Системная склеродермия

Системная склеродермия (ССД) – прогрессирующее заболевание с характерными изменениями кожи, опорно-двигательного аппарата, внутренних органов (легких, сердца, пищеварительного тракта, почек) и распространенными вазоспастическими нарушениями по типу синдрома Рейно, в основе которых лежит поражение соединительной ткани с преобладание фиброза и сосудов по типу облитерирующего эндартериолита. Данное заболевание относится к группе системных заболеваний соединительной ткани, по частоте занимает второе место вслед за системной красной волчанкой.

Распространенность. Первичная заболеваемость по статистическим данным составляет 2,7-12 случаев на 1 млн населения в год. Женщины болеют в среднем в 7 раз чаще, чем мужчины. Заболевание выявляется чаще в возрасте 30-50 лет, но начальные проявления нередко относятся к более раннему периоду.

Этиология и патогенез ССД недостаточно изучены. Обсуждается наследственная предрасположенность и неблагоприятное воздействие экзо- и эндогенных факторов, к которым относятся химические, инфекционные, стресс, нарушение нейроэндокринных функций, травматизацию, вибрацию, охлаждение и др. Основными патогенетическими механизмами являются нарушение фиброобразования, иммунного статуса и микроциркуляции.

Патоморфологическая картина. Патогистологические изменения кожи в ранней стадии заключаются в клеточной инфильтрации, более выраженной вокруг мелких сосудов и в глубоких слоях дермы. При электронной микроскопии в ранней стадии выявляются признаки неофибриллогенеза – аккумуляция вновь синтезированного проколлагена, наличие тонких коллагеновых фибрилл, главным образом в ретикулярном слое дермы вокруг сосудов. В последующем инфильтрация исчезает; отмечается нарастание дермального коллагена; гомогенизация, утолщение и спаяние коллагеновых волокон в пучки. Эпидермис истончен, придатки кожи атрофированы и окружены фиброзной тканью, отмечаются гиалиноз и фиброз артериол.

При наличии синдрома Рейно отмечаются выраженные структурные изменения пальцевых артерий и артериол: утолщение стенок сосудов, особенно интимы, вплоть до полной окклюзии просвета, адвентициальный фиброз, иногда – микротромбоз, что лежит в основе сосудисто-трофических и некротических изменений пальцев рук и стоп.

Патологические изменения мышц включают дегенерацию мышечных волокон, периваскулярную лимфоплазматическую инфильтрацию и интерстициальный фиброз.

Гистологические изменения пищевода более выражены в нижних 2\3 и заключаются в истончении и изъязвлении слизистой оболочки, в образовании лимфоцитарных инфильтратов в подслизистом слое, увеличении коллагеновых волокон в подслизистом слое и серозной оболочке, атрофии мышц, которые могут полностью замещаться соединительной тканью.

Преобладающие изменения в легких заключаются в диффузном, интерстициальном, альвеолярном и перибронхиальном фиброзе. Часто выявляется фиброз плевры, значительно реже – наличие плеврального экссудата.

В сердце наблюдается очаговый интерстициальный или выраженный диффузный фиброз с замещением мышечных волокон и очаговый фиброз миокарда.

При поражении почек выявляются множественные кортикальные некрозы и выраженные изменения сосудов: гиперплазия интимы интраглобулярных и малых артерий, отложение большого количества гликозаминогликанов и фиброидный некроз мелких артерий, афферентных артериол и капилляров клубочков.

Клиническая картина ССД отличается большой полиморфностью и полисиндромностью, отражая системный характер заболевания и варьируя от маломанифестных до генерализованных, быстропрогрессирующих и фатальных.

Поражение кожи, характерным образом меняющее внешний облик больного, наблюдается у превалирующего большинства больных и являются одним из ведущих диагностических признаков заболевания. Характерны собственно склеродермические изменения, проходящие стадии плотного отека, индурации и атрофии, с преимущественной локализацией на лице и кистях – маскообразность, склеродактилия и сгибательные контрактуры пальцев. У некоторых больных наблюдается одновременное поражение слизистых оболочек (хронический коньюктивит, атрофический ринит, стоматит, фарингит) и желез. Возможно сочетание ССД и синдрома Шегрена. В зависимости от степени распространенности изменений кожи выделяют две основные клинические формы ССД:1)лимитированную, когда поражаются кисти и лицо, и 2)диффузную, если процесс распространяется также и на туловище.

