Расщепление антигена (процессинг) и представление его Т-клеткам

Т-клетки не реагируют с нативным, непроцессированным АГ (антигеном). В фаголизосоме происходят переработка антигена, расщепление белков на короткие пептиды или аминокислоты. Пептидные фрагменты взаимодействуют с специальным белком, который образуется в той же клетке. Комплекс белка и антигена экспрессируется на поверхность, где распознается иммунокомпетентными клетками.

Синтезированный de novo белок поступает в цитоплазму, где происходит частичный протеолиз и антигенный пептид в составе "АТФ-связывающей кассеты" (которая защищает от полного протеолиза) поступает в эндоплазматическую сеть (ЭПС), где комплексируется с собираемым здесь HLA I, а затем через комплекс Гольджи переносится в плазматическую мембрану. Альтернативный комплекс вместо антигенного пептида содержит пептид сигнальной последовательности.

Для антигена HLA процессинг не требуется (необходим только для растворимых АГ). Имеются косвенные даные о том, что вспомогательные клетки способны представлять не только раство­римый, но и корпускулярный антиген.

Экспрессию молекул HLA I и II класса, презентирующих анти­ген, регулируют три генетических локуса HLA-TAP, DM и LMP, оп­ределяющие их взаимодействие с антигенами. Первыми в систему процессинга различных экзогенных антигенов включаются молекулы HLA-LMP2 и HLA-LMP7, которые экспрессируются под влиянием гам­ма-интерферонов. Они запускают протеолиз в протеосомах и регулируют пример и специфичность пептидов для связывания с молекулами HLA.

Протеосома представляет собой ферментный комплекс из 24 белко­вых субъединиц. Путем слияния эндосомы с мембраной молекулы HLA-DR экспрессируются с антигеном-пептидом на поверхности клетки

Молекулы HLA I класса постоянно синтезируются в ЭПР клетки и стабилизируются белком калнексином. Эндогенные и вирусные анти­гены предварительно расщепляются в протеосоме на пептиды разме­ром 8 - 11 аминокислотных остатков. При связывании с АГ-пептидом калнексин отщепляется, а молекулы HLA переносятся с помощью транспортных белков HLA-TAP (transporter of antigen processing) на поверхность клетки, где этот комплекс представляется Т-суп­рессорам/киллерам.

В связь с конкретным пептидом-антигеном вступают конкретные аллельные специфичности молекул ГКГ, что и обеспечивает распоз­навание антигена.

Фрагмент АГ связывается с участком молекулы, объем которого достаточен для связывания 10-20-членного пептида. Связывание пептида стабилизирует определенную "рабочую" конформацию HLA I класса и в таком виде комплекс транспортируется к поверхностной мембране клетки.

HLA II постоянно рециркулирует между поверхностью клеток, где происходит связывание с пептидными факторами и цитоплазменными эндосомами, где происходит диссоциация комплекса HLAII-АГ. Процессированный АГ, вероятно, укрепляется в мембране фосфатидилинозитолом. Не исключено, что АГ может реагировать и с другими структурами поверхностной мембраны клеток.

Альтернативный путь метаболизма АГ ДК. Эффективен для перера­ботки малых количеств АГ. В отличие от классического пути пере­работки АГ макрофагами, в АПМ главная роль по доставке АГ спе­цифическим В-клеткам зародышевых центров ЛУ отводится фоллику­лярным ДК (ФДК). Вторичная иммунизация п/кож. АГ сопровождается появлением в синусах дренирующих ЛУ АГ уже в форме ИК, часть которых задерживается и перерабатывается макрофагами. Однако в подкапсульном синусе лимфатического узла часть ИК задерживается нефагоцитирующими клетками с дендритной морфологией. (Последние, возможо, являются предшественниками ФДК.) Они удерживают ИК на своей поверхности или в складках мембраны и перемещаются к пе­риферической стороне зародышевых центров ЛУ. В конечном итоге АГ оказывается в ФДК, нитевидные отростки которых после после приобретения многоморфных утолщений и веерообразной формы прев­ращаются в отростки, напоминающие своей морфологией бусы. ФДК с такими морфологическими признаками выявляются уже через день после иммунизации, причем АГ, ассоциированный с утолщениями, находится еще в непереработанном виде. В 1988г. эти утолщения диаметром 0,3 - 0,4 мкм были идентифицированы как "иккосомы" - образования, покрытые ИК (iccosomes - "immune complex coated"). В течение первых 3 дней после вторичной иммунизации ФДК выраба­тывают значительные количества иккосом, которые затем распрост­раняются в зародышевых центрах лимфатических узлов. Благодаря поверхностному слою ИК иккосомы легко присоединяются к находящимся там В-клеткам. Последние эндоцитируют АГ, расщепляют в лизосомоподобных пузырьках и представляют в комплексе с антигенами HLA Т-клеткам.Таким образом, большинство антигенов становятся иммуногенными только после переработки макрофагами и представления лимфоцитами.

II этап: Межклеточная кооперация

Презентирующие антиген А-клетки взаимодействуют с антигенспецифическими лимфоцитами через их рецепторы и стимулируют Т-индукторы и предшественники эффекторных Т-лимфоцитов. Стимулированные индукторы начинают продуцировать IL-2, (интерлейкин - 2) активируя, таким образом, кооперирующих с ними через А клетку антигенстимулированных предшественников других типов Т-клеток (покоящиеся, не стимулированные лимфоциты не несут на своей поверхности рецепторов к IL-2 и не могут быть им активированы). Оптимальный иммунный ответ реализуется только при взаимодействии Т- и В-клеток: В-лимфоциты распознают детерминанты гаптена, а Т-клетки – носителя. Вторичная иммунная реакция на гаптен возможна только в случае, если после контакта с антигеном образуются клетки памяти, специфичные как к гаптену, так и к носителю (к носителю специфичны Т-хелперные клетки).