Мегаобучалка Главная | О нас | Обратная связь


Действие пептидных гормонов и иммуномодуляторов высших позвоночных животных на бактерий




 

 

Пептидные гормоны

В 1998 г. было обнаружено, что соматостатин, пептидный гормон, в концентрациях 10-11 М ингибирует рост бактерий Helicobacter pylori. О специфичности действия гормона свидетельствуют следующие факты:

(1) соматостатин связывается с клетками H. pylori с аффинностью, сравнимой с той, которая наблюдается при его связывании с клетками млекопитающих (Kd 0.31 нМ);

(2) антитела к соматостатину полностью блокируют его эффект на рост бактериальных клеток.

(3) действие гормона, как и у позвоночных, осуществляется через зависимые от циклических нуклеотидов сигнальные механизмы, поскольку циклические нуклеотиды, в частности 8-бром-цГМФ, негидролизуемый аналог цГМФ, мимикрируют действие гормона. Обработка соматостатином ведет к повышению уровня цГМФ и цАМФ в клетках H. pylori в 11 и 6 раз, соответственно.

 

В 1999 г. было установлено, что другой пептидный гормон гастрин также регулирует рост бактерий H. pylori. Он стимулирует пролиферацию бактериальных клеток, сокращая стационарную фазу их роста и повышая ростовую активность в экспоненциальной фазе. Действие гормона выявляется в физиологических его концентрациях, и является высоко специфичным, поскольку функционально и структурно близкие гастрину холецистокинин и пентагастрин не влияют на H. pylori.

 

Бактерии чувствительны и к другим пептидным гормонам – a-меланоцитстимулирующему гормону (a-МСГ), динорфину и натрийуретическому гормону.

 

a-МСГ (SYSMEHFRWGKPV, 1–13) и его С-концевые фрагменты 6–13 и 11–13 обладают антимикробным эффектом в отношении бактерии Staphylococcus aureus и гриба Candida albicans, причем трипептид 11–13 более активен, чем полноразмерный гормон. Способностью гормона подавлять рост патогенных микроорганизмов объясняется мощное противовоспалительное действие a-МСГ. Гормон эффективен в широком диапазоне концентраций (от 10-12 до 10-4 М), в том числе в пикомолярных концентрациях, в которых он присутствует в плазме крови млекопитающих. В концентрации 10-12 М a-МСГ (1–13) и трипептид 11–13 в три раза подавляют рост S. aureus.



 

 

a-МСГ имеет много общих черт с другими природными пептидами с антимикробной активностью: (1) он продуцируется не только позвоночными, но и более примитивными беспозвоночными; (2) его прекурсор про-опиомеланокортин экспрессируется в фагоцитах и эпителии; (3) он также положительно заряжен, что необходимо для эффективного взаимодействия с отрицательно заряженной поверхностью плазматической мембраны. Высокой антимикробной активностью по отношению к S. aureus обладают синтетические аналоги гормона, включающие неприродные аминокислоты. Наиболее выраженные бактерицидные свойства характерны для пептидов с заменой Phe7 на D-Nal, а самым активным среди них является пептид [D-Nal7,Phe12]-a-МСГ(6–13).

 

Другой природный пептид динорфин, агонист k-опиоидных рецепторов, и его синтетический аналог непептидной природы (U-50488) повышают вирулентность синегнойной палочки Pseudomonas aeruginosa, действуя подобно производным хинолина – 2-гептил-4-гидроксихинолину (HHQ), его N-оксиду (HQNO) и 2-гептил-3,4-дигидроксихинолину (PQS), которые выполняют функцию АИ у этих бактерий. Динорфин и другие эндогенные опиаты высвобождаются из слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта млекопитающих при физиологическом или травматическом стрессе, и непосредственно связываются с P. aeruginosa.

 

 

В основе действия динорфина и U-50488 лежит их способность активировать экспрессию pqsABCDE-оперона, ответственного за синтез хинолиновых АИ, которые выполняют сразу несколько функций. HHQ и PQS, секретируемые клетками P. aeruginosa, проникают в соседние с ними бактериальные клетки, активируют в них pqsABCDE-оперон и запускают синтез хинолиновых АИ. PQS активирует экспрессию генов, ответственных за синтез пиоцианина и PA-I лектин/адгезина, вызывающих повреждение эпителиальных клеток и апоптоз нейтрофилов. HQNO атакует пробиотические микроорганизмы, такие как Lactobacillus spp., нарушает коммуникацию между ними, вызывает гибель энтеробактерий и способствует колонизации желудочно-кишечного тракта синегнойной палочкой. Таким образом, результатом действия агонистов k-опиоидных рецепторов на бактерию P. aeruginosa является активация компетентной к хинолиновым АИ системы внутривидовой хемокоммуникации, гибель пробиотических микроорганизмов и снижение защитных функций клеток желудочно-кишечного тракта.

 

Натрийуретический пептид из мозга (BNP) и натрийуретический пептид С-типа (CNP), которые у млекопитающих активируют гуанилатциклазу, обладают бактерицидной активностью в отношении грамположительных бактерий. Они содержат внутренние циклы, образованные дисульфидной связью, и по структуре напоминают циклические пептидные аутоиндукторы бактерий, которые используются для внутри- и межвидовой хемокоммуникации.