Синдром Рейно. Это одно из наиболее частых, нередко первоначальных и генерализованных проявлений ССД. Проявляются вазоспастическими нарушениями кистей и стоп; нередко наблюдается чувство онемения и побеления в области губ, кончика носа, языка, части лица.

Суставной синдром. По частоте он выходит на первый план и нередко является одним из начальных признаков заболевания, а потому играет важную роль в ранней диагностике ССД. Может проявляться полиартралгиями, своеобразным полиартритом с преобладанием экссудативно-пролиферативных или фиброзно-индуративных изменений и периартритом с развитием контрактур. От ревматоидного артрита поражение суставов при ССД отличается преобладанием фиброзных изменений и отсутствием выраженной деструкции суставов.

Поражение скелетных мышц. Возможны следующие изменения скелетных мышц: 1) фиброзного интерстициального миозита или миопатии с разрастанием соединительной ткани и атрофией собственно мышечных волокон и 2) полимиозита с дегенеративно-некротическими изменениями в мышечных волокнах и последующим склерозом.

Поражение костей. Характерная для ССД костная патология в виде остеолиза, чаще ногтевых фаланг, обусловлена главным образом сосудисто-трофическими нарушениями, хотя не исключены изменения и в собственно коллагеновой матрице кости. Проявляется клинически в виде характерного укорочения и деформации пальцев рук и ног. Остеолиз практически не наблюдается при других диффузных болезнях соединительной ткани и очень редок в общей патологии, что позволяет высоко оценить его диагностическое значение.

Кальциноз мягких тканей. Важным клинико-рентгенологическом признаком заболевания, позволяющим иногда диагностировать ССД на основании рентгенографии, является кальциноз мягких тканей, преимущественно в области пальцев рук и периартикулярно (синдром Тибьержа-Вейссенбаха). Кальциноз мягких тканей является частью CREST-синдрома обозначающего сочетание кальциноза, синдрома Рейно, поражения пищевода, склеродактилии и телеангиоэктазии, как варианте ССД с хроническим течением и лимитированным поражении кожи.

Поражение пищеварительного тракта. Наиболее часто (60-70% случаев) наблюдается поражение пищевода и кишечника, имеющее столь четко очерченную и своеобразную клинико-рентгенологическую картину, что по своей диагностической значимости выходит на первый план среди других висцеральных проявлений ССД. Поражение пищевода характеризуется картиной своеобразного эзофагита: дисфагия, диффузное расширение пищевода, сужение в нижней трети, ослабление перистальтики и ригидность стенок, явления рефлюкс-эзофагита; возможно развитие пептических язв, стриктур, грыжи пищеводного отверстия.

Менее изучена патология кишечника, для которой характерны явления склеродермического дуоденита, синдром нарушения всасывания (спруподобный синдром). Причем преимущественно поражается тонкая кишка и, кроме того, отмечаются упорные запоры, иногда с явлениями частичной, рецидивирующей непроходимости.

Поражение органов дыхания отмечается примерно у 70% больных и характеризуется развитием фиброзирующего альвеолита и диффузного пневмофиброза с преимущественной локализацией в базальных отделах легких, а также наличием спаечного процесса и утолщением плевры. Клинические признаки пневмосклероза в начальной стадии отсутствуют, в то время как функциональные нарушения и рентгенологические признаки уже имеются. При выраженном пневмосклерозе развиваются бронхоэктазы, эмфизема, перифокальные пневмонии.

Поражение сердца, особенно миокарда, является ведущим висцеральным признаком склеродермии как по частоте, так и по значимости, кроме того это является причиной внезапной смерти больных ССД. Нередко отмечается увеличение сердца, нарушения ритма и проводимости, снижение сократительной способности миокарда, инфарктоподобные изменения ЭКГ.

Поражение эндокарда клапанов сердца может вести к образованию склеродермического, чаще митрального, порока сердца, который отличается от ревматического менее выраженным обезображиванием клапанов и как следствие этого с редким развитием декомпенсации.

Перикардит, как проявление полисерозита, обычно нерезко выражен. Рентгенологически у части больных обнаруживаются плевроперикардиальные спайки. При эхокардиографии отмечаются утолщение оболочки и наличие небольшого количества жидкости.

