Амбруаз Паре, XVI век н.э

Даниил Бернулли (1700- 1782)

Начало применения математических методов при изучении эпидемий было положено Даниилом Бернулли в середине XVII века (D. Bernoulli, 1760). Он впервые применил простейший математический аппарат для оценки эффективности профилактических прививок против натуральной оспы 1. Вслед за этим последовал значительный перерыв, который завершился работами английского ученого W. Farr 2; исследователь впервые получил математические модели показателей «движения» эпидемии натуральной оспы в виде статистических закономерностей, что позволило ему составить прогностическую модель этой эпидемии.

Швейцарец по происхождению, Бернулли был математиком и физиком-теоретиком; он родился в Гронингене 8 февраля 1700 г. и скончался в Базеле 17 марта 1782 г.
Даниил Бернулли был членом действительно выдающейся семьи, три поколения которой подарили миру не менее 8 талантливых математиков, трое из которых - Джеймс старший (1654-1705 гг.), Джон старший (1667-1748 гг.) и Даниил - в истории науки являются звездами первой величины.
Несмотря на то, что изначально Даниил Бернулли изучал медицину, в 1725 г. он согласился занять место математика в только что основанной Императорской Академии в Санкт-Петербурге, но в 1733 г. вернулся в Базель, где с успехом возглавлял кафедры анатомии и ботаники, психологии (1743 г.) и физики (1750-77 гг.). Он был избран членом всех главных европейских научных обществ, существовавших в те дни, включая те, что находились в Лондоне, Париже, Берлине и Санкт-Петербурге и вел активную научную переписку с Эйлером и Голдбахом.
Будучи оригинальным мыслителем и плодовитым писателем, Бернулли работал во многих направлениях, но самый важный вклад он внес в область механики, гидродинамики и математики. Вместе с Эйлером, близким другом детства, они не менее 10 раз выигрывали или делили с кем-либо ежегодную премию Парижской Академии. В его шедевре, "Гидродинамика" (1738 г.), содержится основанный на уравнении Бернулли расчет равномерного потока невязкой, не сжимающейся жидкости и самое первое математическое представление кинетической теории газов с учетом закона Бойля.
Бернулли внес важный вклад в развитие статистики и теории вероятности, который включает одно из первых приложений метода максимального правдоподобия к теории ошибок и исследование эффективности прививок от оспы. Тем не менее, самым известным его вкладом в эту область определенно стал труд 1738 г. "Specimen theoriae novae de mensura sortis", в котором рассматриваются полезность, "моральное ожидание" и санкт-петербургский парадокс.
Санкт-петербургский парадокс (названный так, поскольку работа Бернулли появилась в Комментариях Санкт-Петербургской Академии) касается игры, которая впервые была упомянута Николаем Бернулли (племянником Даниила) в его переписке с Монтмортом: монета подкидывается n раз до тех пор, пока не выпадет "орел"; затем выплачивается 2 в степени n дукатов. Парадоксально, но математическое ожидание выигрыша представляет собой бесконечно большую величину, хотя здравый смысл приводят к заключению, что справедливым вознаграждением за участие в игре должна быть ограниченная сумма.
Бернулли предположил, что парадокс может быть разрешен, если заменить математическое ожидание моральным, в котором вероятность умножается на личную полезность, а не на цены, выраженные в деньгах. Утверждая, что дополнительная полезность обратно пропорциональна текущей удаче (и прямо пропорциональна приросту удач), Бернулли пришел к заключению, что полезность является линейной функцией логарифма денежной цены, и показал, что в этом случае моральное ожидание от игры будет конечной величиной.
Строго говоря, использование Бернулли логарифмической полезности не разрешило парадокса: если полезность неограниченна, то всегда можно найти соответствующий расходящийся ряд. Следует также отметить, что и не он был первым, кто использовал именно этот путь для решения парадокса. В 1728 г. в письме Николаю Бернулли швейцарский математик Габриель Крамер отмечал, что если полезность ограничена или пропорциональна квадратному корню из денежной цены, то моральное ожидание будет конечной величиной. Но только благодаря трудам Бернулли это решение вошло в литературу и, несмотря на имевшую в начале место (и эксцентричную) критику Д'Аламбера, к началу 19 века в большинстве научных трудов появился раздел, посвященный моральному ожиданию и самому парадоксу.

