Антидепрессанты (мелипрамин, амитриптилин, тизерцин, доксепин)

Клонидин (клофелин, гемитон)

Механизм токсического действия

Клонидин является антигипертензивным средством, которое действует на уровне нейрогуморальной регуляции сосудистого тонуса. После прохождения через гематоэнцефалический барьер клонидин селективно стимулирует a2­адренорецепторы ядер сосудодвигательного центра продолговатого мозга, за счет чего тормозит симпатическую импульсацию из центральной нервной системы (ЦНС), вызывая вазодилатацию и понижение артериального давления. В результате активации центральных адренорецепторов тормозится освобождение нейромедиаторов (норадреналина, дофамина), возбуждающих аминокислот (глутаминовой, аспарагиновой), что приводит к возникновению седативного эффекта, подавлению боли, снижению температуры тела. Одновременно под влиянием клонидина повышаются активность вагальных рефлексов и влияние блуждающего нерва на деятельность сердца; повышается освобождение эндогенных опиатов (энкефалинов, b-эндорфинов), что может стать причиной угнетения дыхания и дальнейшего снижения артериального давления, так как эндорфины тормозят освобождение катехоламинов из мозгового слоя надпочечников.

Таким образом, токсические эффекты клонидина проявляются в действии на ЦНС (седация вплоть до комы), сердечно-сосудистую систему (гипотензия, аритмия), дыхание (брадипноэ вплоть до апноэ), обмен веществ (гипогликемия, гиперкалиемия). Токсические дозы для детей — 0,025–0,07 мг/кг. Препарат высоколипофилен, поэтому при приеме внутрь всасывается полностью в течение 45 минут. Биодоступность его приближается к 100 %. Период полувыведения составляет 5–13 часов.

Клиническая картина отравления

При сохраненном сознании определяют жалобы на резкую слабость, головную боль, тяжесть в голове, нарушения зрения. В большинстве случаев регистрируют сопор, реже — кому, появляющиеся спустя 30–60 минут после приема препарата и сохраняющиеся до 24–36 часов. Определяют миоз с сохраненной фотореакцией, сухость слизистых, транзиторный гипергидроз, холодные кожные покровы, гипотермию, снижение перистальтики кишечника. Брадикардия, артериальная гипотензия, ослабление звучности сердечных тонов развиваются в течение первых трех часов после приема яда и сохраняются 15–96 часов. Выраженная депрессия дыхания в виде брадипноэ у детей может приводить к развитию апноэ. При этом фиксируется артериальная гипоксемия без гиперкапнии. В крови часто определяют гипогликемию, иногда — транзиторную гиперкалиемию.

Дифференциальную диагностику проводят с другими отравлениями (этанолом, барбитуратами, сердечными гликозидами, b-адреноблокаторами), а также с нейроинфекциями, черепно-мозговой травмой, нарушениями мозгового кровообращения и гипогликемическими состояниями.

Лечение отравлений клонидином

Стабилизация состояния больного

Поскольку возможна остановка дыхания, первоочередными мерами являются обеспечение адекватного дыхания ребенка, кислородная поддержка, введение воздуховода или интубация трахеи. На догоспитальном этапе для повышения артериального давления практикуют введение преднизолона (2–3 мг/кг). Эта мера эмпирическая, хотя и действенная, она позволяет поддерживать уровень артериального давления у ребенка до его поступления в стационар.

Удаление невсосавшегося яда

Рвоту не вызывают, так как препарат оказывает быстро развивающееся дипримирующее действие. Зондовое промывание желудка проводят, если ребенок находится в сознании, при развитии комы — только после интубации трахеи. Считается, что по прошествии 4 и более часов промывание желудка неэффективно, так как клонидин быстро всасывается в кровь. По окончании промывания проводят энтеросорбцию, назначают солевое слабительное.

