Дефицит прокоагулянтов

Это наиболее частый механизм развития геморрагического синдрома при нарушениях плазменно-коагуляционного звена системы гемостаза. При этом коагулопатии могут быть связаны с нарушением 1, 2 или 3 фаз свертывания крови.

Избыток антикоагулянтов

В антикоагулянтную систему включены различные вещества, которые вырабатываются как генетически детерминированные компоненты организма или возникают в процессе свертывания крови и фибринолиза. Главная функция антикоагулянтов - препятствовать активации факторов свертывания крови, нейтрализовывать и ингибировать активные факторы коагуляции, блокировать активацию тромбоцитов на стадиях протромбиназообразования и тромбинообразования, а также препятствовать полимеризации фибрин-мономеров.

Активация фибринолиза

В норме система фибринолиза (плазминовая система) обеспечивает растворение сформировавшегося фибрина, вызывая его асимметричное расщепление на мелкие фрагменты. Фибринолиз включает четыре компонента: 1) основной фермент – плазмин; 2) плазминоген (неактивный предшественник плазмина); 3) активаторы плазминогена; 4) ингибиторы плазминогена.

Активация фибринолиза в основном возникает при:

•избыточном образовании тканевых активаторов плазминогена;

•нарушении разрушения тканевых активаторов плазминогена при патологии печени;

•дефиците ингибиторов тканевых активаторов плазминогена при патологии печени;

•наследственном дефиците альфа-2-антиплазмина.

 

 

13.Коагулопатии, обусловленные нарушением 1 фазы свертывания крови (протромбиназообразование)

К данной группе коагулопатий относятся гемофилии, болезнь Хагемана (дефицит фактора XII), дефицит факторов Флетчера и Фитцджеральда и др. Наиболее часто встречаются гемофилии.

Гемофилии. Это наследуемые коагулопатии, причиной которых являются количественные и качественные изменения VIII, IX или XI факторов свертывания крови. На дефицит VIII и IX факторов свертывания приходится 96-98 % всех наследственных коагулопатий.

•Гемофилия А (классическая). Связана с нарушением синтеза и/или активности фактора VIII (антигемофильный глобулин А). На гемофилию А среди наследственных коагулопатий приходится 68-79 %.

•Гемофилия В (болезнь Кристмаса) обусловлена нарушением синтеза фактора IX (антигемофильный глобулин В). На нее приходится 6-13% наследственных коагулопатий.

Гены, регулирующие синтез факторов VIII и IX, локализуются в X-хромосоме гена, обуславливающего биосинтез антигемофильного фактора. Этот ген рецессивен. Кондукторы заболевания – женщины. Учитывая, что вторая Х-хромосома у них нормальная, поэтому женщины, как правило, не страдают повышенной кровоточивостью, так как активность патологической хромосомы замаскирована доминантными генами, находящимися в здоровой хромосоме. Вместе с тем следует помнить, что активность фактора VIII у женщин-кондукторов снижена наполовину по сравнению с нормой, поэтому во время родов, при операциях или травмах у них может наблюдаться повышенная кровоточивость. У мужчин заболевание проявляется клинически, поскольку в пораженной хромосоме нет генов, обуславливающих биосинтез факторов VIII и IX, так же как и в половой Y- хромосоме.

Таким образом, при классическом варианте течения болезни патологическая X-хромосома с геном гемофилии передается от больного отца дочерям. При этом дочери сами гемофилией не болеют, так как измененная (от отца) хромосома X компенсируется у них полноценной (от матери) хромосомой X. Дочери больного гемофилией служат носительницами гена гемофилии, передавая гемофилию половине сыновей, которые наследуют измененную (содержащую ген гемофилии) хромосому X. Сыновья, наследующие материнскую хромосому X, гемофилией не болеют.

Гемофилия характеризуется, прежде всего, гематомным типом кровоточивости, а также кровоизлияниями в суставы (гемартрозы). Повторные кровоизлияния в сустав ведут к нарушению его функции, деформации, анкилозу (неподвижности сустава). Возможны также кровоизлияния в костную ткань, приводящие к некрозу (омертвению) и декальцинации (потере кальция) костей.

При гемофилиях вследствие резкого нарушения протромбинообразования увеличивается время свертывания крови по Ли-Уайту (более 10 минут) и удлиняется активированное частичное (парциальное) тромбопластиновое время (АЧТВ), отражающее активность внутреннего пути свертывания крови (АЧТВ более 45 секунд). Ретракция кровяного сгустка нормальная или несколько замедлена.

