Контроль систем получения, хранения и распределения воды очищенной и воды для инъекций

 

Для того чтобы система всегда оставалась в контролируемом состоянии, пользователю необходимо разработать соответствующую программу. Данная программа должна включать:

■ процедуры управления системой,

■ программы мониторинга важнейших качественных характеристик и рабочего состояния системы,

■ процедуры санации системы, а также процедуры профилактики узлов системы;

■ контроль изменений в механической системе и контроль рабочих условий.

Процедуры управления системой должны определять время и место проведения требуемых операций. Все процедуры должны быть документированы, детально должны определяться цели каждой операции, и ответственные за проведение той или иной операции.

Пользователю необходимо разработать инструкции по проведению каждой операции, а также вести учет проводимых операций.

Программа мониторинга.Основные качественные характеристики и рабочие параметры должны быть отражены в соответствующих инструкциях. По ним необходимо вести наблюдение. Программа включает комбинацию поставленных по линии датчиков и фиксирующих приборов (например, датчиков удельной электрической проводимости), запись рабочих параметров (например, перепад давления до и после угольного фильтра) и лабораторные тесты (например, общие замеры количества микроорганизмов). В документацию также должны быть включены частота замеров, требования по оценке результатов тестов, необходимость в корректирующих операциях.

Санация и профилактический уход за системой.Пользователю необходимо установить периодичность процедур санации и документировать порядок их проведения. В рамках программы профилактики определяется, какие меры необходимо провести, частота данных работ, а также создается документация, необходимая по каждой работе.

Контроль изменений в системе.Предполагаемые изменения в системе первоначально должны быть оценены с точки зрения их воздействия на всю систему. Должна быть подтверждена необходимость в повторной валидации системы после того, как произошли изменения. В связи с решением о модификации системы должны быть пересмотрены чертежи, документация и необходимые процедуры.

Контроль качества воды.В системе распределения воды очищенной непрерывному контролю подлежат скорость потока (для закольцованных систем), температура (для горячих систем) и удельная электрическая проводимость воды.

Вода из систем распределения воды очищенной периодически проходит контроль на все параметры, согласно ФС 42-2619-97. Периодичность контроля устанавливается при валидации. В системе распределения воды для инъекций непрерывному контролю подлежат скорость потока, удельная электрическая проводимость и температура воды. Кроме того, желателен контроль содержания органического углерода.

Вода из систем распределения воды для инъекций периодически проходит контроль на все параметры, согласно ФС 42-2620-97. Периодичность контроля устанавливается при валидации. Химические и биологические показатели качества воды очищенной и воды для инъекций приведены в приложении 1. Сравнительная оценка требований отечественных и зарубежных фармакопейных статей к воде очищенной и к воде для инъекций приведена в приложении 2.

Пример инструкции по контролю воды для инъекций приводится в приложении 3. Информация о единицах измерения удельной электрической проводимости и удельного электрического сопротивления приводится в приложении 4.

Проведение контрольных замеров. Системы получения, хранения и распределения воды очищенной и воды для инъекций должны проходить контроль с частотой, достаточной для того, чтобы существовала уверенность в постоянном соответствии воды требованиям действующих нормативных документов. Необходимо составить перечень точек разбора воды, подлежащих контролю, а также очередность контроля данных точек (см. приложение 3).

При составлении плана замеров необходимо принимать во внимание характеристики проверяемой воды. Например, системы воды для инъекций из-за более жестких требований нуждаются в более частых и более тщательных замерах. При замерах особое внимание нужно уделять тому, чтобы проба была репрезентативной. Перед замером место отбора пробы должно быть обработано так, чтобы исключить возможность контаминации. Пробы для микробиологического анализа должны пройти немедленную проверку, или же должным образом храниться до начала анализа.

С помощью замеров можно оценить концентрацию свободных микроорганизмов, присутствующих в системе. Микроорганизмы в биопленках представляют постоянный источник загрязнения, их трудно замерить и дать количественную оценку. Поэтому, концентрация свободных микроорганизмов используется как индикатор уровня загрязнения системы и является основой для создания системы уровней действия. Постоянное наличие повышенной концентрации свободных микроорганизмов обычно является индикатором развития биопленки. Контроль системы и санация - это основной способ регулирования образующейся биопленки.

Уровни тревоги и действия. В большинстве современных микробиологических методик требуется как минимум 48 ч. для получения определенных результатов. К этому времени вода, из которой были взяты контрольные образцы, будет уже использована в ходе технологического процесса. В случае несоответствия необходимым требованиям потребовалось бы браковать продукт. Именно поэтому, необходимо определение количественных микробиологических показателей для уровней тревоги и действия при получении воды очищенной и воды для инъекций

Уровни тревоги и действия устанавливаются в зависимости от технических характеристик используемого оборудования после валидации.

