ РФ от 16.09.1997 №214 «О контроле качества лекарственных средств, изготавливаемых в аптеке»

Приказ МЗ РФ от 16.10.1997 №305 «О нормах отклонений, допустимых при изготовлении ЛС и фасовке промышленной продукции в аптеках»

Приказ МЗ РФ от 21.10.1997 №308 «Об утверждении инструкции по изготовлению в аптеках ЖЛФ»

Приказ МЗ РФ от 21.10.1997 №309 «Об утверждении инструкции по санитарному режиму аптечных организаций».

На производстве НТД являются соответствующие ГОСты, ОСТ, ФС и ВФС, а также общие статьи ГФ.

 

± изложите требования к глазным лекарственным формам и к условиям их производства;

Основные требования, которым должны соответствовать глазные капли:

- стерильность;

- отсутствие механических включений;

- комфортность (изотоничность, оптимальное значение рН);

- химическая стабильность;

- пролонгирование действия.

 

1.Обеспечение стерильность.

Это одно из главных требований. Особенно опасна загрязненность глазных капель синегнойной палочкой и золотистым стафилококком. Был ряд случаев слепоты, которая наступала в результате инстилляции нестерильных глазных капель. Микробная контаминация обуславливает также нестойкость глазных капель при хранении. Через несколько дней после изготовления в нестерильных глазных каплях обнаруживаются видимые признаки микробной контаминации – муть, плесень, осадок.

Стерильность глазных капель достигается такими же методами, как и стерильность растворов для инъекций – приготовлением в асептических условиях и использованием того или иного способа стерилизации. Способ стерилизации глазных капель зависит от устойчивости ЛВ в растворах к температурному воздействию. В связи с этим глазные капли можно разделить на три группы.

В 1-ю группу входят глазные капли, которые могут быть простерилизованы паром под давлением в течение 8 – 12 мин без добавления стабилизаторов. Это растворы амидопирина, атропина сульфата, кислоты борной, дикоина, калия йодида, кальция хлорида, натрия хлорида, кислоты никотиновой, пилокарпина гидрохлорида, прозерина, рибофлавина, сульфопиридазин – натрия, фурацилина, цинка сульфата, эфедрина гидрохлорида, а также глазные капли, содержащие рибофлавин в комбинации с кислотой аскорбиновой и глюкозой и др.

Во 2-ю группу входят глазные капли с добавлением стабилизаторов, которые могут быть простерилизованы паром под давлением или текучим паром. Капли этой группы приводятся ниже, при рассмотрении химической глазных капель.

3-я группа включает глазные капли, содержащие термолабильные вещества, которые не могут стерилизоваться термическими методами (бензилпенициллин, стрептомицина сульфат, колларгол, протаргол, резорцин и др.). Для стерилизации таких лазных капель может быть использовано фильтрование через микропористые стерильные фильтры.

Глазные капли, изготовленные асептически, или капли стерильные, могут загрязняться микроорганизмами в процессе использования. В связи с этим возникает необходимость добавления к глазным каплям консервантов, которые препятствуют росту и размножению микроорганизмов, попавших в глазные капли, и способствуют сохранению их стерильности в течение всего времени применения. Используются следующие консерванты: хлорбутанола гидрат (0,5%), спирт бензиловый (0,9%), сложные эфиры параоксибензойной кислоты (нипагин и нипазол, 0»%), соли четвертичных аммониевых оснований (бензалкония хлорид, 0)1%), кислота сорбиновая (0,05 – 0,2%).

Группой ленинградских офтальмологов предложено в качестве консерванта для глазных капель добавление смеси, состоящей из 0,2% левомицетина и 2% кислоты борной.

2. Обеспечение отсутствия механических включений.

По аналогии с инъекционными растворами глазные капли фильтруются через стеклянные, бумажные или мембранные фильтры с одновременной стерилизацией.

Поскольку при фильтровании происходят большие потери, а это отражается на точности концентрации ЛВ в глазных каплях, особенно при очень низких концентрациях ЛВ, прибегают к использованию концентрированных растворов.

3. Обеспечение комфортности.

В большинстве случаев дискомфортные явления при использовании глазными каплями обусловлены несоответствием осмотического давления и значения рН глазных капель таковым в слезной жидкости.

В норме слезная жидкость имеет осмотическое давление, такое же как плазма крови и как изотонический (0,9%) раствор натрия хлорида. Желательно, чтобы и глазные капли имели такое осмотическое давление. Допускаются отклонения и показано, что глазные капли вызывают неприятные ощущения при концентрациях от 0,7 до 1,1%.