• Гемофилия С (болезнь Розенталя) - аутосомно наследуемое заболевание, в связи с чем ею болеют лица обоих полов. Гемофилия С связана с нарушением синтеза фактора XI (предшественник плазменного тромбопластина или антигемофильный глобулин С). Гемофилия С составляет 1-2 % от всех видов наследственных коагулопатий. Дефектный ген F11 локализован на участке q35 хромосомы 4. Заболевание отличается от гемофилии А и В тем, что не приводит к кровотечению в суставы.

 

14.Коагулопатии, обусловленные нарушением 2 фазы свертывания крови (тромбинобразование).

Нарушение тромбинообразования возникает при дефиците плазменных компонентов фактора II, а также наличии антагонистов тромбинообразования или ингибиторов к факторам II, V, VII и X. Наиболее частой причиной нарушения 2 фазы является гипопротромбинемия (дефицит фактора II), которая может быть наследственной или приобретенной при поражении печени, механической желтухе, туберкулезе, гипертиреозе, применении антикоагулянтов и К-гиповитаминозе.

 Причины эндогенного К-гиповитаминоза: истощение запасов при болезнях печени, дефицит желчи и панкреатической липазы, поражение кишечника, прием лекарственных средств, блокирующих синтез витамина К в кишечнике (сульфаниламиды, ацетисалициловая кислота, противоопухолевые препараты) или его антагонистов (непрямые антикоагулянты, препятствующие гамма-карбоксилированию белков-предшественников витамин-К-зависимых факторов свертывания). 

При гиповитаминозе К в начале снижается активность фактора VII, имеющего самый короткий период полувыведения (6 часов), поэтому удлиняется протромбиновое время (ПВ), которое служит показателем внешнего пути свертывания крови. Затем падает активность IX фактора (36 часов) и II фактора (3-4 дня). По мере снижения уровня других гемокоагуляционных факторов, кроме удлинения ПВ, увеличивается также АЧТВ.

Кровотечения чаще проявляются в виде экхимозов, гематом, желудочно-кишечных кровотечений, гематурии. Наиболее тяжелая кровоточивость (гематомного типа) наблюдается при дефиците фактора IX, менее выраженные геморрагии - при дефиците фактора VII, а при дефиците факторов X и II они выражены слабо и имеют преимущественно синячковый тип.

К врожденным коагулопатиям, связанным с дефицитом витамин-К-зависимых факторов свертывания, относится геморрагическая болезнь новорожденных (ГБН), которая обычно возникает у ребенка между 24 и 72 часами жизни. Данная патология развивается у 0,25-0,5% новорожденных, чаще у недоношенных. В норме у новорожденных в первые 2-5 дней жизни имеется незначительный дефицит витамин-К-зависимых свертывающих факторов, обусловленный небольшими его запасами и неразвитой кишечной микрофлорой.

Причины ГБН:

•недоношенность (функциональная незрелость печени и недостаточный синтез факторов свертывания);

•задержка колонизации бактериальной флоры в кишечнике и недостаточный синтез витамина К;

•недостаточное количество витамина К в грудном молоке;

•рвота, поносы, лечение антибиотиками (задерживают заселение кишечника флорой);

•прием во время беременности антикоагулянтов, противосудорожных средств, барбитуратов, аспирина.

Проявления ГБН: тяжелый геморрагический синдром - желудочно-кишечные кровотечения (кровавая рвота, мелена), гематурия, кровотечение из культи пуповины, множественные кровотечения в кожу и подкожную клетчатку, кефалогематомы, кровоизлияния во внутренние органы, головной мозг, надпочечники с картиной острой надпочечниковой недостаточности.

15. Коагулопатии, обусловленные нарушением 3 фазы свертывания крови (образования фибрина)

Среди нарушений конечного этапа свертывания наиболее частыми и клинически значимыми являются весьма разнообразные и многочисленные количественные, структурные и функциональные аномалии фибриногена (фактора I). Дефицит фибриногена может быть наследственным (аутосомно-рецессивный тип наследования) и приобретенным (тяжелые поражения печени, системная красная волчанка, острый ДВС-синдром).