13. Популяционного изучение неинфекционных болезней. Развитие доказательной медицины и клинической эпидемиологии.

http://www.medalmanac.ru/uploads/shared/old/archive/year_2012/number_3_2012/epidemiology/2744/briko.pdf

КЛИНИЧЕСКАЯ ЭПИДЕМИОЛОГИЯ: ИСТОРИЯ СТАНОВЛЕНИЯ И ПЕРСПЕКТИВЫ РАЗВИТИЯ Н.И. Брико, Р.В. Полибин, А.Я. Миндлина, ГБОУ ВПО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Брико Николай Иванович – e-mail: [email protected]

В статье представлены исторические этапы формирования клинической эпидемиологии. Даны определение, цель и задачи клинической эпидемиологии. Показано, что клиническая эпидемиология является разделом эпидемиологии, который позволяет разрабатывать стандарты диагностики, лечения и профилактики, основанные на доказательствах, и подбирать соответствующий алгоритм действий для каждого конкретного клинического случая. «Золотым стандартом» получения доказательной информации являются рандомизированные контролируемые исследования. Развитие клинической эпидемиологии и расширение преподава- ния этого раздела будут серьезно способствовать прогрессу медицинской науки и практики здравоохранения. Ключевые слова: клиническая эпидемиология, эпидемиологические исследования, экспериментальные исследования, рандомизированные контролируемые исследования. The article presents the historical stages of clinical epidemiology. Given the definition, purpose and objectives of clinical epidemiology. It is shown that clinical epidemiology is a branch of epidemiology, which allows you to develop standards for diagnosis, treatment and prevention based on evidence and select the appropriate sequence of actions for each specific clinical case. «Gold standard» of evidence obtaining information are randomized controlled trials. The development of clinical epidemiology and expand the teaching of this section will seriously contribute to the progress of medical science and practice of health care. Key words: clinical epidemiology, epidemiological studies, experimental research, randomized controlled study. УДК 616-036.22:94. Дискуссии по этому поводу, несмотря на современный уровень развития медицинской науки, продолжаются и по сей день. Каждый представитель медицинской профессии наверняка хотя бы раз в жизни задумывался, в чем сущность врачебно- го искусства. Традиционный ответ на этот вопрос примерно таков: «…врачебное искусство складывается из объема знаний, необходимых для понимания причин и патофизиологических механизмов заболеваний, из клинического опыта, интуиции и набора качеств, которые в совокупности составляют так называемое «клиническое мышление»…» [1].

Культивируемое в рамках традиционного врачебного образования понятие «клиническое мышление» не означает чет- кой и целостной концепции врачевания и основано на аналогиях и на эмпирическом опыте. Традиционное медицинское мировоззрение и научно-обоснованная медицинская практика, клинический опыт и интуиция – необходимые составляющие врачебного искусства. Однако ни один клиницист не может иметь достаточно прямого опыта, чтобы свободно ориентироваться во всем многообразии клинических ситуаций. Получить наиболее достоверные научные факты можно в эксперименте, и со времен глубокой древности люди пытались получить научные доказательства для обоснования тех или иных закономерностей в медицине, основанные на результатах эксперимента. Первое экспериментальное исследование описано в Ветхом Завете. Даниилом Иудейским в Древнем Вавилоне в 600 г. до н.э. выполнен 10-дневный эксперимент сравнения вегетарианской и королевской диет, проведенный с сугубо практической целью, а именно – сохранить своё собствен- ное здоровье и желания доказать другим людям преимущество своего способа питания [2].

