ЛИМФОИДНЫЕ ОРГАНЫ И ТКАНИ ИММУННОЙ СИСТЕМЫ

Основные лимфоидные органы регулируют взаимодействие разных классов лимфоцитов, обеспечивая максимальную эффективность клеточных взаимодействий, собирают разбросанные по всему организму популяции антигенспецифических лимфоцитов в органные системы и ряд других функций. Лимфоидная система представлена

• первичными (центральными) - органами (костный мозг, тимус, фабрициева сумка) и

• вторичными (периферическими) - лимфатические узлы, селезенка, пейеровы бляшки и кровь.

Тимус (вилочковая железа). У млекопитающих тимус возникает на 6-й нед внутриутробного развития, состоит из двух долей, которые делятся на более мелкие дольки. Каждая долька состоит из коркового и мозгового слоев. Корковый слой заполнен малыми лимфоцитами (тимоцитами), в мозговом слое происходит размножение тимоцитов. В мозговом слое располагаются эпителиальные клетки (тельца Гасселя), играющие важную роль в Т-клеточной дифференцировке, а также являются продуцентами тимических пептидных гормонов. В тимусе содержатся ретикулярные клетки. Тимус увеличивается в размерах до наступления половой зрелости, а затем происходит его физиологическая инволюция. Являясь центральным органом иммунитета, тимус регулирует функции других лимфоидных органов и сообщает иммунологическую ком­петентность клеткам-предшественникам.

Тимус также является и эндокринным органом, его функциональная активность проявляется в продуцировании гуморальных факторов, которые регулируют иммунологические процессы, в первую очередь путем влияния на предшественники иммунокомпетентных клеток и этапы антигеннезависимой дифференцировки Т-лимфоцитов. В тимусе происходит «обучение» и дифференцировка Т-лимфоцитов, «обучение» сообщает лимфоцитам способность отличать клетки своего организма от чужеродных или видоизмененных своих клеток. Тимические лимфоциты, покинувшие тимус, обладают полной иммунокомпетентностью. В настоящее время известно значительное количество биологически активных веществ тимуса (гуморальных факторов), которые выделяются в отсутствие антигенного стимула. Из них наиболее изучены: тимозин (фактор 5), Т-активин, тимарин, тимопоэтин, тимостимулин, сывороточный и гуморальный тимусные факторы.

Фабрициева сумка (Фабрициуса бурса). Имеется только у птиц, располагается на дорсальной поверхности прямой кишки и с помощью протока связана с задней камерой клоаки. Развивается к 13-му дню эмбрионального развития (у кур), инволюция начинается после 7-й нед жизни цыплят. Фабрициева сумка представляет собой лимфоэпителиальную ткань, состоящую из фолликулов, имеющих мозговую и корковую зоны. Источником предшественников лимфоидных клеток фабрициевой сумки служит костный мозг. Под влиянием антигенной стимуляции заселение фабрициевой сумки лимфоцитами увеличивается. Формирование в фабрициевойсумке В-лимфоцитов не зависит от тимуса. Фабрициева сумка ответственна за развитие гуморального иммунитета у птиц. Удаление сумки (бурсоэктомии) на ранних этапах эмбриогенеза приводит к угнетению синтеза антител. У млекопитающих вследствие отсутствия какого-либо аналога сумки Фабрициуса В-система лимфоидных клеток образуется из стволовых клеток непосредственно в костном мозге.

Костный мозг. Является основным органом гемопоэза, в нем находится самоподдерживающая популяция стволовых клеток, из которых в дальнейшем образуются Т- и В-лимфоциты. У млекопитающих в костном мозге созревают В-линии лимфоцитов, несущие поверхностные иммуноглобулины. Регуляторная функция клеток костного мозга опосредуется растворимыми факторами, которые относятся к медиаторам иммунитета. Установлено, что клетками костного мозга продуцируются миелопептиды (САП - стимулятор антителопродуцентов, В-активин). Биологическое действие мисло-пептидов заключается в пролиферации и активизации антитслооб-разующих клеток. Важным свойством их является способность проявлять действие в гетерологической системе независимо от вида животных-доноров или реципиентов медиатора. Среди мислопеп-тидов выделена субстанция, являющаяся связующим звеном между иммунной и центральной нервной системами. Миелопептиды могут оказывать и супрессирующее влияние на развитие иммунного ответа.