При наличии аномального фибриногена нарушается процесс его трансформации в фибрин. При этом могут наблюдаться следующие патофизиологические сдвиги:  

•нарушается или существенно пролонгируется процесс отщепления от молекулы фибриногена одного или обоих фибрин-мономеров;

•нарушается способность к самосборке фибрин-мономеров в цепи фибрина из-за изменения концевой аминокислоты под влиянием тромбина;

•теряется биодоступность XIIIа фактора (фибринстабилизирующий) к аномальной молекуле фибриногена, в результате чего сгусток фибрина хотя и образуется, но не стабилизируется, в связи с чем усиливается его способность растворяться в мочевине;

•нарушается присоединение к γ-цепи фибриногена ионов кальция, в результате I фактор не защищен от интенсивного разрушения плазмином и легко растворяется, создавая ложное впечатление о резком повышении активности фибринолитической системы.

Для гипофибриногенемии характерным является удлинение времени свертывания крови, ПВ, АЧТВ.

Нарушения 3 фазы свертывания крови могут также возникать при дефиците XIII фактора (фибринстабилизирующий). В норме XIII фактор катализирует образование амидных связей между молекулами фибрина-мономера, фибрином и фибронектином, способствуя стабилизации геля фибрина. Наследственный дефицит XIII фактора передается по наследству рецессивно сцепленно с Х-хромосомой, в силу чего геморрагический диатез, как и при гемофилии, проявляется в основном у лиц мужского пола, а носителями заболевания являются женщины.

 

16. Избыток антикоагулянтов. В антикоагулянтную систему включены различные вещества, которые вырабатываются как генетически детерминированные компоненты организма или возникают в процессе свертывания крови и фибринолиза. Главная функция антикоагулянтов - препятствовать активации факторов свертывания крови, нейтрализовать и ингибировать активные факторы коагуляции.

Все антикоагулянты по механизму действия делятся на три группы: 1) антитромбопластины - вещества, обладающие антитромбопластическим и антипротромбиназным действием; 2) антитромбины - вещества, связывающие тромбин; 3) антифибрины - ингибиторы самосборки фибрина. В норме в крови определяются естественные первичные и вторичные антикоагулянты.

Первичные антикоагулянты постоянно содержатся в крови, их синтез в организме не зависит от активности системы свертывания в настоящий момент. Они действуют исключительно на активные формы факторов коагуляции. К первичным антикоагулянтам относятся антитромбин III, гепарин, протеин C, протеин S, антитромбопластины, α₂-макроглобулин, α₁-антитрипсин, C1-ингибитор и др.

Наиболее важные нарушения в системе первичных антикоагулянтов, сопровождающихся гипокоагуляцией: 1) повышение уровня антитромбина при остром гепатите, остром панкреатите, раке поджелудочной железы, холестазе, дефиците витамина К, а также у пациентов, получающих антикоагулянты непрямого действия и анаболические препараты; 2) введение гепарина в больших дозах или длительное его применение, избыточное образование при лейкозах и коллагенозах.

Вторичные антикоагулянты. Образуются в процессе свертывания крови и фибринолиза в результате протеолитического действия ферментов на свои субстраты. Фактически представляют собой «отработанные» коагуляционные факторы и продукты их разрушения. К ним относятся антитромбин I (фибрин, адсорбирующий и инактивирующий практически весь тромбин, образовавшийся в процессе гемокоагуляции), «отработанные» факторы Xa, XII, V..., продукты деградации фибрина, которые образуются в результате действия плазмина. Увеличение образования вторичных антикоагулянтов приводит к повышенной кровоточивости.

При патологии в плазме могут появляться патологические антикоагулянты. В норме они отсутствуют в крови, но могут появляться (нередко в значительном количестве) при различных иммунных нарушениях, реже - без видимой причины.К ним относятся антитела к факторам свертывания VIII, IX, V (обычно появляются при гемофилии, после родов и массивных гемотрансфузий), иммунные комплексы (волчаночный антикоагулянт, нарушающий начальные этапы свертывания), парапротеины, криоглобулины и др.

 

17. Активация фибринолиза

В норме система фибринолиза (плазминовая система) обеспечивает растворение сформировавшегося фибрина, вызывая его асимметричное расщепление на мелкие фрагменты. Фибринолиз включает четыре компонента: 1) основной фермент – плазмин; 2) плазминоген (неактивный предшественник плазмина); 3) активаторы плазминогена; 4) ингибиторы плазминогена. В организме активация фибринолиза, как и активация свертывания крови, может осуществляться как по внешнему, так и по внутреннему пути.

