Патологическая физиология

КУРСОВАЯ РАБОТА

По курсу: «Технология биологически активных веществ»

на тему:

«РВОТНЫЕ И ПРОТИВОРВОТНЫЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ПРЕПАРАТЫ»

 

выполнила

ст. гр. 4-Ф-62

________________Лесунова И.А.

(подпись)

проверил

доц. каф. ТОРФП

________________Ничволода В.М.

(подпись)

 

Днепропетровск

2008 г.

ОГЛАВЛЕНИЕ

 

Введение. 3

1. Нормальная и патологическая физиология. 4

1.1 Нормальная физиология. 4

1.2 Патологическая физиология. 5

2. История открытия рвотных и противорвотных лекарственных препаратов 9

3. Классификация рвотных и противорвотных лекарственных препаратов. 12

3.1 Классификация препаратов по Машковскому. 12

3.2 Классификация по действию на нейромедиаторные процессы.. 13

4. Механизм биологической активности рвотных и противорвотных лекарственных средств. 14

4.1 Лекарственные средства, блокирующие серотониновые рецепторы.. 14

4.2 Лекарственные средства, блокирующие дофаминовые рецепторы.. 15

4.3 Препараты, блокаторующие гистаминовые Н1-рецепторы.. 17

4.4 М-холиноблокаторы.. 18

5. Методы получения рвотных и противорвотных лекарственных средств. 19

5.1 Синтез рвотных лекарственных средств. 19

5.1.1 Синтез апоморфина. 19

5.1.2 Синтез О, О´-диацилпроизводных апоморфина. 19

5.1.3 Синтез бромокриптина. 21

5.2 Синтез противорвотных лекарственных средств. 23

5.2.1 Синтез аминазина. 23

5.2.2 Синтез анестезина. 26

5.2.4 Синтез бромкамфоры.. 29

5.2.4 Синтез валидола. 30

6. Методы анализа рвотных и противорвотных лекарственных средств. 32

6.1 Методы анализа рвотных лекарственных средств. Анализ апоморфина. 32

6.2 Методы анализа противорвотных лекарственных средств. 32

6.2.1 Анализ аминазина. 32

6.2.2 Анализ анестезина. 34

6.2.3 Анализ бромкамфоры.. 34

6.2.4 Анализ валидола. 35

7. Сводная таблица препаратов. 37

7.1 Рвотные лекарственные препараты.. 37

7.2 Противорвотные лекарственные препараты.. 38

Словарь терминов. 49

Литература. 54

Введение

 

Рвотные средства – лекарственные вещества, вызывающие рвоту [1]. К ним относится наиболее широко используемый апоморфин. Рефлекторно вызывают рвоту сульфаты меди и цинка, в больших дозах препараты термопсиса (Thermopsis lanceolata семейства бобовых) и ипекакуаны (Cephaelis ipecacuanha Uragoga ipecacuanha семейства мареновых). Сердечные гликозиды могут вызывать рвоту (при передозировке). Рвотные средства применяют для ускорения рвоты при попадании в желудок раздражающих и токсичных веществ.

Противорвотные средства успокаивают рвоту [2]. Такими свойствами обладают холинолитические, антигистаминные и особенно нейролептические средства.

Весьма эффективными противорвотными средствами являются нейролептические препараты группы фенотиазина и бутирофенона, действующие на дофаминергические системы. Высокой противорвотной активностью в ряду производных фенотиазина обладают этаперазин, метеразин, трифтазин, фторфеназин и др., в ряду бутирофенонов – галоперидол и др.

Если рвота вызвана местным раздражением желудка, то после удаления раздражающих веществ в случае необходимости могут быть применены обволакивающие и вяжущие средства.

Уменьшение возбудимости рецепторов желудка и подавление тошноты и рвоты может быть достигнуто назначением местных анестетиков (анестезин, новокаин).

Производные марихуаны, включая собственно тетрагидроканнабинол (дронабинол), являются эффективными противорвотными средствами для некоторых пациентов, в том числе для тех, кому не помогают другие препараты.

Для снятия возбуждения рвотного центра ранее основное применение имели седативные и снотворные средства [1].

Для этих же целей широко применяются противогистаминные препараты: димедрол, дипразин и др. [2]. Антигистаминные, дименгидринат и прометазина гидрохлорид эффективны при тошноте, вызванной поражением внутреннего уха.