В период эпохи Возрождения Петрарка пишет Боккаччо «… Я слышал, как один известный врач говорил: «я твердо уверен, что если взять сотню или тысячу людей одного возраста, одного темперамента, привычек и живущих в одинаковых условиях, и пораженных какой-либо болезнью, и половину из них подвергнуть лечению согласно предписаниям теперешних докторов, а другой половине не давать никаких лекарств, а положиться только на инстинкты Природы, то у меня нет никаких сомнений, какая половина больных выживет». В этом письме содержатся мысли в отношении основных элементов клинического исследования: описание методов отбора пациентов и методов лечения в основной и контрольной группе и возможных результатов исследования. Во время службы хирургом на судне «Salisbury» британского военного флота Джеймс Линд сталкивается со вспышками цинги. В период второй вспышки (1747 г.) он осуществил эксперимент по оценке эффективности существующих в то время способов лечения цинги. Он проводит сравни- тельное исследование 6 методов лечения цинги. Отобрав 12 матросов, страдающих цингой, он разделил их на 6 групп по 2 человека, назначив в каждой группе следующее лечение на фоне одинакового режима питания: серная кислота, уксус, морская вода, сидр, микстура из смеси мускатного ореха, чеснока и хрена, апельсины и лимоны. Лишь два матроса из шестой группы, получавшие цитрусовые фрукты, излечились от цинги, остальные методы оказались неэффективны. При Николае I было проведено клиническое исследование по оценке эффективности гомеопатических методов лечения. В Санкт-Петербургском военном госпитале были сформированы три группы: пациенты, получавшие гомеопатическое лечение под руководством врача-гомеопата Геррманна, получавшие аллопатическое лечение, и больные, которые получали только хорошее питание, отдых и ванны. Пациентам третьей группы давали пилюли из какао и лактозы. Следует отметить, что положительный результат «лечения» был достигнут именно в третьей группе. После получения результатов гомеопатия в России была запрещена в течение нескольких лет, а принципы традиционного в то время лечения обильными кровопусканиями пересмотрены. Таким образом, это был первый опыт применения плацебо при проведении экспериментального исследования. Позже подобные исследования оценки эффективности гомеопатии в сравнении с плацебо были проведены в Париже и Нюрнберге в 1834–1835 годы. Существует мнение, что первым для оценки эффективности лекарственных средств плацебо применил Остин Флинт. Флинт сформировал группу из тринадцати пациентов с острой ревматической лихорадкой, назначив им в качестве лечения плацебо. Результат оценивался по следующим критериям: продолжительность выздоровления, число пораженных суставов и развитие осложнений. Полученные результаты Флинт сравнил с результатами описания эффективности применяемого в то время лечения и не обнаружил достоверных различий. Таким образом, было показано, что эффективность традиционного лечения была обусловлена психологическим эффектом, которым обладает плацебо. На сегодняшний день в России мы наблюдаем картину, которая похожа на описание фармацевтического рынка США на рубеже ХIХ–ХХ веков. Агрессивная реклама обещала излечение одним лекарством от всех болезней. Например, «Исцеляющий бальзам Экмана – обновляет желудок и почки, очищает кровь и излечивает от рака, диабета, желчных камней и сердечной недостаточности». Или средство для младенцев с прорезывающимися зубами на основе спиртовой настойки опиума. По прошествии нескольких лет Конгресс США окончатель- но запрещает рекламу лекарств с недоказанными свойства- ми, которая обманывает потребителя. К сожалению, на тот момент было невозможно доказать как отсутствие реклами- руемых свойств, так и их наличие. Зачастую судебные разби- рательства выигрывались производителями таких «лекар- ственных средств». Это послужило толчком к развитию направления медицины по оценке эффективности и безо- пасности лекарственных средств. В 30-х годах ХХ века для лечения туберкулеза использова- лись препараты золота, которые приводили к серьезным побочным эффектам, имея при этом сомнительные резуль- таты лечения. В 1931 году Джеймс Амберсон провел первое рандомизированное двойное слепое плацебо контролируе- мое клиническое испытание. Распределение пациентов на 2 группы проводилось путем подбрасывания монеты: основ- ная группа получала инъекции препарата золота (Санокризин), контрольная – плацебо в виде инъекций физ- раствора. Отношение пациентов к конкретной группе он скрыл как от больных, так и от персонала. В результате исследования было не только отсутствие положительного эффекта от такого лечения, но и более того – возможность развития побочных эффектов от применения Санокризина в виде некроза печени и почек. С этого момента препараты золота были исключены из схем лечения туберкулёза. Следующий этап – организация и проведение многоцен- тровых клинических исследований начинается в США с 1944 года, когда одновременно в разных клиниках проводится исследование по одному протоколу. Одним из важнейших аспектов проведения клинических исследований является их гуманность по отношению к паци- ентам. Первые попытки в направлении получения добро- вольного согласия людей на участие в исследованиях были сделаны в 1833 г. американским врачом Уильямом Бомонтом (William Beaumont). Нюрнбергский процесс, проведенный в середине ХХ века с целью осуждения преступлений нацистов, проводивших эксперименты над заключенными концлагерей, показал необходимость разработки этических аспектов проведения экспериментальных исследований. Однако, этические прин- ципы проведения медицинских исследований с участием людей в качестве субъектов исследования были определены в Хельсинской декларации всемирной медицинской ассо- циации, первая ее редакция которой была принята на 18-й Всемирной медицинской ассамблее лишь в июне 1964 года. Можно привести и данные других исторических эпидеми- ологических исследований, однако время зарождения кли- нической эпидемиологии можно отнести к 80–90-м годам ХХ века. Наибольшую известность получили работы группы канадских ученых – D. Sackett, B. Haynes, G. Guyatt и P. Tugwell из Университета Мак Мастера в Онтарио, впервые попытавшихся рассмотреть врачебное искусство с точки зре- ния строгих научных принципов [3].