Повышение фибринолитической активности является одним из механизмов развития повышенной кровоточивости. Однако первичное усиление плазминовой системы без предшествующего свертывания крови - крайне редкое явление. Оно может возникнуть при наследственном дефиците α₂-антиплазмина, тяжелых поражениях печени вследствие снижения синтеза в ней α₂-антиплазмина, меланоме, вырабатывающей большое количество активатора плазминогена тканевого типа. Однако, поскольку при таких поражениях развивается, как правило, ДВС-синдром, указанную активацию фибринолиза в подавляющем большинстве случаев следует связывать с предварительным свертыванием крови.

Активация фибринолиза в основном возникает при:

·  избыточном образовании тканевых активаторов плазминогена;

·  нарушении разрушения тканевых активаторов плазминогена при патологии печени;

·  дефиците ингибиторов тканевых активаторов плазминогена при патологии печени;

·  наследственном дефиците альфа-2-антиплазмина.

 

18. Тромботический синдром– патологическое состояние организма, характеризующееся повышенной склонностью к внутрисосудистому тромбообразованию вследствие наследственного или приобретенного нарушения системы гемостаза, приводящего к утрате одной из ее основных функций - поддержания циркулирующей крови в жидком состоянии.

Основной причиной развития тромбозов являются различные генетические дефекты в системе гемостаза. К числу наиболее распространенных генных маркеров наследственных тромбофилий относятся мутации генов протромбина, метилентетрагидрофолатредуктазыифактора Лейдена. Тромбофилия также может быть связана с беременностью, ожирением, хирургическими операциями, использованием гормональных контрацептивов, повышением уровня гомоцистеина, курением, долгим периодом неподвижности и др.

В части случаев возникновению тромбозов и тромбоэмболий предшествует развитие предтромботического состояния. Это фаза потенциальной гиперкоагуляции, которая клинически мало или вовсе не проявляется, а диагностируется только лабораторным путем. Характеризуется предтромботическое состояние сочетанием повышенной свертываемости крови и угнетением фибринолиза, что предрасполагает к тромбообразованию у больных атеросклерозом, первичной артериальной гипертензии, ожирением. С возрастом опасность развития предтромботического состояния увеличивается.

Тромбоз – прижизненное свертывание крови в просвете сосуда или полостях сердца. Сгустки крови могут быть пристеночными, частично уменьшающими просвет сосудов, и закупоривающими (в сердце и стволах магистральных сосудов, мелких артериях и венах). Преимущественно встречаются тромбозы коронарных артерий, значительно реже - магистральных. Тромбоз коронарных артерий приводит к развитию нестабильной стенокардии и инфаркта миокарда, тромбоз магистральных артерий – к синдрому острой артериальной окклюзии (непроходимости), развивающейся вследствие внезапного прекращения кровотока и проявляющейся признаками ишемии в бассейне пораженной артерии.

В зависимости от преобладающих в структуре тромба компонентов различают белые, красные и смешанные тромбы.

Белый тромб состоит из тромбоцитов, лейкоцитов, небольшого количества белков плазмы. Образуются, как правило, в артериях при быстром токе крови. Красный тромб состоит из фибрина, тромбоцитов, эритроцитов, лейкоцитов, белков крови. Это, как правило, тромбы вен, образующиеся при медленном токе крови. Смешанный тромб – включает чередующиеся белые и красные слои, является самым распространённым типом тромбов.

 

19. Основные факторы тромбообразования («триада Вирхова»)

1. Повреждение сосудистой стенки. Под действием различных патогенных факторов (физических, химических, биологических) происходит повреждение стенки кровеносного сосуда. Из поврежденной внутренней оболочки сосуда выделяются факторы свертывания крови, активирующие процесс тромбообразования: фактор активации тромбоцитов, АТФ, фосфолипаза А₂, тромбоксан А₂. Параллельно угнетаются процессы фибринолиза, уменьшается образование в эндотелии кровеносных сосудов простациклина и оксида азота, оказывающих в норме антиагрегационное действие на тромбоциты. Метаболитом, оказывающим одновременно тромбогенное и атерогенное действие, является гомоцистеин. Его присутствие в крови выше 8-10 мкмоль/л (гипергомоцистеинемия) называют независимым фактором риска тромбоваскулярной болезни. Гомоцистеин вызывает десквамацию эндотелиальных клеток и снижение их антикоагулянтных свойств. Развитие гипергомоцистеинемии во многом зависит от витаминов В₁₂ и В₆, фолиевой кислоты, особенно в сочетании с дополнительными факторами риска (артериальная гипертензия, курение, ожирение…).

