Наследственные тромбоцитопатии с преимущественным нарушением агрегационной функции

Наследственные тромбоцитопатии с нарушением функции секреции и передачи сигнала.

Это гетерогенная группа тромбоцитопатий, в которой подразделяют следующие формы:

1) Аномалии гранул. К ним относится дефицит пула хранения. Например, при дефиците пула альфа-гранул (синдром серых тромбоцитов) в них снижено содержание фибриногена, фибронектина, 4 фактора пластинок и др. Кроме того, изменена плотная тубулярная система, которая является местом накопления кальция и циклооксигеназы. В пробе периферической крови тромбоциты серые и большие в размерах. Агрегация нарушается, время кровотечения удлиняется. При дефиците дельта-гранул (дефицит плотных гранул) нарушается высвобождение адениновых нуклеотидов, серотонина, снижена коллаген-индуцированная продукция простагландинов Е2 и Е2α. Итогом является удлинение времени кровотечения, нарушение агрегации в присутствии коллагена.

2) Дефекты передачи сигнала или первичные дефекты секреции (например, дефекты тромбоцитарных рецепторов: рецептора тромбоксана А2, коллагена, АДФ, адреналина).

3) Аномалии обмена арахидоновой кислоты и синтеза тромбоксана А2 (снижение высвобождения арахидоновой кислоты, дефицит циклооксигеназы).

8. Наследственные тромбоцитопатии с преимущественным нарушением адгезивной функции.

Пример- синдром Бернара-Сулье (синдром гигантских тромбоцитов). Это патология наследуется аутосомно-рецессивным путем и характеризуется врожденным дефицитом или аномалией гликопротеида Ib-IX-V, отвечающего за взаимодействие между ФВ и мембраной тромбоцита. В результате нарушается адгезия тромбоцитов к субэндотелию сосудов. По этому признаку синдром Бернара сходен с болезнью Виллебранда, но при последней этот дефицит имеет плазменный генез. В соответствии с природой дефектов при тромбоцитодистрофии Бернара-Сулье ретракция сгустка нормальная, тромбоциты нормально реагируют на все индукторы агрегации, кроме ристоцетина (антибиотик, под воздействием которого процесс агрегации идет только в присутствии ФВ, а в тромбоцитах - рецептора к нему). Характерны умеренная тромбоцитопения, удлинение времени кровотечения, укорочение продолжительности жизни тромбоцитов до 4 дней. Размеры кровяных пластинок увеличены до 6-8 мкм (достигают величины лимфоцитов).

Наследственные тромбоцитопатии с преимущественным нарушением агрегационной функции

В эту группу тромбоцитопатий входит тромбастения Гланцмана, для которой характерен наследственный дефицит или аномалии гликопротеида IIb-IIIa мембран тромбоцитов (рецептор для фибриногена и коллагена). Оба гена GPIIb и GPIIIa расположены на длинном плече хромосомы 17. В результате дефицита или дисфункции этих гликопротеидов тромбоциты не способны связывать фибриноген и агрегировать, несмотря на нормальные количество, размеры, способность к изменению формы и выбросу гранул. Время кровотечения удлинено, ретракция сгустка дефектна, сохранены адгезия и агрегация тромбоцитов с ристоцетином, но нет ответа на стимуляторы, требующие связывания фибриногена (АДФ, тромбин, адреналин). Образование тромба незавершенное или отсутствует. Болезнь наследуется по аутосомно-рецессивному типу, характерно выраженное нарушение гемостаза с тяжелыми рецидивирующими кровотечениями из слизистых.

9. Приобретенные формы тромбоцитопений.

1. Иммунные формы. Составляют 4/5 от всех форм тромбоцитопений. Для иммунных тромбоцитопений характерны отсутствие выраженной анемии и лейкопении, увеличение количества незрелых мегокариоцитов в костном мозге, незначительное увеличение селезенки, короткий жизненный цикл тромбоцитов. В зависимости от вида антитромбоцитарных антител различают следующие виды иммунных тромбоцитопений.

•Изоиммунные (аллоиммунные) тромбоцитопении. Возникает вследствие антигенной несовместимости тромбоцитов матери и плода (неонатальная тромбоцитопеническая пурпура). Обычно мать не имеет тромбоцитарного антигена PLAI, а у ребенка он есть. В результате в сенсибилизированном организме матери появляются антитромбоцитарные антитела, проникающие через плаценту матери и вызывающие тромбоцитолиз у плода.

•Трансиммунная форма. В этом случае антитромбоцитарные аутоантитела матери, больной идиопатической тромбоцитопенической пурпурой (ИТП), проникают через плаценту к плоду, вызывая у него тромбоцитопению. Эта форма заболевания наблюдается у 30-50-% новорожденных, родившихся от матерей, страдающих ИТП.