Уровни тревоги и действия должны быть установлены таким образом, чтобы их превышение не могло сказываться на качестве продукта.

Уровень действия по микробиологической чистоте должен быть установлен так, чтобы его значение было в 10 раз меньше требования ФС 42 2619-97.

Например, в США при использовании рекомендованных методов приемлемыми уровнями действия, как правило, считают следующие: для воды очищенной - 100 КОЕ (колониеобразующих единиц) на 1мл; для воды для инъекций - 10 КОЕ на 100мл.

Источники микробного загрязнения воды в системах приготовления, хранения и распределения воды очищенной и воды для инъекций. Основное количество микроорганизмов поступает в систему с водопроводной водой из-за неполного удаления микроорганизмов в процессе очистки.

Узлы системы могут стать основным источником микробного загрязнения. Микроорганизмы, присутствующие в исходной воде, могут адсорбироваться в угольных пластах, деионизирующих смолах, мембранах фильтров, других поверхностях узлов системы и провоцировать образование биопленки. Образование колоний далее по потоку воды может происходить, когда микроорганизмы срываются с первоначального места и переносятся на новые места в системе водоподготовки. Микроорганизмы могут также прикрепляться к взвешенным частицам, например мелким составляющим угольных пластов, и являться источником загрязнения узлов очистки и распределительной системы.

Другим источником микробного загрязнения может стать распределительная система. Микроорганизмы могут образовывать колонии на поверхностях труб, клапанов и в других местах. Здесь они начинают размножаться, создавая биопленку, которая затем становится постоянным источником микробного и эндотоксинного загрязнения. Содержание эндотоксинов может быть сведено к минимальному значению при тщательном контроле появления и размножения микроорганизмов в системе, правильном проведении санации системы, использовании фильтров - как по линии тока воды, так и в точке водоразбора.

 

Валидация системы

 

Как и все оборудование, и все процессы в производстве лекарственных средств, системы и оборудование водоподготовки подлежат валидации.

Система, используемая для приготовления, хранения и распределения воды очищенной и воды для инъекций должна быть сконструирована таким

образом, чтобы предотвратить микробное загрязнение и образование пирогенов.

Валидационные процедуры осуществляются службой главного инженера предприятия совместно с ОБТК.

Оборудование системы должно быть проверено и оформлено приемосдаточным и пуско-наладочным актами, составлена установочная характеристика, например, при монтаже системы получения воды для инъекций должно быть проверено соответствие характеристик оборудования протоколу заводских испытаний. При этом контролируются:

■ емкость для хранения воды для инъекций;

■ фильтры;

■ кондуктометр;

■ клапаны (вентили);

■ индикатор температуры; И теплообменник,

■ манометры;

■ насосы;

■ испаритель; Я змеевики.

Затем следует провести валидацию системы. На первой фазе составляют операционную характеристику системы. При разработке операционной характеристики необходимо предусмотреть:

- калибровку датчиков давления, температурных пробников, датчиков скорости потока, кондуктометра, аппаратуры для микробиологических анализов, набора для LAL - теста (если таковой используется).

- создание документации, которая должна включать стандартные инструкции СИ №№..., где описывается работа системы для получения воды для инъекций, методы контроля воды, записи обучения персонала участка приготовление воды.

Контрольные точки для проверки системы воды для инъекций должны иметь лампы-индикаторы включения/выключения, ручное переключение, отключение всех функций, систему оповещения об аварийных ситуациях, систему контроля температуры, давления, объема, скорости потока.

Таким образом, на первой стадии валидации изучаются рабочие параметры и процедуры по очистке и дезинфекции. Контрольные замеры должны проводиться ежедневно после каждой стадии очистного процесса, а также на каждой точке потребления на протяжении 2-4 недель. Контроль проводят в соответствии с ФС 42 2619-97 и ФС 42 2620-97.

Например: при использовании схемы 6,1.1. для получения воды очищенной первоначально устанавливаются параметры для каждого процесса, т. е.:

1) давление воды до и после фильтра для грубой фильтрации и уровни тревоги и действия при уменьшении разности давлений. При этом необходимы данные химического анализа, подтверждающие эффективность данной стадии;

2) жесткость воды (содержание кальция) до и после стадии умягчения и уровни тревоги и действия при изменении данного показателя;

3) давление воды до и после угольного фильтра, уровни тревоги и действия при уменьшении разности давления. При этом необходимы данные химического анализа, подтверждающие эффективность данной стадии;

4) Удельная электрическая проводимость (или сопротивление) воды после дистилляции.

При этом необходимы данные, подтверждающие соответствие полученной воды всем требованиям ФС 42-2619-97.

Все процессы, используемые для получения воды очищенной, должны быть также охарактеризованы по микробиологической чистоте.

