Синтез анестезина из р-толуидина

Другим исходным продуктом для анестезина является р-толуидин. Он переводится в ацет-р-толуидин, а последний окислением марганцовокислым калием – в р-ацетаминобензойную кислоту. Эта кислота с одновременным образованием уксусного эфира переходит в этиловый эфир р-аминобензойной кислоты:

Ацетилирование. В колбе Шотта емкостью 15 л нагревают на масляной бане 5 кг р-толуидина и 6,5 кг 80%-ной уксусной кислоты в течение 12 часов до 140°. На колбу устанавливают широкую восходящую трубку, к которой присоединяют прямой холодильник. Нагревают очень медленно. Избыток уксусной кислоты отгоняется. Если последние часы держать температуру 135 – 140°, то ацетилирование оканчивается в 12 час. Содержимое колбы выливают в 25 л воды, выделившийся технический ацетат отсасывают на нуче и высушивают.

Выход: 5,5 кг ацет-р-толуидина.

Окисление. В деревянном чану емкостью 600 л с мешалкой и паровым змеевиком нагревают 500 л воды и 11 кг мелко порошкованного ацет-р-аминотолуидина до 30° и к раствору прибавляют сначала 8 кг мелко истолченного марганцевокислого калия. Температура сама поднимается до 40°. Небольшим подогреванием паром ее поднимают до 45°. Через 2 часа прибавляют еще 8 кг марганцевокислого калия и через 3 следующие часа – третью порцию, тоже 8 кг, так что всего уходит 24 кг марганцевокислого калия. После того как весь марганцевокислый калий прибавлен, перемешивают еще некоторое время, затем останавливают мешалку и дают осесть осадку перекиси марганца.

Прозрачный раствор сливают, осадок переносят в мешки и отмывают его там от ацет-р-аминобензойной кислоты. Наконец осадок еще фугуют. Все растворы соединяют, и еще раз фильтруют. Из фильтрата осаждают прибавлением разбавленной серной кислоты до кислой реакции на конго, фильтруют, промывают и высушивают.

Выход: 13 кг ацет-р-аминобензойной кислоты.

Отщепление ацетильной группы и одновременное образование эфира. В колбе Шотта емкостью 15 л кипятят 1 час с обратным холодильником 3 кг ацет-р-аминобензойной кислоты с 6,8 кг 96%-ного спирта и 2,4 кг серной кислоты 66° Вё. После этого все выливают в 40 л воды и постепенно доводят поташом до щелочной реакции на фенолфталеин. Технический эфир отсасывают на нуче и высушивают. Он имеет желтоватый оттенок, который, если продукт не хотят перегонять в вакууме, можно удалить только тем, что его растворяют в десятикратном количестве воды с помощью свободной от железа соляной кислоты с прибавкой небольшого количества сернистой кислоты и угля для обесцвечивания, свободного от металла, и раствор фильтуют. Фильтрат снова осаждают поташом. Этот процесс растворения и осаждения иногда приходится повторять несколько раз. Наконец, предварительно очищенный таким образом эфир перекристаллизовывают из разбавленного спирта. Растворяют 5 кг технического эфира в 7 л 50%-ного спирта. Выкристаллизовывается 85 – 90 % эфира. Маточники можно использовать 1 – 2 раза для перекристаллизации, после чего из них отгоняют спирт. Из водного остатка выделяется технический эфир, который после промывания высушивают и снова перекристаллизовывают.

Выход: 2,5 кг анестезина.

5.2.2.3 Изучен метод получения анестезина гидрированием этилового эфира n-нитробензойной кислоты на палладиевых катализаторах [22].

5.2.4 Синтез бромкамфоры

Производство монобромкамфоры рентабельно потому, что в виде побочного продукта получается бромистоводородная кислота, имеющая большой спрос и потому довольно дорогая [21].

Аппаратура для бромирования аналогична применяемой при производстве трибромфенола.

Рис. 5.3 Аппаратура для бромирования трибромфенола.

Так как загрузки делают едва ли больше 10 кг, то достаточна глиняная турилла емкостью 50 л и соответствующий глиняный горшок для улавливания бромистого водорода. Глиняную туриллу хорошо заменить фарфоровой и нагревать нужно не горячей водой, а на масляной бане, обогреваемой паром.

Исходным продуктом является чистая естественная камфора, а не синтетическая. Последняя, даже если она относительно чиста, всегда дает худшие выхода, чем естественная камфора.

В фарфоровую туриллу вносят 10 кг порошкованной камфоры и при частом помешивании толстой стеклянной палкой приливают в течение 3 часов точно 10,45 кг брома. Вследствие медленного приливания брома его можно производить из маленькой делительной воронки.

Затем смесь нагревают в течение 3 часов до 80°С, поднимая после этого температуру в продолжение 3 часов до 100°С. Выделяющийся бромистый водород улавливается дистиллированной водой.

По окончании выделения бромистого водорода выдавливают плав из фарфоровой туриллы в глиняный горшок, в который налит предварительно профильтрованный 5%-ный раствор соды. Помешивают до тех пор, пока плавающая на поверхности техническая бромкамфора не застынет в крупитчатую массу. Ее отсасывают на нуче и промывают холодной дистиллированной водой, пока промывные воды не перестанут реагировать с азотнокислым серебром. Водные растворы идут на приготовление бромистого натрия; техническую бромкамфору сушат при 35°С.