•Гетероиммунная форма. Характерно образование антител в ответ на изменение антигенной структуры тромбоцитов по типу гаптена под воздействием факторов, повреждающих тромбоцит (вирусы, лекарства).

•Аутоиммунные тромбоцитопении. Наблюдается разрушение тромбоцитов под влиянием аутоантител (IgG и IgА). Разрушение происходит в селезенке, печени и лимфатических узлах. Различают две группы аутоиммунных тромбоцитопений: идиопатическая (первичная, неизвестной этиологии) и вторичные, которые развиваются на фоне ряда заболеваний (СКВ, гемобластозы, апластические анемии, ДВС-синдром, хронический гепатит, сепсис и др.).

Патогенез: Тромбоциты являются незаменимыми участниками процесса свертываемости крови. Обладая способностью к агрегации (объединение между собой), осаждению (адсорбция) и прилипанию (адгезия) к сосудистым стенкам, клеточные тельца при повреждениях сосудов препятствуют кровопотерям. Нарушение целостности эндотелия (внутренний слой сосудистых стенок) приводит к активации тромбоцитов с дальнейшим их слипанием и образованием тромба, который закупоривает рану и останавливает кровотечение. Нарушенное питание сосудистых стенок при пониженной концентрации тромбоцитов провоцирует повышенную ломкость сосудов. Так, при минимальном физическом воздействии или под воздействием других факторов капилляры подвергаются повреждениям, сопровождающимся кровотечением. Отсутствие тромбоцитарной пробки из-за недостаточного количества кровяных пластинок приводит к неконтролируемому выходу крови.

При иммунной тромбоцитопении тромбоциты подлежат разрушению антителами иммунной системы, которые при наличии определенных факторов начинают бороться не только с чужеродными, но и с собственными клетками организма. Заболевание диагностируется при понижении уровня тромбоцитов менее 150х109 на 1 л с сопутствующим повышением кровоточивости и проблемами по ее устранению.
Клинико- лабораторные проявления: носовые, десневые кровотечения; меноррагии, метроррагии; кровоизлияния в склеру; кровоизлияния в головной мозг; гематурия; кровотечения из ЖКТ (крововая рвота, мелена); геморрагические высыпания в виде петехий и экхимозов на коже.

ОАК: уменьшением количества тромбоцитов в периферической крови вплоть до единичных при нормальном или даже повышенном уровне мегакариоцитов. Морфологические изменения в тромбоцитах: увеличение их размеров, появление малозернистых голубых клеток, также их пойкилоцитоз и уменьшение отростчатых форм тромбоцитов. Анемия при значительных кровотечениях. Коагулограмма: не характерна гипокоагуляция; Иммунологическое исследование: обнаружение в крови антитромбоцитарных тромбоцитоассоцированных (TpA-IgG) антител.

10.Идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура (ИТП)

ИТП (болезнь Верльгофа) – приобретенное аутоиммуное заболевание, развитию которого предшествуют различные инфекции (вирусные, бактериальные), профилактические прививки, введение гаммаглобулина, прием лекарств, перегревание на солнце, переохлождение. Время, прошедшее после них до развития пурпуры, в среднем составляет 2 недели. У 1/3 больных ИТП начинается без видимой причины. В возникновении заболевания определенную роль играет также наследственная предрасположенность в виде качественной неполноценности тромбоцитов, передаваемой по аутосомно-доминантному типу.

Патогенез: В основе ИТП лежит срыв иммунологической толерантности к собственным антигенам тромбоцитов. Под влиянием провоцирующих факторов на поверхность макрофагов поступают тромбоцитарные антигены, в норме которых нет, что приводит к контакту лимфоцитов со «скрытыми» от них ранее тромбоцитарными антигенами. В результате в селезенке образуются антитромбоцитарные антитела из класса IgG и IgA, которые связываются с антигенами на поверхности тромбоцитов. Далее эти тромбоциты фагоцитируются макрофагами селезенки (реже печени и костного мозга) путем взаимодействия Fc-рецепторов с Fc-фрагментами IgG.

Иммунопатологический процесс при ИПТ также связан с нарушением функции или уменьшением Т-супрессоров. Дефицит Т-супрессорной функции способствует тому, что В-лимфоциты начинают реагировать на нормальные собственные антигены тромбоцитов образованием аутоантител. Также нарушению иммунологической толерантности способствует повышенная выработка Т-лимфоцитами IL-2, который активирует функцию Т-хелперов для образования аутоантител против аутоантигенов. Антигенами, против которых направлены аутоантитела, являются обычно мембранные тромбоцитарные гликопротеины IIb/IIIa и Ib/IX.