2. Активация свертывающей и ингибирование противосвертывающей системы. Включается данный механизм при травме или повреждениях другого генеза и характеризуется, прежде всего, поступлением в сосудистое русло факторов свертывания крови, в частности, тканевого тромбопластина (III фактор свертывания). Тромбообразование в венах имеет свою специфику – оно обязано в большей степени активации плазменного звена гемостаза. В артериях же в виду быстрого тока крови превалирует активация тромбоцитарного звена. Свертывающая система активируется при сахарном диабете, гиперлипидемиях, миелопролиферативных заболеваниях, патологических изменениях со стороны гемостатических протеинов на фоне операционной травмы, злокачественных новообразованиях, беременности, приеме оральных контрацептивов и эстрогенов, нефротическом синдроме, воспалительных заболеваниях толстой кишки, АФС и др. Гиперкоагуляция имеет место также у больных с метаболиче­ским синдромом, которым страдают более 30% населения развитых стран.

3. Замедление кровотока и его нарушения. Данный механизм, не имеющий самостоятельного значения, объясняет более частое образование тромбов в венах (более часто в венах нижних конечностей), чем в артериях. Причинами замедления кровотока, в частности, могут быть нарушения реологии крови (стаз при длительной иммобилизации, повышенная вязкость крови при полицитемии, остром лейкозе). Замедление и нарушение тока крови способствует адгезии, агрегации и агглютинации тромбоцитов у стенок поврежденных сосудов.

В зависимости от преимущественного нарушения одного из компонентов гемостаза можно выделить три группы тромботических состояний.

1. Тромботические состояния, связанные с нарушением сосудистого звена.

2. Тромботические состояния, связанные с нарушением тромбоцитарного звена гемостаза.

3. Тромботические состояния, связанные с нарушением коагуляционного звена (плазменных ферментных систем).

20. Тромботические состояния, связанные с нарушением сосудистого звена гемостаза

Тромбофилические состояния могут возникнуть при васкулитах инфекционного и иммунологического происхождения, повреждениях сосудистой стенки физическими и механическими факторами (высокая и низкая температура, длительная катетеризация сосудов). Кроме того, тромбоз часто формируется при атеросклеротическом поражении сосудов.

Сосудистые механизмы, способствующие свертыванию крови.

1. При повреждении происходит спазм сосудов, завихрение крови, шунтирование и фиксация сгустка у места повреждения. Все это создает условия для образования тромба.

2. При повреждении происходит изменение зета-потенциала с отрицательного на положительный заряд, что способствует адгезии и агрегации тромбоцитов с последующим выделением из них пластиночных факторов свертывания крови.

3. При повреждении сосудов из стенки выделяются биогенные амины и АДФ, что способствует адгезии и агрегации тромбоцитов.

4. При повреждении коллаген субэндотелия активирует адгезию тромбоцитов, а также активирует XII плазменный фактор свертывания (фактор Хагемана), с которого начинается активация внутреннего пути свертывания крови.

5. При повреждении снижается синтез эндотелием сосудов веществ, препятствующих свертыванию крови (простациклин, оксид азота, гепариноподобные факторы, активаторы антитромбина III, активаторы плазминогена).

6. При патологии усиливается способность эндотелия синтезировать факторы, участвующие в свертывании крови (факторы V, XI, I).

7. При патологии эндотелий снижает свою способность инактивировать избыток прокоагулянтов (VIII, IX, X факторы, тромбин, тромбопластин, АДФ, тромбоксан А2).

8. При повреждении уменьшается способность эндотелия связывать тромбин и переводить его в неактивную форму. Это приводит к усилению сосудисто-тромбоцитарного гемостаза.

9. При повреждении усиливается продукция эндотелием цитокинов –TNF-a и IL-1, обладающих прокоагулянтной активностью.

10. Усиливается синтез эндотелиоцитами эндотелина-I, вызывающего вазоконстрикцию, адгезию и агрегацию тромбоцитов.

11. При патологии усиливается экспрессия на поверхности эндотелиоцитов тканевого фактора, что резко ускоряет зависимую от фактора VIIа активацию факторов IX и X, а, следовательно, образование протромбиназы.

Тромботические состояния, связанные с нарушением тромбоцитарного звена гемостаза.