Антагонисты

Цель назначения антагонистов заключается в устранении брадикардии, нормализации артериального давления, восстановлении сознания. Используют функ­циональные антагонисты клонидина: налоксон, атропин, метоклопрамид. Налоксон назначают с диагностической целью при любых отравлениях, проявляющихся угнетением дыхания, ЦНС, узкими зрачками. Если произошло отравление морфином или препаратом его группы, то внутривенное ведение 0,1 мг/кг налоксона приведет к устранению всех названных симптомов. При отсутствии такого эффекта следует думать об отравлении другим веществом центрального действия. При отравлении клонидином налоксон оказывает небольшой эффект, связанный с устранением влияния эндогенных эндорфинов. По мнению И.В. Марковой и соавт. [2], целесообразно после внутривенного болюсного введения налоксона в дозе 0,1 мг/кг поддерживать его уровень в крови путем продленной инфузии со скоростью 5 мкг/кг в минуту. Атропин — М-холинолитик, который ликвидирует кардиодепрессивный эффект клонидина, но никак не устраняет центральный депримирующий эффект яда. Таким образом, активация гемодинамики не сопровождается «пробуждением» больных. Возможно болюсное внутривенное введение атропина в дозе 0,01–0,03 мг/кг до 6–8 раз в сутки. Однако кратковременность его действия диктует необходимость постоянной инфузии со скоростью 0,1–0,3 мкг/кг в минуту. Введение метоклопрамида (церукал) устраняет депримирующее действие яда и увеличивает показатели гемодинамики. Препарат вводят внутривенно болюсно в дозе 0,5 мг/кг, а затем по 0,25 мг/кг в 400 мл 5% раствора глюкозы со скоростью 1–2 мл/мин. Следует помнить о потенциальных побочных эффектах метоклопрамида в виде экстрапирамидных нарушений.

Инфузионная терапия

Инфузионная терапия проводится теплыми глюкозо-солевыми растворами в суточном объеме 50–100 мл/кг. С учетом рН клонидина (8,2) целесообразно добавить в инфузионные среды аскорбиновую кислоту в дозе 10 мг/кг.

Симптоматическим средством при отравлении клонидином является допмин, доза которого зависит от состояния гемодинамики. Одним из лечебных мероприятий является согревание ребенка. Учитывая высокий объем распределения препарата, экстракорпоральные методы детоксикации не являются эффективными при лечении отравлений клонидином. Мониторинг в токсикогенную фазу отравления включает контроль состояния дыхания, гемодинамики, уровня сознания, объема диуреза. С учетом длительного выведения клонидина наблюдение за ребенком продолжают в течение 24 часов после восстановления адекватного дыхания и гемодинамики. Соматогенная фаза протекает без особенностей. Профилактикой возможных в последующем когнитивных нарушений является раннее восстановление нормального уровня сознания в токсикогенной фазе.

Антидепрессанты (мелипрамин, амитриптилин, тизерцин, доксепин)

Механизм токсического действия

В основе действия антидепрессантов лежит блокада обратного захвата норадреналина, серотонина и частично дофамина. Основные токсические эффекты обусловлены антихолинергическим действием за счет блокады центральных М-холинореактивных систем; мембранотоксическим эффектом на клетки миокарда и печени; прямым токсическим действием на проводящую систему сердца; при короткой экспозиции — адренопозитивной активностью, при длительной экспозиции — a-адреноблокирующим действием. Потенциально опасными дозами для детей считают 10–20 мг/кг. По данным Всемирной ассоциации токсикологических центров, острые отравления антидепрессантами являются наиболее опасными, формируют высокую летальность, которая до­стигает 26 % от общего числа всех отравлений [2].

Клиническая картина отравления

Характерны три основных симптомокомплекса: центральные нарушения (антихолинергический синдром); нарушение функции сердечно-сосудистой системы (гипотензивные и гипертензивные реакции, аритмии, блокады); судорожный синдром по типу эпилептических припадков. Симптомы отравления возникают через 2–3 часа после приема антидепрессантов.

Ранним и доминирующим на всем протяжении интоксикации является антихолинергический синдром, который включает в себя нарушения сознания вплоть до комы, сухость кожи и слизистых, мидриаз, тахикардию, отсутствие перистальтики кишечника, задержку мочеотделения. Часто регистрируются миоклонусы стоп. Развиваются психовегетативные и психовестибулярные расстройства («рушатся» стены, «переворачивается» кровать), метаморфопсии (нарушение схемы тела). Нарушение функции сердечно-сосудистой системы проявляется нарушением проводимости миокарда, развитием аритмий, гипертензией (в ранней фазе отравления, в первые 8 часов) и гипотензией (в поздней фазе отравления, спустя 9–12 часов). Судорожный синдром может проявляться развитием единичных и серийных приступов. Крайне опасным и прогностически неблагоприятным считается сочетание антихолинергического и судорожного синдромов, даже при отсутствии нарушений ритма сердца. Такое сочетание приводит к нарушению терморегуляции и является основой для гипертермии, результатом которой являются повреждение мозга, рабдомиолиз, почечная недостаточность и смерть.

Дифференциальную диагностику проводят с отравлениями атропиноподобными препаратами, амфетаминами, фенотиазинами, а также лактат-ацидозом.