В связи с комплексностью нейрохимической организации рвотного акта наиболее выраженный противорвотный эффект может наблюдаться при комбинированном применении веществ, влияющих на разные медиаторные системы (например, нейролептиков и противогистаминных препаратов и др.).

Антагонистами дофаминовых рецепторов являются метоклопрамид, домперидон, диметпрамид, также применяемые в качестве противорвотных средств [1]. Селективные антагонисты допамина (например, метоклопрамид) могут с большим успехом чем фенотиазины применяться для устранения выраженных тошноты и рвоты [2].

Самыми новыми препаратами для лечения тошноты и рвоты являются антагонисты серотонина [1]. Ондансетрон относится к антагонистам 5-НТ3-рецепторов, которые являются одними из трех видов серотониновых рецепторов, выделенных в настоящее время. Эти рецепторы имеются как в ЦНС, так и в желудочно-кишечном тракте.

Ондансетрон существует только в форме для парентерального введения и используется прежде всего для профилактики тошноты и рвоты, возникающей на фоне проведения химиотерапии. Ондансетрон редко вызывает побочные реакции.

Одним из новых противорвотных препаратов, применяемых для профилактики рвоты, вызываемой химиотерапевтическими средствами, является трописетрон [2].

Нормальная и патологическая физиология

Нормальная физиология

 

Основное назначение желудочно-кишечного тракта – превращение пищи в такие молекулы, которые могут всасываться в кровь и транспортироваться в другие органы. Начинаются эти процессы с механической обработки пищи (измельчения, перемешивания, перемещения) и секреции пищеварительных соков. Содержащиеся в соках ферменты расщепляют белки, жиры и углеводы на мелкие фрагменты, способные всасываться. Вместе с водой, минеральными солями и витаминами конечные продукты переваривания поступают из просвета кишечника через клетки его слизистой оболочки в кровь и лимфу [3].

Желудочно-кишечный тракт представляет собой сплошную трубку, соединяющую ротовое отверстие с анальным, и состоит из ротовой полости, глотки, пищевода, желудка, тонкого и толстого кишечника.

Одни отделы желудочно-кишечного тракта (ротовая полость и пищевод) служат в основном для транспортировки пищи, другие (желудок и толстый кишечник) – для ее хранения, третьи (тонкий кишечник) – для переваривания и всасывания. Регуляция этих функций осуществляется

1) посредством целого ряда гормонов и биологически активных пептидов,

2) за счет сократительной активности гладкомышечных клеток и

3) вегетативной нервной системой.

Ротовая полость, глотка и пищевод образуют функциональную единицу, назначение которой – предварительная обработка пищи перед прохождением ее по желудочно-кишечному тракту. Здесь пища подвергается измельчению и смачиванию слюной, после чего поступает в желудок.

Жевание. На этом подготовительном этапе пища разрезается на куски и перетирается. Ритмичный процесс жевания осуществляется в основном как непроизвольный рефлекторный акт.

При помощи языка пищевой комок удерживается между челюстями в пределах жевательной поверхности зубов. Благодаря слюноотделению, стимулированному жеванием, пища приобретает консистенцию, необходимую для проглатывания.

Жевание завершается глотанием – переходом пищевого комка из полости рта в желудок [4].

Глотание возникает в результате раздражения чувствительных нервных окончаний тройничного, гортанных и языкоглоточного нервов. По афферентным волокнам этих нервов импульсы поступают в продолговатый мозг, где расположен центр глотания. От него импульсы по эфферентным двигательным волокнам тройничного, языкоглоточного, подъязычного и блуждающего нервов достигают мышц, обеспечивающих глотание.

Перед глотанием глоточно-пищеводный сфинктер закрыт, во время глотания давление в глотке повышается до 45 мм рт. ст., сфинктер открывается, и пищевой комок поступает в начало пищевода, где давление не более 30 мм рт. ст.

Пищеварительными функциями желудка являются депонирование, механическая и химическая обработка пищи и постепенная эвакуация содержимого желудка в кишечник. Пища, находясь несколько часов в желудке, набухает, разжижается, многие ее компоненты растворяются и подвергаются гидролизу ферментами слюны и желудочного сока.

Вся масса пищи в желудке не смешивается с соком. По мере разжижения и химической обработки пищи ее слой, прилегающий к слизистой оболочке, движениями желудка перемещается в антральную часть, откуда пищевое содержимое эвакуируется в кишечник. Таким образом, пищеварение в полости желудка осуществляется некоторое время за счет слюны, но ведущее значение имеет секреторная и моторная деятельность самого желудка.