Поражение почек. Клинически выявляется у 1\3 больных и варьирует от острых фатальных до хронических субклинически протекающих форм. Острая нефропатия (истинная склеродермическая почка) характеризуется бурным развитием почечной недостаточности вследствие генерализованного поражения артериол и других сосудов почек, с возникновением кортикальных некрозов. Клинически внезапно появляются нарастающая протеинурия, изменения в осадке мочи, олигоурия, нередко в сочетании с артериальной гипертензией, ретино- и энцефалопатией. Чаще при ССД отмечается поражение почек по типу хронической нефропатии, протекающей субклинически или с умеренной лабораторной симптоматикой гломерулонефрита.

Общие проявления. Наиболее характерна значительная потеря массы тела, наблюдающаяся в период генерализации или быстрого прогрессирования болезни. Лихорадочная реакция мало выражена.

Данные лабораторных исследований имеют относительную диагностическую ценность, исключение составляют специфические для ССД Scl-70 и антицентромерные антитела, причем первые характеризуют острое течение заболевания и диффузную форму склеродермии, а антитела к центромерам встречаются преимущественно при лимитированной форме ССД. Периферическая кровь изменена редко: лишь у отдельных больных отмечаются гипохромная анемия, лейкопения, несколько чаще – лейкоцитоз. Повышенная СОЭ наряду с С – реактивным белком, ревмофактором, увеличением содержания фибриногена, серомукоида и альфа – 2 –глобулинов отражают преимущественно воспалительную активность патологического процесса. Антинуклеарные антитела обнаруживаются в 90-95% .

В последнее время все более широкое применение находит метод широкопольной капилляроскопии ногтевого ложа: при ССД отмечаются расширение и извитость капиллярных петель, уменьшение числа капилляров («аваскулярные поля»), геморрагии и др.

Классификация. В зависимости от распространенности кожного синдрома и наблюдающихся симптомокомплексов выделяют 3 клинические формы ССД: 1) диффузную склеродермию, характеризующуюся генерализованным поражением кожи и характерными висцеральными поражениями; 2) лимитированную склеродермию (повреждение кожи преимущественно на кистях и лице) или CREST – синдром, названный в соответствии с начальными буквами основных его проявлений: кальциноз, синдром Рейно, эзофагит, склеродактилия, телеангиоэктазии, имеющий более доброкачественное хроническое течение; 3) перекрестный синдром – сочетание ССД с признаками дерматомиозита, ревматоидного артрита или СКВ.

Следует иметь в виду также, что существуют преимущественно висцеральные формы ССД и сосудов, а изменения кожи минимальные или отсутствуют.

Различают 3 основных варианта течения ССД: острое (сравнительно редкое), подострое и хроническое, которые отличаются друг от друга активностью и быстротой прогрессирования процесса, степенью выраженности и характером периферических и висцеральных проявлений.

Острая склеродермия отличается быстрым прогрессирующим (за год) развитием фиброза кожи, внутренних органов и сосудистой патологией, включая поражение почек по типу острой нефропатии (истинной склеродермической почки). У части больных наблюдаются увеличение СОЭ, содержание СРБ, фибриногена, белковые и иммунологические сдвиги, из которых наиболее характерно повышение анти-Scl-70 (антитопоизомеразных) антител.

Подострое течение характеризуется наличием плотного отека кожи с последующей индурацией, рецидивирующего полиартрита, полимиозита, полисерозита, висцеральной патологии (фиброзирующий альвеолит с развитием пневмосклероза, интерстициальный миокардит и кардиосклероз, склеродермический эзофагит, дуоденит, реже – почечная патология по типу хронического гломерулонефрита). При этом варианте течения выявляется увеличение СОЭ, содержания СРБ, фибриногена, альфа-2 и гаммаглобулинов наличие антинуклеарного и ревматоидного факторов.

Для хронического течения характерны прогрессирующее на протяжении ряда лет вазомоторные нарушения по типу синдрома Рейно и обусловленные им трофические расстройства, постепенно развивающееся уплотнение кожи и периартикулярных тканей, остеолизом и медленно прогрессирующими изменениями внутренних органов. Лабораторные показатели чаще в пределах нормы, за исключением склонности к гипергаммаглобулинемии и наличия антицентромерных антител.

Различают три степени активности ССД: 1 – минимальная, 2 – умеренная, 3 – максимальная. Острому и подострому течению склеродермии свойственна 3 степень активности, 2 степень чаще наблюдается при подостром течении и обострении хронического течения, а 1 степень – преимущественно при хроническом течении заболевания.