Растворяют 3 части бромкамфоры в 4 части горячего 95 %-ного спирта, прибавляют к горячему раствору немного свободного от металлов обесцвечивающего угля и через 10 минут фильтруют через складчатый фильтр в большую колбу Эрленмейера для кристаллизации. Уже при обыкновенной температуре кристаллизуется около 50 % бромкамфоры в виде бесцветных иголок. Для усиления кристаллизации колбу ставят на несколько часов в смесь льда с солью, отсасывают кристаллы на нуче, споласкивают небольшим количеством спирта и сушат при 35°С.

Маточник с промывным спиртом упаривают на водяной бане до ¼ объема и опять дают кристаллизоваться. Эту операцию повторяют еще раз. Последние довольно темные растворы от различных операций собирают и перерабатывают вместе. Их разбавляют полуторным по весу количеством дистиллированной воды, вследствие чего выделяется мазеобразное вещество. Его отделяют от прозрачного раствора, от которого отгоняют спирт. Из охлажденного остатка от дистилляции выделяется техническая бромкамфора, которую сушат и присоединяют к прочей технической бромкамфоре для очистки перекристаллизацией.

Мазеобразное вещество сушат и определяют его точку плавления. Она обычно выше вследствие примеси непробромированной камфоры. Тогда продукт бромируют, беря 4–5 % от его веса брома, и опять определяют температуру плавления. Если она удовлетворительна, то продукт присоединяют к технической бромкамфоре. Если точка плавления этого вещества низка, то значит оно содержит дибромкамфору. Тогда его кипятят ½ часа с обратным холодильником с 10 % от его веса щелочи, выливают плав в воду, фильтруют, отмывают от щелочи и после сушки опять определяют температуру плавления.

Выход: 122 % от взятой в работу камфоры, если это была чистая естественная камфора. Из синтетической камфоры выход тем ниже, чем меньше ее чистота.

5.2.4 Синтез валидола

Ментиловый эфир валериановой кислоты можно приготовить пропусканием сухого хлористого водорода через смесь из моногидрата валериановой кислоты и ментола [21].

В достаточной величины круглодонную колбу из иенского стекла или пирекс, стоящую на паровой бане, вносят: 5,1 кг моногидрата валериановой кислоты и 7,8 кг ментола и пропускают в смесь сухой хлористый водород сначала 4 часа без нагрева, затем начинают постепенно нагревать, все время продолжая пропускать хлористый водород. Берут изредка пробы, взбалтывают с водой, нейтрализуют содой и смотрят, насколько прошел процесс этерификации. Когда он окончен (примерно через 7 часов пропускания хлористого водорода), смесь промывают в одной или нескольких склянках с тубусом у дна. Сначала основательно промывают водой, пока промывная вода почти не перестанет давать реакции с азотнокислым серебром. Затем следует промывка очень разбавленным раствором едкого натра (но не содой, так как вследствие выделения углекислоты в склянках может создаться избыточное давление, что опасно и может привести к потерям!). Сначала взбалтывают ½ мин., самое большее 1 мин., с маленьким избытком раствора щелочи, затем быстро отделяют раствор и опять промывают водой. Разбавленная щелочь и даже вода действуют на эфир омыляюще, хотя и медленно. Взбалтывание и отделение обоих слоев должно поэтому производиться очень тщательно.

Отмывка от кислоты и последующая сушка обезвоженной глауберовой солью должны производиться с самим эфиром, а не с его раствором в эфире, бензоле или каких-либо других органических растворителях, так как они могут изменить запах продукта в неблагоприятную сторону.

Полученный эфир должен быть обязательно перегнан в высоком вакууме при 3–5 мм остаточного давления. Эта операция необходима, иначе нельзя быть уверенным, что он на свету не пожелтеет. Он кипит при указанном вакууме пи 165–170°С. При перегонке его нельзя нагревать голым огнем горелки или на песчаной бане, надо на масляной бане, во избежание местных перегревов, которые вредно отражаются на запахе.

После перегонки в вакууме определяют число омыления Кетсторфа. Для чистого продукта это число равняется 233. Нужно иметь в виду, что полное омыление продолжается очень долго – около 4 часов.

Продажный Mentholum valerianicum имеет число омыления 162, так как содержит до 30 % свободного ментола. Посредством растворения в нем ментола продукт устанавливают на это число омыления, для чего ментола обычно идет 25–30 % от веса эфира.

Выход из указанной загрузки: чистого эфира 11–11,5 кг, и продажного Mentholum valerianicum 14–14,5 кг.

Чтобы продукт на свету оставался бесцветным не обладал чисты запахом, все исходные материалы должны быть возможно чище.

Ментол должен быть фармакопейного качества. Чистая валериановая кислота очень дорога, поэтому берут техническую валериановую кислоту и очищают сами. Для очистки ее перегоняют из большой кварцевой или стеклянной реторты через колонку, наполненную стеклянными бусами или кольцами Рашига, прибавляя в колбу, смотря по степени препарата чистоты (предварительная проба) 3–6 % от ее веса бихромата натрия и соответствующее количество серной кислоты. Иногда техническая валериановая кислота настолько загрязнена (т. е. содержит смолистые вещества), что ее сначала приходится просто перегонять без колонки, а затем уже подвергать обработке хромпиком и серной кислотой и одновременно ректификации.

Описанная очистка валериановой кислоты должна производиться на открытом воздухе под небольшой крышей, вследствие ее неприятного и чрезвычайно прилипчивого запаха.