В разрушении тромбоцитов важную роль имеет система комплемента, через С3b фракцию которого происходит прикрепление и активизация макрофагов к мембранам тромбоцитов с последующим их фагоцитозом.

Таким образом, при ИТП создается порочный круг. Внутрисосудистый лизис тромбоцитов под влиянием антитромбоцитарных антител, наряду с их усиленной деструкцией в селезенке, приводит к компенсаторной активации тромбоцитопоэза. В то же время гибель кровяных пластинок, на поверхности которых содержатся иммуноглобулины, вызывает активацию В-лимфоцитов, что стимулирует выработку антитромбоцитарных антител, которые вновь вызывают разрушение оставшихся в кровотоке кровяных пластинок. Тромбоциты же, загруженные иммунными комплексами, фагоцитируются макрофагами и нейтрофилами. По­следние выделяют фактор, активирующий тромбоциты (ФAT), который приводит к усилению агрегационной функции и секреторных процессов тромбоцитов, оставшихся в кровотоке. Это вызывает снижение их функциональных свойств, то есть к количественному дефекту тромбоцитов присоединяется и качественный – развивается тромбоцитопатия.

В патогенезе ИТП также имеет большое значение повышение содержания в крови макрофагального колониестимулирующего фактора, как ответ на снижение количества кровяных пластинок в крови. Данный фактор способствует увеличению количества мегакариоцитов, ускорению отщепления кровяных пластинок от них, значительному возрастанию количества тромбоцитов, образующихся в единицу времени (гиперрегенераторная тромбоцитопения). Однако, несмотря на гиперпродукцию кровяных пластинок в костном мозге, их количество в крови снижено из-за иммунного разрушения.

В результате проницаемость сосудов повышается и возникает петехиально-пятнистый тип кровоточивости. Диагноз ИТП является диагнозом исключения, то есть его установление правомочно лишь после исключения вторичного характера тромбоцитопении.

11. Тромбоцитарные механизмы, способствующие снижению свертывания крови.

Нарушение контактной (адгезивной и агрегационой), прокоагулянтной активности тромбоцитов.

•Нарушение ангиотрофической функции тромбоцитов. В норме около 15% всех тромбоцитов, циркулирующих в крови, ежесуточно путем передачи своей цитоплазмы «питают» эндотелий сосудов. При тромбоцитопениях и тромбоцитопатиях нарушение этой функции приводит к изменению структуры и функции стенок сосудов. Это проявляется повышенной ломкостью сосудов и диапедезными кровоизлияниями.

•Нарушение способности поддерживать спазм поврежденного сосуда путем реакции высвобождения вазоактивных веществ – адреналина, норадреналина, серотонина, АДФ.

•Нарушение выработки одного или нескольких тромбоцитарных факторов свертывания крови и фибринолиза. Особое значение в нарушении гемокоагуляции имеет недостаточная выработка 3 фактора тромбоцитов (тромбоцитарный тромбопластин), который имеет первостепенное значение для нормальной скорости образования полноценной протромбиназы, а также снижение выработки и/или секреции тромбастенина, благодаря которому в норме осуществляется ретракция кровяного сгустка.

•Снижение секреции БАВ, влияющих на репарацию тканей: тромбоцитарный фактор роста (усиливает деление фибробластов), трансформирующий фактор роста-β.

•Снижение адгезивно-агрегационной функции тромбоцитов, что нарушает образование первичного тромбоцитарного тромба.

Таким образом, нарушения тромбоцитарного звена гемостаза могут быть связаны со снижением продукции кровяных платинок, их повышенным кроверазрушением или усиленным потреблением, а также с расстройством функций. В нарушении реализации функций тромбоцитарного гемостаза имеют значение расстройства семь основных фаз тромбоцитарных реакций и взаимодействий: адгезия, распластывание, реакция высвобождения и агрегация, ретракция кровяного сгустка, экспонирование тромбоцитарного фактора 3 и активация каскадов свертывающей системы.

12. Коагулопатии – геморрагические диатезы, возникающие в результате первичного нарушения коагуляционного механизма гемостаза, то есть плазменных ферментных систем.

Коагулопатии делятся на наследственные и приобретенные формы. Наследственные коагулопатии вызваны генетически обусловленным снижением количества плазменных компонентов гомеостаза или их некачественностью. Приобретенные коагулопатии вызываются инфекционными заболеваниями, тяжелыми энтеропатиями, болезнями печени и почек, злокачественными опухолями и другими заболеваниями. Коагулопатия может возникнуть в результате химических, механических, фармацевтических и физических воздействий.

Основные механизмы развития коагулопатий: дефицит прокоагулянтов, избыток антикоагулянтов, активация фибринолиза.