Лимфатические узлы. Через лимфатические узлы проходит лимфа, они служат как бы фильтром, улавливающим антигены. В них различают корковое и мозговое вещество. Корковое вещество состоит из двух зон - кортикальной и паракортикальной, первая - тимуснезависимая, вторая - тимуезависимая. Это разделение связано с тем, что если антигенная стимуляция приводит к развитию клеточного иммунитета, то паракортикальная зона значительно увеличивается. При развитии иммунного ответа по гуморальному типу, связанного с В-систсмой и выработкой антител, резко увеличивается число центров размножения в кортикальной зоне.

Селезенка. Самый крупный орган, выполняющий разнообразные функции. В селезенке различают красную и белую пульпу В красной находится большое количество эритроцитов, белая является типичной лимфоидной тканью. В ней обнаруживаются Т- и В-лимфоциты и макрофаги. Считают, что селезенка преимущественно участвует в иммунных реакциях гуморального типа. При внутривенном введении антигена антитела вырабатываются главным образом в селезенке. Селезенка - это единственный орган иммуногенеза, который расположен на пути тока крови из аорты в венозную систему, здесь осуществляется иммунный контроль крови и ее эритроцитов. Селезенка удаляет из крови утратившие активность эритроциты и лейкоциты.

Пейеровы бляшки (групповые лимфатические фолликулы).Высказано предположение, что эквивалент бурсы у млекопитаю­щих - пейеровы бляшки, располагающиеся в подслизистом слое тонкого кишечника и представляющие собой совокупность зародышевых центров, подобных корковому слою сумки Фабрициуса. В пейеровых бляшках преобладают В-лимфоциты, ответственные за развитие гуморального иммунитета. Считают, что в подслизистом слое кишечника млекопитающих содержится в 3 раза больше лимфоцитов, чем в крови. Кроме того, лимфоидные узелки (одиночные), а также менее компактные скопления лимфоидной ткани имеются в стенках глотки, пищевода, желудка, дыхательных и мочевыводящих путей, а также лимфоциты тканей находятся на путях возможного внедрения в организм чужеродных веществ.

Кровь. Является дискретной периферической иммунной системой, она представлена отдельными лимфоидными клетками различного назначения и разной степени зрелости, а также гранулоцитами и моноцитами. Кровоток насыщается лейкоцитами за счет лимфы и лимфоидных органов уже в период внутриутробного развития.

Лекция 3

АЛЛЕРГИЯ

Под термином «аллергия» (от греч. allos- другой, ergon - действие) понимают измененную реактивность, или чувствительность, организма по отношению к тому или иному веществу, чаще при повторном поступлении его в организм. Термин «аллергия» ввел австрийский ученый Пирке в 1906 г. для обозначения измененной реактивности организма. Все вещества, изменяющие реактивную способность организма, он предложил назвать аллергенами. Аллергенами могут быть различные вещества животного или растительного происхождения, липоиды, сложные углеводы, лекарственные вещества и др. В зависимости от типа аллергенов различают инфекционную, пищевую (.идиосинкразия), лекарственную аллергии и т.д. Аллергию следует рассматривать как компонент приобретенного иммунитета, поскольку она проявляется благодаря включению факторов специфической защиты и развивается, как и все другие иммунные реакции, в ответ на проникновение аллергена в организм. Реакции эти могут быть повышены по сравнению с нормой - гиперергия, могут быть понижены - гипергия - или могут полностью отсутствовать - анергия.