В проксимальном отделе желудка отсутствует какой-либо ритм возбуждения и перистальтики. В нем поддерживается тонус, зависящий от наполнения желудка. Иными словами, основное назначение проксимального отдела желудка – хранение поступившей в него пищи. Еще до того, как пищевой комок поступает из пищевода в желудок, давление в нем падает (рецептивное расслабление). Благодаря рецепторам растяжения мышечный тонус желудка изменяется таким образом, что его объем увеличивается без какого-либо повышения давления (адаптивное расслабление). При поступлении порции пищи в желудок относительно твердые ее компоненты располагаются слоями, а жидкость и желудочный сок обтекают их снаружи и поступают в дистальный отдел желудка. Медленные тонические сокращения создают постоянное давление, под действием которого пища постепенно перемещается в сторону привратника [3].

Сильные круговые перистальтические волны в дистальном отделе желудка проталкивают его содержимое в сторону привратника и двенадцатиперстной кишки. Жидкость быстро эвакуируется в двенадцатиперстную кишку, и ее объем в желудке уменьшается. Твердые компоненты пищи не проходят через привратник до тех пор, пока не будут измельчены до частиц размером не более 2 – 3 мм. Когда перистальтические волны достигают дистального участка антрального отдела, привратник сокращается. Пилорический отдел, образующий самую узкую часть желудка в месте его соединения с двенадцатиперстной кишкой, закрывается еще до того, как антральный отдел полностью отгораживается от тела желудка. Пища под давлением перемещается обратно в желудок, при этом твердые частицы трутся одна о другую и еще больше измельчаются.

Опорожнение желудка регулируется вегетативной нервной системой, интрамуральными нервными сплетениями и гормонами. Скорость опорожнения желудка зависит от разности давления в желудке и в двенадцатиперстной кишке и от резистентности пилорического отдела.

В регуляции опорожнения желудка помимо его наполнения, размеров частиц и вязкости содержимого играют роль рецепторы тонкого кишечника.

Патологическая физиология

 

Нарушение нормальной функции пищеварительного тракта может приводить к различным заболеваниям и клиническим проявлениям: расстройствам пищеварения или всасывания, дискинезии (понос, запор, рвота, недержание кала) и таким явлениям, как изжога, ощущение тяжести и переполнения, колики и тошнота [3].

Рвота – форсированный выброс желудочного содержимого через рот. Позыв к рвоте – усиленная ритмичная одышка, предшествующая рвоте [2].

Рвота контролируется специальными структурами продолговатого мозга: рвотным центром и так называемой хеморецепторной пусковой (триггерной) зоной. Рвотный центр состоит из большого числа эфферентных ядер с множественными взаимосвязями между ними. Когда вся цепь активизируется афферентными стимулами, возникает акт рвоты. Но некоторые пусковые факторы стимулируют только отдельные звенья нервной цепи, приводящей к возникновению рвоты, в результате возникает или тошнота, или слюноотделение. К рвотному центру стимулы подходят по трем афферентным путям:

1) по вагусным и симпатическим афферентным волокнам от желудочно-кишечного тракта, вестибулярного аппарата и сердца;

2) по расположенным в самой задней части дна четвертого желудочка хеморецепторам триггерной зоны, которые могут стимулироваться эметогенными токсинами или лекарственными препаратами (препараты наперстянки, химиотерапевтические средства);

3) по участкам, расположенным высоко в центральной нервной системе.

Два центра в ретикулярной формации продолговатого мозга служат хеморецептивными триггерными зонами (реагируют при уремии, лекарственной терапии и ионизирующем излучении) и одновременно интегрирующим центром. Афферентная иннервация исходит практически изо всех точек организма. Очень важны волокна n. vagi, но после ваготомии рвота не прекращается. Симпатическая афферентная иннервация – посредник в проведении импульсации, заканчивающейся актом рвоты, связанной с растяжением кишечника. Рвота возникает, когда нервные импульсы одновременно по соматическим и висцеральным эфферентным путям вызывают закрытие голосовой щели, поднятие диафрагмы, спазм пилорического сфинктера и расслабление желудка, вслед за чем перистальтическая волна движется от средней части желудка к incisura cardiaca ventriculi, в сочетании с сокращением брюшной, диафрагмальной и межреберной мускулатур. Одновременно со рвотой отмечаются признаки активации вегетативной нервной системы [5].

