Препараты, блокаторующие гистаминовые Н1-рецепторы
Дифенгидрамин (димедрол). Является одним из основных представителей группы противогистаминных препаратов, блокирующих Н1-рецепторы [11]. Он обладает весьма выраженной противогистаминной активностью. Кроме того, он оказывает местноанестезирующее действие, расслабляет гладкую мускулатуру в результате непосредственного спазмолитического действия, блокирует в умеренной степени холинорецепторы вегетативных нервных узлов. Димедрол хорошо всасывается при приеме внутрь. Проникает через гематоэнцефалический барьер. Важной особенностью димедрола является его седативное действие, имеющее некоторое сходство с действием нейролептических веществ; в соответствующих дозах он оказывает снотворный эффект. Является также умеренным противорвотным средством. В действии димедрола на нервную систему существенное значение имеет наряду с влиянием на гистаминовые рецепторы (возможно, Н3 – рецепторы мозга) его центральная холинолитическая активность.
Прометазин (дипразин, фенерган). Обладает сильной противогистаминной активностью (более активен, чем димедрол) [13]. Дипразин является производным фенотиазина; по строению, а частично и по фармакологическим свойствам близок к аминазину. Наиболее важной фармакологической особенностью дипразина является его сильная противогистаминная (Н1-блокирующая) активность Дипразин хорошо всасывается при приеме внутрь. При разных путях введения проникает через гематоэнцефалический барьер. Препарат оказывает выраженное влияние на ЦНС; обладает довольно сильной седативной активностью, усиливает действие наркотических, снотворных, аналгезирующих и местноанестезирующих средств, понижает температуру тела, предупреждает и успокаивает рвоту. Он оказывает также умеренное периферическое и центральное холинолитическое действие. Сильно выражено адренолитическое действие дипразина. М-холиноблокаторы Скополамин. Химически скополамин близок к атропину: является сложным эфиром скопина и троповой кислоты [11]. Близок к атропину по влиянию на периферические холинореактивные системы. Подобно атропину вызывает расширение зрачков, паралич аккомодации, учащение сердечных сокращений, расслабление гладких мышц, уменьшение секреции пищеварительных и потовых желез Оказывает также центральное холинолитическое действие. Обычно вызывает седативный эффект: уменьшает двигательную активность, может оказать снотворное действие. Характерным свойством скополамина является вызываемая им амнезия.
Методы получения РВОТНЫХ И ПРОТИВОРВОТНЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ Синтез рвотных лекарственных средств Синтез апоморфина Химический процесс [14]: морфин апоморфин Получение: 1 ч. чистого морфина и 10 ч. 25%-ной соляной кислоты нагревают в запаянной трубке в течение 2–3 часов при 140–150 °С. По охлаждении к содержимому трубки прибавляют избыток двууглекислого натрия и жидкость быстро взбалтывают (при возможном отсутствии воздуха) с эфиром или хлороформом. При этом неизменившийся морфин остается нерастворенным. К раствору апоморфина в эфире или хлороформе приливают небольшое количество крепкой соляной кислоты и выделившуюся хлористоводородную соль перекристаллизовывают из небольшого количества горячей воды. Из очищенной таким образом хлористоводородной соли выделяют свободное основание, прибавив к раствору соли двууглекислой соды.
Апоморфин получается при нагревании морфина с 25 %-ной соляной кислотой в автоклаве при температуре 130–140°С в течение 2–3 часов. При этом от морфина отщепляется молекула воды [15]: Под действием кислот разрывается кислородный мостик и этаминная цепь перемещается из положения 13 в положение 8. Происходит перегруппировка с превращением морфина в апоморфин (левовращающий). Его химическое строение отличается от строения морфина: апоморфин представляет собой почти плоскую молекулу, которую можно рассматривать как производное фенантрена и изохинолина. Так как апоморфин-основание крайне нестоек, его применяют в виде хлористводородной соли. Поэтому полученную массу нейтрализуют содой и извлекают эфиром. К эфирной вытяжке добавляют раствор соляной кислоты и тщательно перемешивают; выделяется белый осадок хлористводородного апоморфина.