Иногда врачи выписывают гипертонические глазные капли, т.к. они оказывают более быстрое, особенно антимикробное действие. Но гипертонические глазные капли плохо переносятся детьми.

На комфортность глазных капель большое влияние оказывает значение рН. Большинство глазных капель имеет рН в пределах 4,5 – 9.

Оптимальное значение – 7,4. При значениях рН > 9 и < 4,5 глазные капли вызывают при закапывании сильное слезотечение, чувство жжения, рези.

4. Обеспечение химической стабильности.

Основными способами стабилизации глазных капель являются регулирование значений рН и введение в состав растворов, содержащих легкоокисляющиеся вещества, антиоксидантов.Для регулирования значения рН используются буферные растворители. Чаще всего в качестве буферного растворителя применяется борная кислота 1,9 – 2%. В качестве антиоксидантов: натрия

сульфит, натрия метабисульфит и трилон Б.

5. Обеспечение пролонгированного действия.

Недостатком глазных капель является короткий период терапевтического действия. Это обусловливает необходимость их частой инстилляции, а также представляет опасность для глаза. Например, максимум гипотензивного эффекта водного раствора пилокарпина гидрохлорида у больных глаукомой наблюдается только в течение 2 часов, поэтому приходится производить до 6 раз в свутки инстилляцию глазных капель. Частые инстилляции водного раствора смывают слезную жидкость, содержащую лизоцим, и тем самым создают условия для возникновения инфекции.

Сократить частоту истилляций глазных капель и одновременно увеличить время контакта с тканями глаза можно путем пролонгирования является включение в состав глазных капель вязких растворителей, которые замедляют быстрое вымывание ЛВ из конъюктивального мешка. В качестве таких веществ раньше использовали масла (подсолнечное рафинированное, персиковое или абрикосовое). Однако более эффективными пролонгаторами для глазных капель оказались синтетические гидрофильные ВМС, такие, как МЦ (0,5% - 2%), Nа – соль КМЦ (0,5 – 2%) поливинол (1,5%), микробный ПС аубазидан (0,1 – 0,3%), полиглюкин и др. Эти вещества не раздражают слизистую оболочку глаза, а также совместимы со многими ЛВ и консервантами.

Усиление и пролонгирование действие объясняется увеличением продолжительности нахождения веществ в конъктивальном мешке, медленным, но полным всасыванием их через роговицу. Например, количество инстилляций 2% растворов пилокарпина гидрохлорида, приготовленных с 2% Nа КМЦ у больных было сокращено до 3 раз в сутки вместо 6 инстилляций водного раствора без добавления пролонгаторов.

 

± укажите вспомогательные вещества, входящие в состав глазных капель, объясните их назначение и приведите примеры использования;

 

См. выше.

± назовите основные технологические стадии получения глазных капель;

Глазные капли представляют собой водные или масляные растворы, тончайшие суспензии и эмульсии для инстилляции в конъюктивальный мешок. Растворителями служит вода для инъекций, стерильные жирные масла – персиковое, миндальное и парафин жидкий.

Особенностями промышленного их производства является применение, кроме антиоксидантов, газовой защиты для легкоокисляющихся веществ (морфина гидрохлорида, натрия сульфацила, кислоты аскорбиновой), совершенствование упаковки (тюбик – капель – капельницы).

Растворы в тюбик- капельницах готовятся в помещениях 2–го класса чистоты в условиях асептики. Растворение проводят в реакторах с мешалками, раствор освобождают от механических включений, подвергают стерильному фильтрованию и собирают в стерилизованный аппарат для последующего наполнения тюбик - капельниц.

Параллельно с этим изготавливают корпусы и колпачки тюбик – капельниц. Корпус вместимостью 1,5 мл получают на автомате в несколько стадий выдуванием и штамповкой из гранул полиэтилена высокого давления. Колпачки со штырем для прокалывания выливаются под давлением из расплавленных гранул ПЭ низкого давления. После изготовления их промывают водой очищенной, сушат и подвергают газовой стерилизации при 40 – 50ºС смесью этиленоксида и 10% СО2 в течение 2 часов. Этиленоксид удаляют из изделий выдерживанием их в течение 12 часов в стерильном помещении.

Далее в асептических условиях в агрегате с избыточным давлением стерильного воздуха происходит навинчивание колпачков на корпус, наполнение его раствором ЛВ с помощью дозирующих насосов и запайка термосвариванием.