В данных случаях усиление тромбообразования связано с увеличением содержания в крови тромбоцитов, или их дисфункцией и нарушением взаимодействия тромбоцитов с сосудистой стенкой. Тромбоцитозы возникают при хронических лейкозах, эритремии, после спленэктомии, асфиксии, гемолитических кризах, травмах с разможжением мышц («миогенный» тромбоцитоз). 

Тромбоцитарные механизмы, способствующие свертыванию крови.

1.Усиление адгезивно-агрегационной функции тромбоцитов.

2.Длительное поддержание спазма сосудов путем выделения из гранул тромбоцитов биологически активных веществ (АДФ, серотонина, тромбоксана А₂…).

3.Ускорение синтеза пластиночных и плазменных факторов (V, VIII, XIII, фактор Виллебранда, фибриноген) свертывания.

4.Усиленное образование тромбоксана А₂, способствующего вазоконстрикции и агрегации тромбоцитов.

5. Снижение активирующего влияния тромбоцитов на фибринолиз.

 

21. Механизмы гиперкоагуляции крови.

1. Чрезмерная активация и увеличение концентрации в крови прокоагулянтов и проагрегантов:

· Активация симпатоадреналовой системы (при боли, стрессах, феохромоцитоме), так как катехоламины активируют синтез фибриногена.

· Поступление в кровь активированного XII фактора (фактор Хагемана) и III фактора (тканевой тромбопластин), запускающих внутренний и внешний пути свертывания крови. Наблюдается при массивном повреждении тканей при травмах, воспалении, некрозах, ожогах, гемолизе эритроцитов, оперативных вмешательствах.

· Гиперлипопротеинемия (липопротеины активируют фактор Хагемана и стимулируют активность протромбиназы).

· Гиперкортицизм (глюкокортикоиды стимулируют образование II фактора свертывания – протромбина, V фактора – проакцелерина, I фактора - фибриногена).

· Избыток прокоагулянтов при полицитемии и изменениях белкового состава плазмы (гиперпротеинемия, диспротеинемия, парапротеинемия).

· Повышенный уровень антифосфолипидных антител (IgG, IgM) при АФС. Антитела к фосфолипидам стимулируют реакции высвобождения из тромбоцитов, эндотелиоцитов, кардиомиоцитов и других клеток прокоагулянтов и их последующую активацию. Такой механизм тромбообразования выявляется при СКВ, ишемической болезни сердца.

2. Дефицит антикоагулянтов:

· Наследственный дефицит антитромбина III (блокирует тромбин-IIa; IX, X, XI, XII) рецидивирующее тромбообразование, инфаркты миокарда в молодом возрасте, гепаринорезистентность.

· Приобретенный дефицит АТ III при заболеваниях печени, опухолях, приеме гормональных, противозачаточных средств.

· Дефицит гепарина в результате интенсивного потребления и повышенной метаболизации при гиперлипидемии, атеросклерозе и ожирении (гепарин активирует липопротеидлипазу).

· Дефицит протеина С и протеина S при печеночной недостаточности, сахарном диабете, лейкозах, массивных травмах. В результате ослабляется протеолиз активированных факторов свертывания крови.

· Резистентность к активированному протеину С (АРС) - наследственный дефект V фактора свертывания крови или Лейденовская аномалия. Встречается в 60% случаев тромбозов вен конечностей. АРС разрушает факторы Va и VIIIa и, тем самым, участвует в поддержании равновесия между свертывающей и противосвертывающей системами. Точечная мутация белка фактора V (Лейденовская мутация) вызывает устойчивость этого фактора к АРС. Ген фактора V находится в 1-й хромосоме, локализация - рядом с геном антитромбина. Мутация гена ведет к тому, что в факторе V происходит замена аминокислоты аргинина глутамином в позиции 506. Именно эта точка является местом действия АРС на фактор V. Вследствие замены аминокислот фактор V не активируется АРС и в результате этого не происходит деградация факторов Va и VIIIa, a это в свою очередь ведет к тромбозам. У гомозигот по Лейденовской мутации риск тромбозов повышен в 50-100 раз, а у гетерозигот в 3-7 раз.

· Наследственная или приобретенная гипергомоцистеинемия (нарушение функции эндотелиальных клеток, уменьшение антикоагулянтных свойств эндотелия).

3. Угнетение фибринолиза:

· Наследственный дефицит плазменного прекалликреина.

· Уменьшение синтеза плазминогена в печени.

· Снижение продукции фактора XII (фактора Хагемана).