5.1.2 Синтез О, О´-диацилпроизводных апоморфина Апоморфин в малых дозах угнетает активность дофаминергической системы и вызывает седативный эффект у животных [16]. Имеются данные об использовании апоморфина для лечения психотических нарушений при алкогольном абстинентном синдроме и шизофрении, когда наблюдается повышение активности дофаминергической системы. Однако наличие нежелательных побочных эффектов, как высокая эметическая активность и кратковременность действия, осложняют его применение в клинике. В связи с этим были проведены синтез и фармакологическое изучение некоторых О, О´-диацилпроизводных апоморфина (I – VI) с целью изыскания соединений, лишенных указанных недостатков. I: R = COC6H4-Br-4; II: R = COC6H4-F-4; III: R = COC6H4-CH3-4; IV: COC6H4-OPr-4; V: R = Ac; VI: R = COPh. Экспериментальная химическая часть ИК-спектры соединений регистрировали на спектрометре PE-580 (США) в вазелиновом масле, спектры ПМР получены на приборе «Varian» (60 МГц), внутренний стандарт – ГМДС. О, О´-ди(4-бромбензоил)апоморфин (I). К раствору 1 г (3,2 ммоля) гидрохлорида апоморфина в смеси 3 мл диглима и 5 мл абсолютного пиридина прибавляют по каплям в токе азота 2,1 г (9,6 ммоля) хлорангидрида 4-бромбензойной кислоты. Реакционную смесь нагревают в течение 1 ч при 100°С в токе азота, выливают в 25 мл ледяной воды и эктрагируют CHCl3. Экстракт промывают насыщенным раствором NaHCO3 и NaCl, сушат безводным MgSO4 и упаривают. Получают 1,74 г I. Выходы, константы и данные спектров полученных веществ приведены в табл. 1. Таблица 5.1 Производные апоморфина (I –IV)
Примечание. Соединение V, т.пл. 124°С и VI, т.пл. 157°С. Для I найдено, %: Br 25,62. Вычислено, %: Br 25,24. Соединения I, II, IV очищены перекристаллизацией из спирта, соединение III – из CHCl3. Соотношение апоморфинового и нафталиндисульфокислотного компонентов (2:1) у соли IV подтверждено спектром ПМР. О,О´-ди(4-фторбензоил)апоморфин (II). Из 1 г (3,2 ммоля) гидрохлорида апоморфина и 1,5 г (9,6 ммоля) хлорангидрида 4-фторбензойной кислоты аналогично соединению I получают 1,37 II. Геми-нафталин-1,5-дисульфонат О,О´-ди(4-пропоксибензоил)апоморфина. Аналогично из 1 г (3,2 ммоля) гидрохлорида апоморфина и 1,9 г (9,6 ммоля) хлорангидрида 4-пропоксибензойной кислоты с последующей обработкой основания IV раствором нафталин-1,5-дисульфокислоты в спирте получают 0,94 г геми-нафталин-1,5-дисульфонат IV. О,О´-ди(4-метилбензоил)апоморфин (III). Смесь 1 г (3,2 ммоля) гидрохлорида апоморфина и 5 г (32 ммоля) 4-толуиловой кислоты в 10 мл CF3COOH нагревают в течение 1 ч при 100–110°С. Реакционную смесь упаривают в вакууме, остаток встряхивают с 50 мл эфира и 30 мл насыщенного раствора NaHCO3. Эфирный раствор отделяют, промывают водой, упаривают и получают 1,04 г III. Синтез бромокриптина
Промышленные методы получения алкалоидов спорыньи, применяемые за рубежом, основаны на извлечении их из предварительно обезжиренной спорыньи органическими растворителями [17]. В Харьковском научно-исследовательском химико-фармацевтическом институте предложен метод избирательной водной зкстракции алкалоидов из спорыньи, в результате которой отдельно получают зкстракты, содержащие эргометрин, и экстракты, содержащие полипептидные алкалоиды. Первые используют для получения из них зргометрина, вторые – для выделения эрготоксина и эрготамина. Экстракты, содержащие алкалоиды полипептидного типа, прозрачны, слабо окрашены; алкалоидов в них содержится 0,2–0,4 мг/мл (в зависимости от содержания их в исходной спорынье), экстрактивных веществ – 0,2–0,3 %, рН экстрактов – около 2,0. Таблица 5.2 Алкалоидный состав ряда образцов ржаной спорыньи
Примечание. Все данные приведены в пересчете на эргокристин. Общее содержание алкалоидов определяли по водному методу, отдельные алкалоиды – методом хроматографии на бумаге. Алкалоидный состав зкстрактов устанавливали методом хроматографии на бумаге в системе бензол – формамид. Он соответствовал составу исходной спорыньи. Исходной спорыньей служили разные образцы дикорастущей ржаной спорьньи. В таблице приведен алкалоидный состав некоторых наиболее характерных образцов. Алкалоиды выделяли из экстрактов по схеме получения эрготала. Алкалоиды высаливали добавлением 20–25 % раствора хлористого натрия. Из выпавшего осадка их извлекали хлороформом в щелочной среде и после концентрирования хлороформных экстрактов осаждали петролейным эфором. Выделенный при этом продукт представлял собой смесь нерастворимых в воде алкалоидов с [a]D20 = –20°, –60° (с 1, хлороформ). Эту смесь обрабатывали фосфорной кислотой в ацетоновом растворе с целью перевода ее полностью в левовращающие, физиологически активные алкалоиды. Полученные фосфорнокислые соли алкалоидов переводили