Гиперчувствительность немедленного типа. Аллергические реакции подразделяют на гиперчувствительность немедленного типа (ГНT) и гиперчувствительность замедленного типа (ГЗТ). ГНТ возникает после повторного введения антигена (аллергена) спустя несколько минут; ГЗТ проявляется спустя несколько часов (12-48), а иногда и дней. Оба типа аллергии отличаются не только скоростью клинического проявления, но и механизмом их генеза. ГНТ обусловливается антителами, и в основе ее генеза лежит реакция аллерген - антитело. ГЗТ характеризуется отсутствием циркулирующих в крови антител, возможностью пассивной передачи гиперчувствительности нормальному организму с помощью сенсибилизированных Т-лимфоцитов. К ГНТ относят анафилаксию, атопические реакции и сывороточную болезнь.

Анафилаксия(от греч. ana - против, phylaxia- защита) - состояние повышенной чувствительности сенсибилизированного организма на повторное парентеральное введение чужеродного белка. Анафилаксия впервые была открыта Портье и Рише в 1902 г. Первая доза антигена (белка), вызывающая повышенную чувствительность, называется сенсибилизирующей (лат. sensibilitas - чувствительность), вторую дозу, после введения которой развивается анафилаксия, - разрешающей. Сенсибилизирующую дозу вводят животным подкожно, внутримышечно, внутривенно, внутрибрюшинно; разрешающую - внутривенно, внутрисердечно, внутривенно, причем разрешающая доза должна быть в несколько раз большей. Состояние повышенной чувствительности у животных развивается спустя 10-20 дней. Клиническая картина анафилаксии животных разных видов неодинакова. Наиболее демонстративно она воспроизводится у морских свинок. Если предварительно сенсибилизировать морскую свинку подкожным введением 0,01 мл лошадиной сыворотки, а затем через 10-20 дней внутривенно вести ей 0,1-0,5 мл той же сыворотки, то через несколько минут развивается картина анафилактического шока. Животное начинает беспокоиться, шерсть взъерошивается, морская свинка чешет лапками нос, появляется резкая одышка, непроизвольное выделение мочи и кала, тонические и клонические судороги. Спустя 15 мин животное погибает от асфиксии при явлениях снижения темпера­туры. На вскрытии отмечают эмфизему легких, несвертываемость крови, кровоизлияние в слизистой оболочке желудка, кишечника и других органах. Если же животному, выжившему после шока, снова ввести сыворотку, то никакой реакции не бывает - наступило состояние десенсибилизации. У человека и животных анафилаксия часто возникает вследствие повторных введений гетерогенных иммунных сывороток, используемых для лечения и профилактики инфекционных заболеваний, а также при введении некоторых антибиотиков.

У человека при анафилактическом шоке отмечают одышку, частый пульс, падение артериального давления, судороги, боли в суставах, снижение температуры тела, появление сыпи на теле, часто потерю сознания и смерть. У крупного рогатого скота анафилактический шок наблюдали после повторного введения противосибиреязвенной лошадиной сыворотки, у свиней анафилак­тическую реакцию наблюдали на повторное введение гетерогенной противорожистой сыворотки.

Механизм развития анафилаксии. На первично введенный антиген (белок) в организме вырабатываются антитела классов IgE и IgG. Они обладают выраженными цитофильными свойствами, т. е. сродством с клетками собственного вида (гомоцитотропность) или сродством с клетками другого вида (гетероцитотропность) животных. В основном антитела фиксируются на базофилах и тучных клетках. При повторном введении антигена происходит специфическое взаимодействие сложного комплекса: антиген сое­диняется с фиксированными на клетках антителами и рецепторами клеточных поверхностей. В результате эти клетки выделяют медиаторы: гистамин, серотин, анафилатоксин, брадикинин, гепа­рин, кинины, медленно реагирующую субстанцию и др., которые обусловливают клиническую картину анафилаксии. Следовательно, эта форма аллергической реакции связана с В-системой лимфоци­тов, однако синтез антител (IgE, IgG) осуществляется в основном на тимусзависимый антиген при участии Т-хелперов.

Пассивная анафилаксия. Анафилаксию можно искусственно воспроизвести у нормальных животных пассивным путем, т. с. введением иммунной сыворотки сенсибилизированного животного. В результате у животного через несколько часов (4-24) развивается состояние сенсибилизации. При введении такому животному специфического антигена проявляется пассивная анафилаксия.