· Уменьшение синтеза тканевого активатора плазминогена (наблюдается при атеросклерозе, инфаркте миокарда, ревматоидном артрите).

· Депрессия неферментативного фибринолиза (комплекс «гепарин + адреналин») при дефиците гепарина (атеросклероз, ожирение).

· Торможение внешнего пускового механизма фибринолиза (в норме осуществляется эндотелием сосудов, клетками крови и тканевыми активаторами – тканевые киназы, урокиназа почечной ткани).

· Торможение внутреннего пускового механизма фибринолиза (в норме осуществляется ферментными системами самой крови – калликреин-кининовой, комплементарной).

· Гиперпродукция антиплазминов (альфа-1-антиплазмин, альфа-2-макроглобулин, альфа-1-трипсин).

· Нарушение активности антиактиваторной системы (антиактиваторы обнаружены против стрептокиназы, урокиназы, тканевого активатора плазминогена).

 

22. Синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания (ДВС-синдром) - неспецифический общепатологический процесс, в основе которого лежит рассеянное диффузное свертывание крови в микрососудах с образованием множества микросгустков и агрегатов клеток крови, блокирование кровообращения в органах и развитие в них глубоких дистрофических изменений. 

ДВС-синдром всегда вторичен, он осложняет течение основного заболевания (заболевание-индуктор) и не является самостоятельным заболеванием. ДВС-синдром развивается более чем при 300 заболеваниях.

Аксиомы ДВС-синдрома

Независимо от причины патогномоничными признаками ДВС-синдрома являются:

• интенсивная активация системы коагуляции, тромбоцитарного гемостаза, фибринолиза, калликреин-кининовой и других плазменных протеолитических систем;

•генерализованное внутрисосудистое свертывание крови с образованием множества микросгустков, представленных рыхлыми массами фибрина и агрегатами клеток, ведущих к блокаде кровообращения в органах;

•коагулопатия потребления - истощение вслед за интенсивной активацией системы тромбоцитарного гемостаза, свертывающей, антикоагулянтной, фибринолитической и калликреин-кининовой систем с развитием неконтролируемых профузных кровотечений вплоть до полной несвертываемости крови;

•чрезмерное образование в сосудистом русле тромбина (тромбинемия), которое занимает центральное звено в патогенезе ДВС-синдрома;

•последовательная смена процессов активации на истощение свертывающих и противосвертывающих механизмов;

•полиорганные нарушения, развитие глубоких циркуляторных расстройств, гипоксия тканей, тромбогеморрагии, гемокоагуляционный шок, ацидоз;

•развитие дозозависимого эффекта: ДВС-синдром тем выраженнее, чем тяжелее основное заболевание.

1. Этиологическая классификация:

1. Тромбогеморрагические синдромы, с преобладанием активации по линии внешней системы гемостаза, вызванные появлением тканевого тромбопластина в кровотоке- Операции на сердце, легких, предстательной железе, поджелудочной железе, матке. * Генерализованный тромбоз. * Акушерская патология. * Геморрагический и травматический шок. * Злокачественные опухоли. * Инфаркты.

2. Тромбогеморрагические синдромы с преобладанием активации по линии внутренней системы гемостаза, вызванные появлением клеточно-тромбоцитарного, эритроцитарного и лейкоцитарного тромбопластина в кровотоке- Хронические лейкозы * Эритремия * Гемолитические анемии * Гемолитический шок * Состояния после спленэктомии.

3. Тромбогеморрагические синдромы с преобладанием активации по линии систем гемостаза, связанные с острым и хроническим васкулитом- А. Патологические состояния, при которых создаются условия для поступления в кровоток бактерий: септический аборт, дифтерия, дизентерия и т.д. Б. Аллергические реакции: феномен Артюса, болезнь Мошкович, анафилактический шок и тд.

2. Патогенетическая классификация:

I стадия – гиперкоагуляция и тромбообразование (характеризуется поступлением в кровоток тромбопластина).

II стадия – нарастающая коагулопатия потребления с усилением фибринолитической активности.

III стадия – дефибринационно-фибринолитическая (глубокая гипокоагуляция, вплоть до полной несвертываемости крови и выраженной тромбоцитопении).

IV стадия – восстановительная стадия или стадия остаточных тромбозов и блокад (восстановление фибриногена и других факторов свертывания крови).