Патофизиология рвоты: желудочное содержимое проталкивается в пищевод, когда вслед за расслаблением дна желудка и желудочно-пищеводного сфинктера быстро повышается внутрибрюшное давление из-за сокращения брюшных и диафрагмальных мышц. Увеличение внутригрудного давления ведет к дальнейшему продвижению пищевой массы в полость рта. Рефлекторный подъем мягкого неба и закрытие голосовой щели защищает носоглотку и трахею и завершает акт рвоты [2].

Рвота характеризуется наличием тошноты и автономных симптомов, таких как слюноотделение, и сопровождается выраженными сокращениями брюшных и грудных мышц, связанными с возникновением позывов на рвоту.

Тошнота возникает в том случае, когда мозг хочет довести до сознания человека, что в организм попали какие-либо токсичные вещества, как в случае пищевого отравления. Этим же способом мозг предупреждает человека, что он делает нечто, таящее в себе угрозу для здоровья. Если тошнота возникает как реакция на сдачу экзаменов, то это можно расценить как сигнал о том, что в крови слишком высок уровень адреналина. Предупреждение верное, но излишнее. Тошнота, возникающая в результате быстрого движения, например во время езды на автомобиле, также относится к категории излишних предупреждений. Таким образом, тошнота – это самый распространенный способ, которым мозг подает человеку сигнал о первых проявлениях какого-либо отклонения от нормы. Ощущения тошноты могут служить признаком заболевания любого органа человеческого организма, как, например, почек, печени, кишечника или даже сердца. Если тошнота носит упорный характер, это может служить признаком рака. Закупорка, возникающая в результате сужения сосудов, воспаление или опухоль в любом месте желудочно-кишечного тракта могут привести к рвоте и быть ее причиной.

Еще одна из наиболее часто встречающихся причин тошноты – это пониженное содержание сахара в крови. Низкий уровень сахара, часто связанный с чувством голода, может вызвать тошноту. Это выглядит парадоксально, если учесть, что тошнота обычно приводит к понижению аппетита. Скорее всего, тошнота служит более агрессивным по сравнению с обычным ощущением голода способом мозга привлечь внимание человека к факту, что ему необходимо принять пищу. Головной мозг прибегает к этому способу, когда другие сигналы остались без ответа. Чувство подступающей тошноты не всегда имеет отношение к проблемам пищеварения, однако очищение желудка помогает в любом случае.

Фактически любое токсическое вещество в организме, каким бы ни было его происхождение, вызывает тошноту и может привести к рвоте. Токсины могут появиться в результате нарушений функции почек или печени, излишнего употребления алкоголя или как реакция на бактерии, попавшие в организм вместе с пищей, как в случае пищевого отравления.

Как правило, рвота свидетельствует об интоксикации организма и является способом выведения из него отравляющих веществ. Рвота часто сопровождается усиленным выделением пота, что является еще одним способом выведения токсинов. При этом также возникают позывы к мочеиспусканию и дефекации. Если токсины находятся в желудке или верхней части кишечника, они действительно выводятся с рвотными массами, что приводит к улучшению состояния. Однако очень часто токсины попадают в кровь, что приводит к возбуждению рвотных центров головного мозга. В этом случае рвота не дает положительного эффекта.

К заболеваниям, которые обычно сопровождаются хронической тошнотой и рвотой, относятся:

1. функциональные нарушения эвакуации желудочного содержимого (парез желудка);

2. нарушение двигательной активности тонкой кишки;

3. психогенная рвота. Главным анамнестическим признаком у таких пациентов является длительно существующая повторяющаяся рвота после еды.

1) Парез желудка представляет собой нарушение эвакуации желудочного содержимого при отсутствии механического препятствия в желудке или в тонкой кишке. Парез желудка может развиваться при приеме некоторых лекарств (в частности наркотиков), после резекции желудка (в таких случаях может развиваться застой в культе желудка), у пациентов с сахарным диабетом, склеродермией, амилоидозом или при отсутствии каких-либо явных причин (идиопатический парез желудка). Часто бывает трудно отличить идиопатический парез желудка от психогенной рвоты. В постановке диагноза помогает изучение скорости опорожнения желудка с твердыми продуктами питания. Чаще всего для этой цели используется сэндвич с жареным яйцом, меченным радиоактивным изотопом.