Диагностика. По данным мультицентровых исследований Американской ассоциации ревматологов, предложены диагностические критерии ССД:

Основные признаки:

- склеродермическое поражение кожи,

- синдром Рейно,

- суставно-мышечный синдром (с контрактурой),

- остеолиз,

- кальциноз,

- базальный пневмофиброз,

- крупноочаговый кардиосклероз,

- склеродермическое поражение пищеварительного тракта,

- острая склеродермическая нефропатия,

- наличие специфических антинуклеарных антител (анти-Scl-70 и антицентромерные антитела),

- капилляроскопические признаки (по данным широкопольной капилляроскопии)

Дополнительные признаки:

- гиперпигментация кожи,

- телеангиоэктазии,

- трофические нарушения,

- полиартралгии,

- полимиалгии, полимиозит,

- полисерозит (чаще адгезивный),

- хроническая нефропатия,

- полиневрит, тригеминит,

- потеря массы тела (более 10 кг),

- увеличение СОЭ (более 20мм\ч),

- гиперпротеинемия (более 85г\л),

- гипергаммаглобулинемия (более 23%),

- наличие антител к ДНК или АНФ,

- наличие ревматоидного фактора.

Клинический опыт показал, что наличие любых трех основных признаков или сочетание одного из основных, если им являются склеродермическое поражение кожи, остеолиз ногтевых фаланг или характерное поражение пищеварительного тракта, с тремя и более вспомогательными признаками достаточно для того, чтобы поставить достоверный диагноз ССД.

При ранней диагностике следует иметь в виду характерную триаду первоначальных признаков заболевания характерную триаду первоначальных признаков заболевания: синдром Рейно, суставной синдром (чаще всего полиартралгии) и плотный отек кожи, реже – висцеральные поражения.

Прогноз при ССД определяется главным образом характером течения заболевания, имеют значение также пол, возраст начала болезни наличие поражения внутренних органов, клиническая форма заболевания. Ранняя диагностика и своевременная адекватная терапия существенно улучшает прогноз больных ССД.

Лечение больных склеродермией должно быть патогенетически обоснованным, комплексным и дифференцированным в зависимости от течения заболевания и органной патологии. Основу базисной терапии представляют антифибринозные средства, главным образом пеницилламин, а также мадекасол, колхицин, диуцифон, унитиол, лидаза.

Пеницилламин (купренил и дрю), оказывающий многостороннее действие на метаболизм соединительной ткани и активно подавляющий избыточное фиброзообразование, является средством выбора при быстропрогрессирующей склеродермии, диффузной индурации кожи и висцерофиброзах. Антифибринозное действие препарата реализуется при длительном (не менее 6-12 мес) применении по схеме (250-500-1000мг\день с последующим снижением) и использовании поддерживающих доз (250-300 мг\день) в течение 2-5 лет. Клинический эффект проявляется положительной динамикой кожного синдрома (уменьшение индурации и др.), суставно-мышечного и сосудистого (уменьшение синдрома Рейно, улучшение трофики). В связи с побочным действием препарата (дерматит, диспептические нарушения, нефропатия и др.), выявляющимся у 1\3 больных, необходим строгий врачебный контроль, прекращение лечения или снижение дозы пеницилламина при осложнениях

Медекасол, оказывающий умеренное антифиброзное и положительное действие при сосудисто-трофических нарушениях, используется в виде таблеток при хроническом и подостром течении ССД (30мг\сут), но особенно он эффективен в виде мази при наличии ишемических язвочек на пальцах рук.

Унитиол, являясь донатором сульфгидрильных групп, также может препятствовать созреванию коллагена и фиброзообразованию. Применяется в виде 5-10 мл внутримышечно через день или ежедневно, 20-25 инъекций на курс, 2 раза в год. В отдельных случаях могут возникнуть тошнота, головокружение, тахикардия, дерматит, требующие отмены препарата и проведения десенсибилизирующей терапии.

Умеренным антифиброзным, противовоспалительным и иммунокорригирующим действием обладает также диуцифон, который может применяться для лечения больных ССД по 0,1-0,2 г 3 раза в день или по 4-5 мл 5% раствора внутримышечно.

