Патогенез токсического действия

Ведущим звеном в механизме действия ФОВ на биологические структуры и, в частности, на организм человека является нарушение каталитической функции ферментов холинэстераз. Вследствие этого возникает расстройство обмена ацетилхолина, выражающееся в характерных изменениях центральной и вегетативной нервной системы, а также в нарушениях деятельности внутренних органов и скелетной мускулатуры.

Ацетилхолин является медиатором ЦНС, участвует в передаче импульсов с двигательных нервов на мышцы, во всех ганглиях (как парасимпатических, так и симпатических), в пере-

даче возбуждения с постганглионарных парасимпатических волокон на эффекторные клетки, а также с постганглионарных симпатических волокон, иннервирующих потовые железы. Ацетилхолин накапливается в окончаниях нервных волокон и под влиянием нервных импульсов вызывает деполяризацию мембран, изменение их проницаемости, перераспределение ионов К⁺ и Na⁺, которые лежат в основе передачи нервного импульса. Эти процессы реализуются в течение доли миллисекунды, их прерывистость обусловлена быстрым гидролизом ацетил холи на ферментами холинэстеразы (ХЭ). Различаются три типа ХЭ: ацетилхолинэстераза (АХЭ), бутирилхолинэстераза, бензоилхолинэстераза. Ведущая роль в гидролизе ацетилхолина принадлежит АХЭ. ХЭ могут быть расположены на парасимпатической и постсимпатической мембране (внеклеточная ХЭ, играющая основную функциональную роль). Внутри клеток обнаружена ХЭ, играющая роль резерва фермента. При взаимодействии ХЭ и ацетилхолина образуется ацетилированный фермент — непрочное соединение, быстро подвергающееся гидролизу, в результате чего активные центры ХЭ освобождаются для новых реакций с ацетилхолином. При взаимодействии ХЭ с ФОВ образуется устойчивый к гидролизу фосфорилированный фермент, неспособный взаимодействовать с молекулами ацетилхолина и утративший основную каталитическую функцию. Взаимодействие между фосфорорганическим ингибитором (ФИ) и ХЭ является сложной многоступенчатой реакцией. Сначала образуется обратимый комплекс ингибитора с энзимом (ХЭ+ФИ^:?:=^: ==^:: ХЭ • ФИ), который существует считанные доли секунды, затем происходит фосфорилирование с образованием прочного фосфорилированного энзима и продукта реакции — остатка фосфорорганического ингибитора (R) —> ХЭ • ФИ + R. Эта реакция протекает в течение 1'/₃—2 ч. Через 4—5 ч фосфорилированный энзим подвергается "«старению», которое почти исключает возможность его дефосфорилирования —> АХЭ + ФИ + R (необратимое соединение). Эта реакция приводит к необратимому угнетению каталитической функции ХЭ, накоплению эндогенного ацетилхолина и непрерывному возбуждению холинореактивных систем организма. ФОВ оказывает также прямое блокирующее воздействие на холинореактивные системы — холинорецепторы.

Токсическое воздействие ФОВ на нервную систему расценивается как мускариноподобное, связанное с возбуждением М-холинорецепторов (обильное потоотделение, саливация, бронхорея, спазм гладкой мускулатуры бронхов, кишечника, мышц радужной оболочки глаза с развитием миоза); никотиноподобное, связанное с возбуждением Н-холинорецеп-

торов (гиперкинезы хореического и миоклонического типа); курареподобное действие (развитие периферических параличей). Кроме того, выделяется центральное действие ФОВ, которое проявляется развитием клонических и тонических судорог, психических нарушений, расстройством сознания вплоть до коматозного состояния.

К нехолинервическим механизмам действия ФОВ относится их способность фосфорилировать некоторые белки, воздействовать на протеолитические ферменты, изменять картину периферической крови, воздействовать на печень и т.д. Нехолинергические механизмы играют обычно большую роль при повторном поступлении в организм малых доз препарата, неспособных вызвать выраженные холинергические реакции.