2) Парез тонкой кишки (псевдообструкция), как следует из названия, развивается при отсутствии каких-либо механических препятствий в тонкой кишке. Отсутствие механического препятствия необходимо подтвердить с помощью разнообразных диагностических исследований (в т. ч. тонкой кишки с рентгеноконтрастным веществом), выполняемых в период реконвалесценции. У пациентов со стойким парезом тонкой кишки могут наблюдаться вздутие живота, боли в животе, нарушение стула, ортостатическая гипотензия или симптомы со стороны мочевого пузыря (дизурические расстройства). Парез тонкой кишки может развиваться у пациентов на фоне приема некоторых медикаментозных препаратов и при различных системных заболеваниях, например склеродермии, сахарном диабете и амилоидозе. При проведении дифференциальной диагностики у пациентов с парезом тонкой кишки необходимо также исключить дивертикулез тощей кишки. При исключении всех вышеперечисленных заболеваний причиной пареза тонкой кишки может быть миопатия или нейропатия тонкой кишки. В таких случаях поставить диагноз позволяет выявление нарушений двигательной активности пищевода. Если двигательная активность пищевода нормальная, а хирург имеет основания предполагать наличие мио- или нейропатии тонкой кишки, необходимо исследовать двигательную активность тонкой кишки, а также (иногда) выполнить гистологическое исследование участка стенки тонкой кишки, взятого во время операции.

3) Психогенная рвота нередко бывает причиной повторяющейся рвоты, особенно у молодых женщин. В основе ее, как правило, лежат различные эмоциональные нарушения. Иногда психогенная рвота бывает проявлением глубокой депрессии или истерических реакций. В постановке диагноза психогенной рвоты большое значение играет сбор анамнеза, а также факт наличия у пациента длительного эмоционального напряжения на момент возникновения рвоты. Кроме того, рвота чаще всего появляется сразу после приема пищи, и при необходимости ее можно легко подавить. И наконец, психогенная рвота на удивление мало тревожит самого пациента и в основном беспокоит членов его семьи. Одним из основных сопутствующих симптомов психогенной рвоты являются боли в животе. Очень важно вовремя поставить правильный диагноз, с тем, чтобы пациент избежал различных инвазивных диагностических манипуляций и операций, которые способны ухудшит состояние пациента и привести к возникновению различных осложнений.

Рвота может быть причиной заболеваний органов брюшной полости: гастритом, язвенной болезнью, диафрагмальной грыжей, холециститом, острыми хирургическими заболеваниями (аппендицит, непроходимость кишечника, желчные и почечные колики), пилороспазмом, пилоростенозом; инфекционными заболеваниями: дизентерией, скарлатиной, коклюшем, гриппом и т. д.; заболеваниями нервной системы: менингитом, энцефалитом, опухолями; с функциональными нарушениями нервной системы: сотрясением мозга, невропатиями, мигренью, «кинетозами» (рвота появляется в поездке на транспорте); заболеваниями с нарушением обмена веществ (ацетонемическая рвота, сахарный диабет, уремия), а также при недостаточности кровообращения, отравлениях. Как самостоятельная форма болезни выделяется ацетонемическая рвота [6].

Рвота ацетонемическая – тяжелая рвота, выделяется как синдром, который нередко повторяется с определенной периодичностью, сопровождается симптоматической ацетонемией. Представляет болезнь детей дошкольного и школьного возраста, чаще наблюдается у детей-невропатов в возрасте 2 – 10 лет.

Патогенез до сих пор не ясен. Предрасполагающими факторами могут быть эмоциональные шоки, физическая и умственная усталость, неправильное питание (избыточное употребление жиров, недостаточное – углеводов и др.). Предполагают, что в промежуточном мозге возникают доминантные очаги возбуждения. С появлением неукротимой рвоты возникают глубокие нарушения промежуточного обмена, ацетонемия, ацетонурия.

Последствия рвоты. Метаболические. При выраженной (сильной и повторной) рвоте развиваются гиповолемия, гипокалиемия, метаболический алкалоз и уменьшается содержание общего натрия в организме. Калий выводится из организма почками в обмен на натрий, если в организме содержится недостаточно иона Н+ для обмена. Дальнейшее уменьшение объема жидкости в организме может привести к парадоксальной ацидурии при попытке сохранить в организме натрий. Другие. Повторные интенсивные приступы рвоты могут привести к разрывам слизистой оболочки желудка типа Мэллори–Вейсс (Mallory–Weiss) или разрыву дистального отдела пищевода – синдром Бурхаве (Boerhaave).