Десенсибилизация.В практике, чтобы предупредить появление анафилаксии, проводят десенсибилизацию, предложенную А. М. Бередка. Сущность ее заключается в том, что сенсибилизи­рованному животному за 1-2 ч до введения основной дозы сыворотки (антигена) вводят подкожно небольшое количество сыворотки (антигена) в зависимости от вида животных, а через 2 часа вводят остальную необходимую дозу. Анафилаксию можно предупредить неспецифическими средствами, дачей препаратов, обладающих десенсибилизирующими свойствами, - димедрола, супрастина, атропина и др.

А т о п и и. К ГНТ относят атопии (греч. atopos - странный, необычный), которые представляют собой естественную сверхчувствительность, спонтанно возникающую у предрасположенных к аллергиям людей и животных. Атопические заболевания наиболее изучены у людей - это бронхиальная астма, аллергический ринит и конъюнктивит, крапивница, пищевая аллергия к землянике, меду, яичному белку, цитрусовым и др. Атопии обусловливаются появлением на аллерген специфических антител класса IgE (ранее называемых реагинами), обладающих кожно-сенсибилизирующей активностью и способностью фиксироваться на клетках различных органов и тканей. Антитела IgE в основном взаимодействуют с антигенами на поверхности базофилов и тучных клеток, образуя иммунные комплексы, разрушающие эти клетки, с выделением медиаторов аллергии.

В зависимости от того, где локализуется комплекс антиген - антитело, происходит развитие определенной формы аллергической реакции. Например, при встрече антигена с антителом на коже появляется крапивница, в верхних дыхательных путях возникает аллергический насморк, в слизистой оболочке глаза - конъюнктивит, в слизистой бронхов - бронхиальная астма.

Пищевая аллергия описана у собак и кошек на рыбу, молоко и другие продукты, у крупного рогатого скота описана атопическаяреакция типа сенной лихорадки при переводе скота на другие пастбища. В последние годы очень часто регистрируют атопическиереакции, вызванные лекарственными препаратами - антибиотиками, сульфаниламидами и др.

Сывороточнаяболезнь. Сывороточная болезнь развивается через 8-10 дней после однократного введения чужеродной сыворотки. Болезнь у людей характеризуется появлением сыпи, напоминающей крапивницу, и сопровождается сильным зудом, повышением температуры, нарушением сердечно-сосудистой деятельности, опуханием лимфатических узлов и протекает без смертельных исходов. В основе механизма сывороточной болезни лежит взаимодействие антигена и циркулирующих антител классов IgG и IgM, участвующих в образовании иммунных комплексов, которые активируют комплемент. Поэтому в патогенезе болезни определенную роль играет анафилатоксин. Десенсибилизация не предупреждает сывороточной болезни. В практике для предупреждения сывороточной болезни перед введением сыворотку прогревают при 56 °С в течение 1 ч, однако указанный способ не всегда является эффективным. Для лечения используют антигистаминные препараты.

Гиперчувствительность замедленного типа (ГЗТ). Впервые этот тип реакции описал Кох в 1890 г. у больного туберкулезом при подкожном введении туберкулина. В дальнейшем было установлено, что существует ряд антигенов, которые стимулируют преимущественно Т-лимфоциты и обусловливают главным образом формирование клеточного иммунитета. В организме, сенсибилизированном такими антигенами, на основе клеточного иммунитета формируется специфическая гиперчувствительность, которая проявляется в том,что через 12-48 ч на месте повторного введения "антигена развивается воспалительная реакция. Ее типичным примером яв­ляется туберкулиновая проба. Внутрикожное введение туберкулина больному туберкулезом животному вызывает на месте инъекции отечную болезненную припухлость, повышение местной температуры. Реакция достигает максимума к 48 ч.