затем в основания путем обработки их бикарбонатом натрия в водной среде с последующей экстракцией хлороформом. Из сгущенных хлороформных экстрактов осаждали алкалоиды в форме тартратов прибавлением 5 % раствора винной кислоты. Выпавшие тартраты смешивали с окисью магния. Выделенные таким образом основания экстрагировали хлороформом и после сгущения хлороформных экстрактов осаждали петролейным эфиром. Полученную смесь оснований растворяли в бензоле и хроматографировали на колонке с окисью алюминия. Бензолом элюировали алкалоиды эрготоксиновой группы, затем хлороформом – эрготамин. Выделение алкалоидов группы эрготоксина. При упаривании бензольных элюатов выпадал кристаллический эрготоксин в виде комплексного соединения с бензолом с [a]D20 = –130°, –160° (с 1, хлороформ). Анализ его на бумажной хроматограмме в системе бензол – формамид показал, что он содержит в основном эргокристин, эргокриптина было меньше или он вовсе отсутствовал. Поскольку эргокорнин в этой системе располагался на хроматограмме на уровне эргокристина, дополнительно производился анализ косвенным путем: хроматографии на бумаге в системе бутанол – уксусная кислота – вода (4:1:5) подвергались аминокислоты, полученные в результате кислотного гидролиза эрготоксина. Присутствие валина в кислотном гидролизате должно было бы указать на содержание в исследуемом соединении эргокорнина. Результаты анализа показали, однако, что в большинстве полученных образцов комплекса эрготоксин – бензол эргокорнин отсутствовал; это хорошо согласуется с данными, полученными нами ранее, при исследовании алкалоидного состава дикорастущей спорыньи отечественного происхождения. При перекристаллизации комплекса эрготоксин – бензол из ацетона выпадало крнсталлическое основание чистого эргокристина в соединении с ацетоном, [a]D20 = –165°, –187° (с 1, хлороформ). Это основание было обозначено в дальнейшем как эргокристин-ацетон. Выход его составлял около 60 % взятого для кристаллизации комплекса эрготоксин – бензол. В ацетоновых маточниках оставался частично эргокристин, а также эргокриптин, если он первоначально обнаруживался в комплексе эрготоксин – бензол. Все наши попытки разделить эргокристин н эргокриптин фракционной кристаллизацией из разных растворителей не привело к положительным результатам. Для разделения этих алкалоидов воспользовались методом фракционной кристаллизации их в виде солей ди-(n-толуил)-l-винной кислоты. Разделению подвергали первоначальный комплекс эрготоксин – бензол и ацетоновые маточники, полученные после отделения эргокристин-ацетона. При фракционной кристаллизации в первую очередь выпадала кристаллическая нейтральная соль эргокристина, а затем эргокриптин в форме кислой соли. Бромирование эргокриптина. Получают 2-бром-α-эргокриптин бромированием α-эргокриптина – основного алкалоида спорыньи эргокриптинового штамма [18]. Описано несколько методов бромирования с использованием различных бромирующих агентов: брома, N-бромсукцинимида (NБС), N-бромкапролактама, диоксандибромида, N-бромфталимида, гидротрибромида пирролидона-2, бромсахарина, гидротрибромида пиперидона-2 и др. Однако эти методы, как правило, либо сложны для промышленного исполнения, либо дают невысокий выход 2-бром-α-эргокриптина. Так, наиболее распространенный метод бромирования NБС дает выход продукта менее 50 % Целью настоящей работы является поиск более эффективных методов бромирования В качестве исходного материала мы использовали индовидуальные α- и β-эргокриптины, а также более доступную смесь α- и β-эргокриптинов без предварительного их разделения, Эту задачу решали либо путем модернизации известного метода бромирования NБС, либо путем применения новых для этой реакции бромирующих агентов 2,4,4,6-тетрабромциклогексадиен-2,5-она (ТБЦГ), 2,2-дибром-5,5-диметилцикло-гександиона-1,3 (дибромдимедон), пербромида фенилтриметил-аммония (ФТМА) и «полимерного пербромида» на основе амберлита ИРА-402.
Популярное: Почему человек чувствует себя несчастным?: Для начала определим, что такое несчастье. Несчастьем мы будем считать психологическое состояние... Почему двоичная система счисления так распространена?: Каждая цифра должна быть как-то представлена на физическом носителе... Личность ребенка как объект и субъект в образовательной технологии: В настоящее время в России идет становление новой системы образования, ориентированного на вхождение... ©2015-2024 megaobuchalka.ru Все материалы представленные на сайте исключительно с целью ознакомления читателями и не преследуют коммерческих целей или нарушение авторских прав. (229)
|
Почему 1285321 студент выбрали МегаОбучалку... Система поиска информации Мобильная версия сайта Удобная навигация Нет шокирующей рекламы |