 

 

 

BNP и CNP также регулируют и модифицируют вирулентность грамотрицательных бактерий P. aeruginosa и Pseudomonas fluorescens, но не влияют на их рост и выживаемость. BNP и CNP повышают способность бактерий P. fluorescens и P. aeruginosa вызывать некротические изменения в глиальных клетках. Предполагается, что натрийуретические пептиды контролируют синтез и секрецию бактериями цитотоксичных ферментов или вирулентных факторов, которые вызывают некроз.

 

Молекулярные механизмы действия BNP и CNP на P. fluorescens и P. aeruginosa включают активацию ими цАМФ- и цГМФ-зависимых сигнальных каскадов, как это происходит и в случае действия этих пептидов на эукариотическую клетку.

Экспозиция клеток P. fluorescens с негидролизуемыми аналогами циклических нуклеотидов, 8-бром-цГМФ и дибутирил-цАМФ, полностью воспроизводит эффекты BNP и CNP – снижает апоптоз и усиливает некроз, вызываемые бактериями в глиальных клетках.

цАМФ

 

Следовательно, в бактериальных клетках имеются, по крайней мере, две сенсорные системы, которые способны различать натрийуретические пептиды и сопряжены с сигнальными каскадами, включающими либо аденилатциклазу, либо гуанилатциклазу. Не исключено также, что в конечном итоге оба пептида активируют одни и те же эффекторные белки, способные с одинаковой эффективностью связывать цАМФ и цГМФ. Так у бактерии P. aeruginosa мишенью действия BNP и CNP являются эффекторные системы, ответственные за синтез фактора вирулентности – белка Vfr, который не способен различать цАМФ и цГМФ и активируется обоими циклическими нуклеотидами.

Другой мишенью действия BNP и CNP являются эффекторные системы, ответственные за синтез липополисахарида, являющегося мощнейшим вирулентным фактором бактерий рода Pseudomonas. Липополисахарид обычно высвобождается в процессе гибели бактериальных клеток, но может вырабатываться и живыми клетками. Он с высокой специфичностью действует на нервные клетки, вызывая в них некротические изменения.

 

Иммуномодуляторы

 

Наряду с пептидными гормонами, регуляторное влияние на вирулентность бактерий оказывают интерферон-g, фактор некроза опухолей a и интерлейкин-1b, регуляторы иммунной системы млекопитающих. Следовательно, патогенные бактерии способны улавливать даже небольшие изменения в функциональном состоянии иммунной системы млекопитающих и адекватно отвечать на них, повышая свою вирулентность.

 

Еще в девяностые годы было установлено, что фактор некроза опухолей a и интерлейкин-1b влияют на рост и вирулентность бактерий.

Фактор некроза опухолей a с высокой аффинностью связывался с поверхностными рецепторами бактерии Shigella flexneri, вызывал интенсивное размножение бактерий и их проникновение в эпителиальные клетки.

 

Фактор некроза опухолей a

 

Недавно было обнаружена регуляция интерфероном-g вирулентности P. aeruginosa. Интереферон-g связывался с рецептором P. Aeruginosa - белком порином OprF, который вовлечен в контроль синтеза лектина PA-I и пиоцианина. Лектин PA-I и пиоцианин - наиболее мощные вирулентные факторы синегнойной палочки. Лектин PA-I обладает высокой цитотоксичностью по отношению к эпителиальным клеткам, вызывает в них апоптотические изменения и снижает устойчивость к другим вирулентным факторам. Пиоцианин ответственен за индукцию апоптоза в клетках эпителия, усиливает инвазию в них бактерий и подавляет функциональную активность макрофагов в отношении P. aeruginosa.

Обработка клеток P. aeruginosa интерфероном-g на ранней стадии стационарной фазы роста бактерий вызывала многократное усиление транскрипции и трансляции генов, кодирующих лектин PA-I и пиоцианин, и, как следствие, резко повышала их синтез и секрецию.

В основе этого процесса лежит активация интерфероном-g экспрессии генов rhlI и rhlR, необходимых для синтеза бактериального аутоиндуктора C4-гомосеринлактона, который играет ключевую роль в запуске синтеза лектина PA-I и пиоцианина.





Читайте также:


Рекомендуемые страницы:


Читайте также:
Как распознать напряжение: Говоря о мышечном напряжении, мы в первую очередь имеем в виду мускулы, прикрепленные к костям ...
Почему человек чувствует себя несчастным?: Для начала определим, что такое несчастье. Несчастьем мы будем считать психологическое состояние...
Почему люди поддаются рекламе?: Только не надо искать ответы в качестве или количестве рекламы...
Личность ребенка как объект и субъект в образовательной технологии: В настоящее время в России идет становление новой системы образования, ориентированного на вхождение...



©2015-2020 megaobuchalka.ru Все материалы представленные на сайте исключительно с целью ознакомления читателями и не преследуют коммерческих целей или нарушение авторских прав. (825)

Почему 1285321 студент выбрали МегаОбучалку...

Система поиска информации

Мобильная версия сайта

Удобная навигация

Нет шокирующей рекламы



(0.007 сек.)