Повышенную чувствительность к аллергенам (антигенам) патогенных микробов и продуктам их жизнедеятельности называют инфекционной аллергией. Она играет важную роль в патогенезе и развитии таких инфекционных болезней, как туберкулез, бруцеллез, сап, сальмонеллезы, аспергиллез, и многих других. При выздоровлении животного гипергическое состояние еще долго сохраняется. Специфичность инфекционных аллергических реакций позволяет использовать их для диагностики болезней. Для этих целей на биофабриках готовят различные аллергены - туберкулин, маллеин, бруцеллогидролизат, тулярин и др.

Механизм развития ГЗТ.В реакциях этого типа главную роль играют Т-лимфоциты, имеющие специфическую чувствительность к определенному аллергену. Введение аллергена в ткани сенсибилизированного (больного) организма сопровождается накоплением Т-лимфоцитов в месте поступления аллергена. Сенсибилизированные Т-лимфоциты связываются своими рецепторами с аллергеном (антигеном) и разрушают его с помощью выделяемых ферментов и лимфокинов. Лимфокины привлекают в очаг клетки другой специфичности (макрофаги, гранулоциты) и включают их в реакции клеточного иммунитета. В результате контакта клеток с аллергеном из них высвобождаются различные биологически активные вещества - гистамин, серотин, брадикинин и др. Поступая в ткани, эти вещества вызывают их повреждение.

Следует отметить, что в некоторых случаях отмечается отсутствие аллергической реакции у больного (сенсибилизированного) животного, что получило название анергии (ареактивности). Анергия может быть положительной и отрицательной. Положительная анергия отмечается, когда иммунобиологические процессы в организме активированы и контакт организма с аллергеном быстро приводит к его элиминации без развития воспалительной реакции. Отрицательная анергия обусловливается ареактивностью клеток организма и возникает, когда защитные механизмы подавлены, что свидетельствует о беззащитности организма.

Отсутствие или недостаточная выраженность реакций ГЗТ могут быть обусловлены значительным снижением числа и нарушением функции Т-лимфоцитов, в частности высокой активностью Т-супрессоров.

При диагностике инфекционных болезней, сопровождающихся аллергией, иногда отмечают явления парааллергии и псевдоаллергии. Парааллергия- явление, когда сенсибилизированный (больной) организм дает реакцию на аллергены, приготовленные из микробов, имеющих общие или родственные аллергены, как, например, микобактерии туберкулеза и атипичные микобактерии. Для диагностики паратуберкулеза крупного рогатого скота используют птичий туберкулин.

Под псевдоаллергией (гетероаллергией) понимают наличие аллергической реакции, например, на туберкулин у крупного рогатого скота, больного лейкозом, эхинококкозом или другими болезнями. Это объясняют аутоаллергизацией организма продуктами распада тканей при развитии патологического процесса.

Аллергические реакции замедленного типа подразделяют на:

1) инфекционную аллергию;

2) контактную аллергию;

3) аллергические реакции к растворимым белкам;

4) аутоаллергические реакции;

5) аллергические реакции при трансплантации.

Состояние ГЗТ можно перенести пассивно от сенсибилизированного (больного) нормальному организму с помощью сенсибилизированных Т-лимфоцитов, следовательно, ГЗТ не связана с циркулирующими антителами.

Учитывая, что разделение аллергии на ГНТ и ГЗТ не отражает всей сущности происходящих патологических иммунных реакций, опосредованных антителами, английские иммунологи Джелл и Кумбс предложили новую классификацию аллергических реакций, подразделяющую их соответственно иммунологическим механизмам на IV типа:

• реакция I типа (немедленные анафилактические и атопические). Основной механизм этих реакций заключается в соединении антигена (аллергена) с фиксированными на поверхности тканевых базофилов, тучных клеток IgE и IgG с последующим освобождением медиаторов, обусловливающих картину реакции. Сюда отнесены анафилактический шок, крапивница, бронхиальная астма, отек Квинке, атопический дерматит;

• реакция II типа (цитотоксические, цитолитические). Механизм этого типа реакций состоит в соединении антител типа IgG или IgM с антигеном (гаптеном), фиксированном на клетках. При активизации комплемента происходит повреждение клеток (резус-несовместимость, гемолитические анемии, лейкопении и др.). По существу, этот же иммунологический механизм направлен на уничтожение микробов с помощью лизиса;