Наполненные тюбик – капельницы контролируют визуально на отсутствие механических включений на черном и белом фоне освещении электро- лампой в 60 Вт.

 

При изготовлении глазных капель по прописям, часто встречающимся в рецептуре аптек, целесообразно прибегать к помощи внутриаптечных заготовок — концентратов, рассчитанных на установленные сроки. Это ускоряет приготовление глазных капель и освобождает от необходимости фильтрования малых количеств жидкости. Концентрированные растворы, применяемые для глазных капель, как и сами капли, в соответствии с указаниями ГФХ должны изготовляться в асептических условиях.

 

± способы обеспечения одного из основных требований - стерильности (методы стерилизации и принцип работы стерилизующего оборудования);

 

Стерильность глазных капель достигается такими же методами, как и стерильность растворов для инъекций – приготовлением в асептических условиях и использованием того или иного способа стерилизации. Способ стерилизации глазных капель зависит от устойчивости ЛВ в растворах к температурному воздействию. В связи с этим глазные капли можно разделить на три группы.

В 1-ю группу входят глазные капли, которые могут быть простерилизованы паром под давлением в течение 8 – 12 мин без добавления стабилизаторов. Это растворы амидопирина, атропина сульфата, кислоты борной, дикоина, калия йодида, кальция хлорида, натрия хлорида, кислоты никотиновой, пилокарпина гидрохлорида, прозерина, рибофлавина, сульфопиридазин – натрия, фурацилина, цинка сульфата, эфедрина гидрохлорида, а также глазные капли, содержащие рибофлавин в комбинации с кислотой аскорбиновой и глюкозой и др.

Во 2-ю группу входят глазные капли с добавлением стабилизаторов, которые могут быть простерилизованы паром под давлением или текучим паром. Капли этой группы приводятся ниже, при рассмотрении химической глазных капель.

3-я группа включает глазные капли, содержащие термолабильные вещества, которые не могут стерилизоваться термическими методами (бензилпенициллин, стрептомицина сульфат, колларгол, протаргол, резорцин и др.). Для стерилизации таких лазных капель может быть использовано фильтрование через микропористые стерильные фильтры.

Глазные капли, изготовленные асептически, или капли стерильные, могут загрязняться микроорганизмами в процессе использования. В связи с этим возникает необходимость добавления к глазным каплям консервантов, которые препятствуют росту и размножению микроорганизмов, попавших в глазные капли, и способствуют сохранению их стерильности в течение всего времени применения. Используются следующие консерванты: хлорбутанола гидрат (0,5%), спирт бензиловый (0,9%), сложные эфиры параоксибензойной кислоты (нипагин и нипазол, 0»%), соли четвертичных аммониевых оснований (бензалкония хлорид, 0)1%), кислота сорбиновая (0,05 – 0,2%).

 

Стерилизация – имеет большое значение при создании условий асептики. ГФ ХI: Стерилизация – процесс умерщвления в объекте или удалении из него микроорганизмов всех видов, находящихся на всех стадиях развития.

Следующие методы стерилизации:

1. Термические – паровой и воздушный;

2. Химические – газовый и различными растворами;

3. Фильтрованием;

4. Радиационный.

1.1. Паровой – насыщенным водяным паром при температуре 120ºС (Ризб = 0,2 МПа) рекомендуются для растворов лекарственных веществ. Время стерилизации – от физико – химических свойств препарата, объема раствора (водные растворы).

Объем, мл Время, мин

До 100 8

От 100 до 500 12 t = 120ºС

От 500 до 1000 15

Жиры и масла – 2 часа при t = 120ºС

Посуда стеклянная и фарфор. Фильтр материал, спецодежда - 120º - 45' ; 132º - 20'

Оборудование – ГП-400, ГП-280, ГПД-280 (проход) – прямоугольный, ГК-100 (круглый), ВК-вертикальн. круг., ГП-1000, ГП-1700.

1.2. Воздушный – сухим горячим воздухом при 180º или 200ºС. Рекомендуется для стерилизации порошковых веществ (NаСl, оксид Zn, тальк, белая глина).

Масса, г температура, ºС время, мин

До 25 180 30

200 10

от 25 до 100 180 40

200 20

от 100 до 200 180 60

200 30

Стеклянный металл, силикон. рез. фарфор. – при 180º - 60' и t = 160ºС – 2,5часа. Растворы – нельзя.

Оборудование – ШСС-250, ШСС-500 и ШСС-500П, ШСС-100П, ШСС-1000, ВП-10, ГП-20 и ГП-40.