3. Клиническая классификация:

- острый (вплоть до молниеносного) - характерен для акушерской патологии, сепсиса, обширных ожогов и отморожений, тяжелых сочетанных травм, краш-синдрома, лейкоза, синдрома отторжения в трансплантологии;  

- подострый - развивается при патологических процессах, которые сопровождаются острым ДВС-синдромом, однако тяжесть их менее выражена;  

- хронический - наблюдается при злокачественных новообразованиях, хронических заболеваниях легких, почек, атеросклерозе, сахарном диабете, артериальной гипертензии и др.;  

- рецидивирующий – возникает при патологических процессах и состояниях, которые сопровождаются хроническим ДВС-синдромом.

3. Стадии ДВС-синдрома: 

- явный ДВС-синдром (клинический или острый);

- неявный ДВС-синдром (лабораторный или хронический).

 

23. Основные пути реализации механизмов ДВС-синдрома и непосредственные инициаторы гиперкоагуляции

1. Активация системы свертывания через внешний механизм. Осуществляется при массивном поступлении в кровь тканевого тромбопластина, попадающего в кровоток из поврежденных и распадающихся некротизированных тканей, в том числе из поврежденного эндотелия сосудов, моноцитов, гемолизированных эритроцитов и др. Наблюдается данный путь возникновения ДВС-синдром при обширных ожогах, инфарктах миокарда, распадах опухолей, массивном цитолизе при сепсисе, переливании крови, лечении цитостатиками. Существенную роль в активации свертывающей системы при инфекционно-септических состояниях, воспалении, аутоиммунных процессах играют цитокины (IL-1,6. TNF-α).

2. Активация системы свертывания через внутренний механизм. Отмечается при первичном диффузном поражении сосудистой стенки и активации фактора Хагемана. Контактная активация XII фактора происходит под действием эндотоксинов и провоспалительных цитокинов (инфекции, сепсис), а также при некрозах, иммунокомплексных заболеваниях, атеросклерозе и тд. Образование XIIф фактора сопровождается активацией компонентов системы комплемента и калликреин-кининовой системы, одновременной стимуляцией системы гемостаза и фибринолиза, а, следовательно, и разнонаправленным действием на гемостаз в целом.

3. Прямая активация факторов свертывания крови протеолитическими ферментами, продуктами поврежденных клеток, токсинами микроорганизмов. Например, при остром панкреатите происходит активация II и X плазменных факторов трипсином; при инфекциях, вызванных грамположительными бактериями, их мукополисахаридная часть, а при грамотрицательной флоре липополисахаридная часть клеточной стенки способствуют активации XII фактора, усиливают реакцию высвобождения тромбоцитов, повреждают эндотелиальные клетки и облегчают высвобождение тромбопластина циркулирующими нейтрофилами и тканевыми макрофагами.

4. Первичная активация тромбоцитов. Агрегация тромбоцитов возникает под действием АДФ и других БАВ, выделяющихся при гемолизе эритроцитов, применении препаратов, усиливающих агрегацию, повреждении эндотелия и др. В процессе необратимой агрегации тромбоцитов высвобождается большое количество тромбоцитарного тромбопластина, поддерживающего гемокоагуляцию.

5. Повреждение эндотелия. Особо важное значение данный путь реализации ДВС-синдрома имеет при васкулитах, сепсисе, гипергликемии, гиперкатехоламинемии, гипоксии, ацидозе, иммунокомплексных заболеваниях, шоках. В этих случаях повреждение эндотелия сопровождается активацией системы комплемента, в частности С5а, который усиливает образование

свободных кислородных радикалов через активацию нейтрофилов и выделения IL-1 и TNF-α из моноцитов. Активированные нейтрофилы начинают выделять серинэластазу, которая повреждает эндотелий.

 

24. Патогенетические стадии ДВС-синдрома

1 стадия - гиперкоагуляция и внутрисосудистая агрегация клеток крови. Под действием причинных факторов возникает активация свертывания крови → высвобождение прокоагулянтов и проагрегантов, повреждение клеток эндотелия → генерализованное образование рыхлых микротромбов, содержащих нестабилизированный (растворимый) фибрин и плохо прикрепленных к сосудистой стенке → эмболизация микротромбов и закупорка мелких сосудов органов → гипоксия, метаболический ацидоз, нарушение функций органов и систем организма. На начальном этапе этой стадии система фибринолиза функционирует удовлетворительно, и в микросгустки включается достаточное количество плазминогена для их быстрого лизиса. Однако при продолжающейся активации свертывания крови запасы плазминогена снижаютс