• реакция III типа. Характеризуется повреждением тканей иммунными комплексами. Эти комплексы повреждают эндотелий мелких сосудов, вызывая местные и общие тромбозы, нарушая трофику тканей (реакции Артюса, сывороточная болезнь, аллерги­ческий альвеолит и др.);

• аллергия IV типа (реакция замедленного типа). Эти реакции опосредованы клетками, в основном Т-лимфоцитами (инфекционная аллергия, реакции отторжения трансплантата, аутоаллергические реакции и др.). Таким образом, аллергия первых трех типов обусловливается антителами, аллергия четвертого типа - Т-лимфоцитами.

В развитии аллергических реакций выделяют три стадии:

1) иммунологическая - соединение аллергена с антителами или сенсибилизированными лимфоцитами. Эта стадия специфична;

2) патохимическая стадия является результатом взаимодействия аллергена с антителами и сенсибилизированными клетками. Из клеток выделяются медиаторы, медленно реагирующая субстанция, а также лимфокины и монокины;

3) патофизиологическая стадия является результатом действия различных биологически активных веществ на ткани и характеризуется расстройством кровообращения, спазмом гладких мышц бронхов, кишечника, изменением проницаемости капилляров, отечностью, зудом и др. Таким образом, при аллергических реакциях мы наблюдаем клинические проявления, характерные не для прямого действия антигена (микробов, чужеродных белков), а довольно однотипные, свойственные аллергическим реакциям симптомы.

АУТОИММУННЫЕ БОЛЕЗНИ

Аутоиммунные болезни (аутоагрессия) - патологический процесс, индуцированный аутоантигенами, способными вызвать иммунный ответ (клеточный и гуморальный), направленный против собственных органов, тканей и клеток. Чаще всего аутоиммунные болезни возникают в результате повреждения тканей и изменения их антигенных свойств под влиянием не только экзогенных, но и эндогенных факторов (микробные, вирусные, лекарственные, физические, ослабление функций Т-супрессоров и др.). На измененные антигены клетки иммунной системы отвечают выработкой антител или сенсибилизацией лимфоцитов, что оказывает деструктивное влияние на те или иные клетки или ткани организма.

Развитие аутоиммунных болезней также связано с генетически­ми факторами, в частности с генами МНС, регулирующими иммунный ответ. У человека к аутоиммунным заболеваниям относят хронический тиреоидит (болезнь Хошимито), ревматизм, ревматоидный артрит, мужскую стерильность, системную красную волчанку, атрофический и язвенный колиты, диабет, лейкопению, энцефаломиелиты и др. У сельскохозяйственных животных часто регистрируют приобретенную аутоиммунную патологию органов пищеварения. Она появляется при глубоком нарушении обмена веществ, сопровождающегося авитаминозом А, ацидозом, кетозом, а также при хронических кормовых интоксикациях.

У новорожденного молодняка известны аутоиммунные болезни, когда с молозивом от больных матерей передаются аутоантителаи сенсибилизированные лимфоциты. Например, установлена диспепсия аутоиммунного происхождения. Она развивается при наличии в молозиве аутоантител и сенсибилизированных лимфоцитов к антигенам клеток органов пищеварения и их ферментам. Аутоантитела и сенсибилизированные лимфоциты блокируют ферменты желудочно-кишечной стенки и клеточных мембран, нарушают полостное и пристеночное пищеварение, вызывают дистрофические и атрофические изменения в слизистой оболочке желудка и кишечника, в печени и поджелудочной железе, что ведет к развитию несварения, интоксикации и диареи.

Диагностическим тестом аутоиммунных заболеваний является: наличие циркулирующих аутоантител или сенсибилизированных лимфоцитов к собственным антигенам; идентификация антигенов, против которых направлена иммунная реакция; возможность пассивного переноса патологического эффекта с помощью аутоантителили сенсибилизированных лимфоцитов.