2.1. Газовый – окисью этилена или смесью ОБ (окись этилена + бромистый метил 1:2,5).

Эти вещества являются токсичными. После стерилизации необходимо провентилировать помещение.

2.2. Растворами перекиси водорода и надкислот (надуксусная) 6% Н2О2 t = 18ºС τ = 6ч

t = 50ºС τ =3ч.

Проводят в закрытых емкостях из стекла, п/м или эмали.

3. Фильтрованием – с помощью мембранных и глубинных фильтров для термолабильных веществ. Максимальный Ø пор.

Мембранные фильтры < 0,3мкм. Пред стерилизующим – один или 2 предфильтра с Ø пор > 0,3 мкм.

Керамические и фарфоровые Ø пор – 3 – 4 мкм. Мембранные фильтры «Владипор» из ацетата целлюлозы типа МФА используют для очистки от мелких примесей и микроорганизмов растворов лекарственных веществ. МФА-3 (Ø 0,25 – 0,35 мкм) и МФА (Ø 0,35 – 0,45 мкм).

4. Радиационный – для изделий из п/м, одноразовых шприцев, некоторых лекарственных средств. Проводят на гамма – установках, ускорителях электронов и др. источниках ионизированного излучения.

 

 

± приведите принципы контроля стерильности в соответствии требованиям ГФ и других нормативных документов.

Контроль эффективности стерилизации осуществляют несколькими методами:
1) по показаниям приборов (мановакуумметров, термометров, таймеров). Максимальные термометры, физико-химические и биотесты помещают в определенные точки аппарата.
2) с использованием физико-химических тестов (вместе со стерилизуемым материалом в аппарат закладывают ампулы с кристаллами веществ или специальные бумажные термохимические индикаторы; при нужной температуре вещества расплавляются, а индикаторы меняют цвет);

3) биологические тесты (в аппарат помещают флакончики с салфетками или бумажными дисками, пропитанными взвесью термостойкого спорообразующего микроба (Bacillus stearotermophilus для контроля паровых или Bacillus licheniformis для контроля воздушных стерилизаторов) и после стерилизации их инкубируют в МПБ - прозрачный бульон, если споры погибли, не должен мутнеть);
4) молекулярно-генетические методы контроля - геноиндикация могут использоваться в случае оценки стерилизации в отношении трудно-культивируемых бактерий (анаэробная группа) или вирусов. С этой целью применяют полимеразную цепную реакцию или обратную гибридизацию ДНК с праймерами соответствующих видов микробов.
Показателями эффективной работы стерилизационной аппаратуры являются: отсутствие роста тест-культуры в сочетании с удовлетворительными результатами физического и химического контроля, либо отсутствие маркерных генов по данным ПЦР и гибридизации ДНК.
Контроль стерильности изделий медицинского назначения, простерилизованных в ЛПУ, проводят в специально оборудованных боксах с предбоксниками, соблюдая асептические условия, исключающие возможность вторичной контаминации изделий микробами. В боксах используют бактерицидные облучатели, поверхности обрабатывают моющими и дезифицирующими средствами, воздух подают в бокс через бактериальные фильтры. Перед входом в бокс сотрудники лаборатории тщательно моют руки, надевают в предбокснике стерильную спецодежду (халаты, бахилы, шапочки, перчатки, 4-слойные маски), В процессе работы в боксе проверяют обсемененность воздуха: на рабочем столе на 15 минут открывают 2 чашки с питательным агаром, которые затем инкубируют 48 ч в термостате при 32°С (допускается рост не более 3 колоний неспорообразующих сапрофитов).
Пробы для исследования (не менее 1% из числа одновременно простерилизованных изделий в той же упаковке) отбирает лаборант ЦГСЭН, дезстанции или медсестра под наблюдением сотрудника баклаборатории.

Контроль стерильности бактериологическим методом проводят путем прямого посева (погружения) изделий в питательные среды (мелкие или детали разъемных изделий, стоматологические инструменты - целиком, от шовного или перевязочного материала - отрезанные фрагменты) или (для крупных изделий) методом смывов. Материалом обязательно засевают две среды - тиогликолевую (для роста бактерий) и среду Сабуро (для роста грибов). Посевы на тиогликолевой среде выдерживают при 32°С, на среде Сабуро - при 22°С в течение 7 суток (для изделий после тепловой стерилизации). При отсутствии роста во всех пробирках (флаконах) делают заключение о стерильности изделий.