При хроническом течении заболевания положительный эффект оказывают ферментативные препараты, лидаза, ронидаза, воздействующие на систему гиалуроновая кислота – гиалуронидаза. Лечение лидазой проводится повторными курсами подкожных и внутримышечных инъекций по 64 ед (разводится в 1 мл 0,5% раствора новокаина) через день, на курс 12-14 инъекций. Возможен также электрофорез с лидазой (гиалуронидазой), как и использование ронидазы в виде аппликаций на область контрактур и индуративно измененных тканей.

Глюкокортикостероидные гормоны используются по показаниям с учетом их действия на клеточный и гуморальный компоненты воспаления, на фибробласты. Их следует назначать при подостром и остром течении и 2, 3 степенях активности процесса в дозах 20-30 мг\день, а при наличии висцеральных поражений до 50-60 мг\день в течение 1-2 месяцев с последующим снижением до общепринятой дозировки.

Иммунодепрессанты включают в комплексное лечение больных ССД при активности и выраженном прогрессировании заболевания, фиброзирующем альвеолите, отчетливых иммунологических сдвигах, отсутствии эффекта от предшествующей терапии. Используются азатиоприн (имуран) или циклофосфамид по 100-200 мг\день, хлорбутин по 8 мг\день, иногда метотрексат по 5-10 мг\день.

Очень важно своевременное воздействие на систему микроциркуляции, при синдроме Рейно, которым нередко дебютирует ССД. Имеется большой арсенал хорошо известных сосудистых средств, из которых на первый план выходят блокаторы кальциевых каналов (нифедипин и др.) и ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (каптоприл и др.), дающие мощный вазодилатационный, антиишемический эффект. Нифедипин (коринфар и др.) назначается в дозе 30-80 мг\день отдельными курсами или длительно (в течение года). Возможно применение верапамила в дозе 120-360 мг\день, форидона в дозе 60-90 мг\день и др.

Вазодилататоры целесообразно сочетать с дезагрегантами: тренталом (200-600 мг\день), курантилом по 150-200 мг\день. Параллельно возможно применение реополиглюкина внутривенно по 400мл через день, 8-12 перфузий на курс. Целесообразно проведение 2-3 курсов в год, в интервалах – пероральный прием антиагрегантов. Для улучшения периферического кровообращения используются также ангинин, андекалин, солкосерил, баротерапия.

При тяжелых сосудистых поражениях и выраженным болевым синдромом хороший эффект дает вазопростан, содержащий простагландин Е-1: ежедневное внутривенное или внутриартериальное капельное введение 10-20 мкг, на курс 20 перфузий.

При склеродермической нефропатии важное место в лечении занимают ингибиторы АПФ (каптоприл по 50-150 мг\день и др.), целесообразно их сочетание с блокаторами кальциевых каналов, дезагрегантами, при нарастании почечной недостаточности – с гемодиализом.

При наличии признаков гиперкоагуляции, микротромбозов рекомендуется включение в терапевтический комплекс антикоагулянтов прямого и непрямого действия – гепарина по 5000 ЕД 4 раза в день, фенилина, малых доз аспирина

Аминохинолиновые препараты – делагил по 0,25 г в сутки, плаквенил по 0,2-0,4 г в сутки включают в комплексную терапию при хроническом течении ССД.

Нестероидные противовоспалительные средства (ортофен, индометацин, вольтарен и др.) могут быть использованы в общепринятых дозировках при наличии суставного синдрома.

При поражении пищеварительного тракта назначают антациды, антагонисты Н2 рецепторов гистамина, церукал, омепразол.

В систему комплексного лечения больных ССД входит также применение лечебной гимнастики, массажа и локальной терапии. Местно на пораженные области используют 50-70% раствор диметилсульфоксида (ДМСО) в виде аппликаций, возможно сочетание с сосудистыми и противовоспалительными препаратами: на курс 10 аппликаций по 30-40 минут, при хорошей переносимости - повторные курсы или длительное, в течение года, применение ДМСО.

При отсутствии или небольшой активности процесса возможно применение тепловых процедур (парафина и др.), а также электропроцедур – электрофорез или ионофорез с лидазой на кисти и стопы, использование ультразвука, лазерной терапии, акупунктуры и др.

Прогноз. Необходимо правильное трудоустройство больных, которые должны быть освобождены от тяжелой физической работы, воздействия химических агентов, вибрации, охлаждения, а при остром течении они должны переводиться на инвалидность. Правильное своевременное лечение и трудоустройство улучшают прогноз заболевания в целом, позволяют сохранить работоспособность и поддержать жизненный уровень больных ССД.