Работа Сакетта с коллегами была признана фундамен- тальным прорывом в построении крепкой научной базы клинической медицины. В формировании клинической эпи- демиологии методы эпидемиологии и клиники переплета- ются, порождая рациональные решения, создавая возмож- ность прогресса в области здравоохранения. Эти работы, равно как и работа других клинических эпидемиологов, таких как Роберт и Сюзанна Флетчер, начали реально помо- гать клиническим работникам в целом ряде случаев прини- мать оптимальные решения и положили начало формиро- ванию доказательной медицины (научно-обоснованной медицинской практики) [4].

В настоящее время «Клиническую эпидемиологию» можно рассматривать как раздел эпидемиологии, включающий в себя методологию получения в эпидемиологических иссле- дованиях научно-обоснованной доказательной информа- ции о закономерностях клинических проявлений болезни, методах диагностики, лечения и профилактики, для приня- тия оптимального клинического решения в отношении кон- кретного пациента. Соответственно целью клинической эпидемиологии явля- ется оптимизация процесса диагностики, лечения и профи- лактики в отношении конкретного пациента на основе результатов оценки лечебно-диагностического процесса с использованием данных эпидемиологических исследова- ний. Клиническая эпидемиология разрабатывает научные основы врачебной практики – свод правил для принятия клинических решений. Главный постулат клинической эпидемиологии таков – каждое клиническое решение должно базироваться на строго доказанных научных фактах. В задачи клинической эпидемиологии входит, прежде всего, разработка эпидемиологически обоснованных клинических рекомендаций и стандартов диагностики, развития прогноза течения болезни, методов лечения и профилактики. Данные, полученные в клинических эпидемиологических исследования, необходимы также для эпидемиологического обоснования профилактических программ в отношении профилактики неинфекционных болезней. Разработка научно-доказательных клинических рекомендаций по наиболее важным медицинским проблемам является мировой тенденцией развития медицины и здравоохранения. Такой подход получил широкое распространение за рубежом за последнюю четверть века. В 90-е годы принцип подготовки клинических рекомендаций претерпел существенные изменения: от метода экспертных оценок и консенсуса перешли к современным методам отбора и критической оценки научных фактов. Обычно инициаторами клинических рекомендаций (guidelines) выступают профессиональные врачебные ассоциации или правительственные организации, образующие экспертные группы, в задачу которых входит изучение всей доступной литературы по определенному вопросу, ее критическая оценка с применением соответствующих современных принципов и формулирование четких рекомендаций. Будучи внедренными в практику, хорошо составленные клинические рекомендации обеспечивают, помимо прочего, колоссальный экономический эффект, о чем свидетельствуют, например, отчеты аме- риканского Агентства по политике в области здравоохранения и научных исследований (AHCPR). Клиническая эпидемиология может позволить дать научное обоснование при ответе на следующие практические вопросы [5]:

• в области диагностики: - Являются ли выявленные симптомы проявлением дан- ной болезни? - В каких границах результат лабораторного исследования является значимым? - Какие методы диагностики являются наиболее валидны- ми для постановки диагноза? - Является ли данная программа скрининга оптимальной для ранней диагностики?

• в области лечения и профилактики: - Какой метод лечения или профилактики является наиболее безопасным и эффективным для данного больного? Для решения этих задач используются различные виды эпидемиологических исследований: «случай-контроль», когортные исследования, рандомизированные исследования. «Золотым стандартом» считаются рандомизированные контролируемые исследования. Чем тщательнее поставлен эксперимент, тем выше вероятность, что его результаты обу- словлены реально существующей связью между явлениями, а не артефактом и не случайным стечением обстоятельств, и тем меньше вероятность возникновения случайных и систематических ошибок. В рамках Cochrane Collaboration (Кохрановское сотрудничество) активно развивается направление по созданию базы данных опубликованных рандомизированных контролируемых исследований, в которой с помощью мета-анализа суммируются данные, полученные в ходе разных исследований по одной проблеме. В нашей стране клиническая эпидемиология пока еще не получила широкого развития. К сожалению, многие клинические рекомендации в нашей стране до сих пор построены на чисто эмпирическом опыте и не имеют достаточной доказательной базы. Однако развитие клинической эпидемиологии является необходимой предпосылкой для прогресса в медицинской науке и совершенствования практической деятельности. Многие ведущие медицинские университеты ввели клиническую эпидемиологию в обязательный курс в качестве одной из фундаментальных дисциплин. Наша страна не может оставаться в стороне от тенденций развития мировой медицинской науки и опыта преподавания эпидемиологии [6]. В связи с этим современные образовательные программы изучения дисциплины «Эпидемиология» требу- ют расширения преподавания вопросов клинической эпидемиологии как в рамках основных образовательных про- грамм, так и в реализации дисциплин по выбору. Учитывая, что в клинической эпидемиологии нашли отражение эпидемиологический и клинический подходы, то на сегодняшний день в преподавании этих вопросов целесообразно использовать интегративный подход. Необходима разработка совместно с клиническими кафедрами разного профиля в рамках дисциплин по выбору программ углубленного изучения вопросов клинической эпидемиологии применительно к различным патологиям. Таким образом, клиническая эпидемиология является раз- делом эпидемиологии, который позволяет разрабатывать стандарты диагностики, лечения и профилактики, основанные на доказательствах, и подбирать соответствующий алгоритм действий для каждого конкретного клинического случая. Развитие клинической эпидемиологии и расширение преподавания этого раздела будут серьезно способствовать прогрессу медицинской науки и практики здравоохранения.

ЛИТЕРАТУРА 1. Бащинский С.Е. Evidence-Based Medicine и Международный журнал медицинской практики. Международный журнал медицинской практики. 1996. № 1. С. 6-11.

2. Всемирная История Клинических Исследований [Электронный ресурс]: URL: http://clinical-trials.ru/8.html

3. D. Sackett, B. Haynes, G. Guyatt и P. Tugwell. Clinical Epidemiology: A Basic Science for Clinical Medicine. 2nd ed. Boston, Mass.:Little Brown. 1991.

4. Флетчер Р., Флетчер С., Вагнер Э. Клиническая эпидемиология. М.: Медиа Сфера, 1998. 345 C.

5. Гринхальх Т. Основы доказательной медицины. М: ГЭОТАР-МЕД, 2004. 240 с.

6. Evidence-Based Medicine Working Group. Evidence-Based Medicine. A new approach to teaching the practice of medicine. JAMA. 1992. № 268. Р. 2420-2425.

Первое сравнительное клиническое исследование описано в Ветхом Завете, в 1 главе Книги пророка Даниила. Во время войны с Вавилонским царём Навуходонассером иудейский царь Иоахим отправил группу благородных юношей изучать язык и мудрость халдеев. Обучение должно было продолжаться 3 года и каждому ученику было назначено пропитание от царского стола, включая мясо и вино. Четверо юношей, включая самого Даниила, захотели отказаться от богатой царской пищи и попросили кормить их овощами и водой. Главный евнух, отвечавший за их содержание, засомневался и сказал, что если юноши несмотря не отпущенное царское довольствие, отощают от такого пропитания, то царь его казнит за плохой уход.

Чтобы разрешить сомнения главного евнуха, Даниил предложил провести 10-дневный эксперимент с овощной диетой, в результате которого евнух увидел, что все четыре юноши, питавшиеся овощами и водой выглядели сильнее и упитаннее других учеников.
Современные ученые считают, что белковые потребности при такой овощной диете удовлетворялись за счёт бобов, которые не упоминаются в книги Даниила просто потому, что являлись обязательным компонентом диеты всех иудеев. В этой ветхозаветной «публикации» мы впервые встречаем описание открытого сравнительного исследования. При этом исследование было организованно группой лиц, желавших доказать другим людям преимущество своего способа питания с сугубо практической целью, а именно сохранить своё собственное здоровье. Также очевидно, что «опубликовано» это исследование было с целью влиять на образ питания больших групп населения, что бы улучшить их здоровье.

Это надо-бы проверить… XIV век н.э.

Эпоха возрождения. Необходимость получения сравнительных доказательств эффективности методов лечения витает в воздухе. Петрарка пишет Боккаччо … я слышал, как один один известный врач говорил: «я твердо уверен, что если взять сотню или тысячу людей одного возраста, одного темперамента, привычек и живущих в одинаковых условиях, и пораженных какой либо болезнью, и половину из них подвергнуть лечению согласно предписаниям теперешних докторов, в другой половине не давать никаких лекарств а положиться только на инстинкты Природы, то у меня нет никаких сомнений какая половина больных выживет».
В этом тексте содержатся основные элементы протокола клинического исследования: описание исследуемой популяции, методов лечения в основной и контрольной группе и исходов, которые надо регистрировать.

Амбруаз Паре, XVI век н.э.

Французский хирург Амбруаз Паре описал свои исследования по сравнению лечения огнестрельных ран общепринятым методом и бальзамом из розового масла, скипидара и яичного желтка. Он также исследовал заживление ожогов, применяя обычный метод на одной стороне лица и луковый сок на другой. Такое стремление к получению доказательств эффективности лечебных методов весьма примечательно, учитывая что в те времена лечебные рекомендации описывались в учебниках без всяких обоснований. Впрочем, это часто делается и в наше время.

Результаты собственных исследований несомненно придавали уверенности Амбруазу Паре при описании своих лечебных рекомендаций и в частности, когда он делал революционные заявления о вреде прижигания ран, применявшегося много веков до него.