Второй фазой оценки системы является проверка того, что система в состоянии постоянно обеспечивать необходимое качество воды при работе в соответствии с установленными рабочими параметрами. Контрольные замеры производятся таким же образом и в такой же период, как и при начальной фазе, каждые три месяца. К концу второй фазы полученные данные должны свидетельствовать о том, что система будет постоянно производить воду требуемого качества. На основании полученных результатов должна быть составлена эксплуатационная характеристика системы.

Эксплуатационная характеристика должна включать те же калибровочные инструменты, что и операционная характеристика, утвержденные СОИ на каждый метод, операцию, работу всей системы, а также любую специфическую задачу при получении воды в данной системе.

Приводятся все тесты, показывающие соответствие воды требованиям нормативной документации по химическим показателям, микробному загрязнению, температуре, давлению, скорости потока, объему, пирогенности.

В результате третьей фазы оценки должны быть получены гарантии того, что если система будет работать в соответствии с инструкциями на протяжении большого периода времени (1 года), она будет в состоянии постоянно производить воду необходимого качества. Любые изменения в качестве исходной воды, которые могут нарушить нормальное функционирование, и особенно качество конечного продукта, должны выявляться именно на этой стадии оценки.

Контрольные замеры производятся в обычном порядке и с установленной частотой.

Для систем производства воды для инъекций контрольные замеры следует проводить ежедневно и по крайней мере из одной точки потребления; все точки потребления вместе при этом проверяются раз в неделю.

Таким образом, при валидации системы необходимо доказать, что система позволяет получать воду требуемого качества в течение 20-30 последовательных дней, а также в течение 1 года.

В результате валидации получают, во-первых, необходимые данные для разработки инструкций; во-вторых, данные, показывающие, что система в состоянии постоянно производить воду, отвечающую необходимым характеристикам, а также данные, показывающие, что сезонные изменения исходной водопроводной воды не влияют на работу системы или качество конечного продукта.

Заключение

 

В данной курсовой работе мы рассмотрели нормативные документы, регламентирующие производство и контроль качества воды, типы воды, возможные виды загрязнения питьевой воды, способы получения и очистки различных типов вод и установки, используемые для этого, хранение воды очищенной и воды для инъекций.

Вода занимает одно из самых важных мест в жизни человека, даже если он здоров, то не может просуществовать без нее более месяца. А если болен - ему требуются лекарственные препараты, большинство из которых приготовлено с применением воды того или иного типа.

 

Список используемой литературы

1. ГОСТ 17768-90 Лекарственные средства.

2. ГОСТ Р50766-95 «Помещения чистые. Классификация. Методы аттестации . Основные требования».М: Госстандарт России ,1995;

3. ГОСТ 12.3.002-75 «Процессы производственные. Общие требования безопасности»

4. Государственная фармакопея СССР – 10 изд. - М: Медицина ,1968-с 426,445,888;

5. Государственная фармакопея СССР- 11изд, Вып 2 , 1989 – с.183

6. Государственный регистр лекарственных средств России. Энциклопедия лекарств. Ежегодный сборник.1993 г.-с.307;

7. Муравьев И.А.Технология лекарств. Том 2-М: Медицина,1980-с.687;

8. ОСТ 42-505-96»Продукция медицинской промышленности «.Технологические регламенты производства. Содержание, порядок разработки , согласования и утверждения.

9. ОСТ 42-510-98.Правила организации производства и контроль качества лекарственных средств GMP.

10. ОСТ 64-057-88 ССБТ. Оборудование для таблетируемых лекарственных средств. Требования безопасности.

11. ОСТ 64-7-472-83 ССБТ - Технологический процесс производства готовых лекарственных средств . Производство инъекционных растворов в ампулах. Требования безопасности.

12. Перечень ПДК ГН 2.15. 689-98 Предельно допустимые концентрации (ПДК)

13. Положение о единой системе организации работы по охране труда и технике безопасности в медицинской промышленности. Утверждено Министерством СССР 1984 г.

14. Положение о порядке разработки и содержании раздела

«Безопасная эксплуатация производства «технологический регламент РД 09-251 – 98.

15. Правила безопасности для производств фитохимических препаратов , инъекционных растворов в ампулах , таблетированных лекарственных форм .

16. Розенцвейг. П. Э.; Сандер. Ю. К. Технология лекарств и галеновых препаратов. Ленинград 1967г .

17. Сан Пин 2.1.4.544-96.Требования к качеству воды нецентрализованного водоснабжения. Санитарная охрана источников.

18. Сан Пин 2.1.4.559-96.Питьевая вода. Гигиенические требования к качеству централизованных систем питьевого водоснабжения. Контроль качества.

19. Тарасевич. Л. А. Медуницин Н. В.:Методические рекомендации МУ 78-113.Приготовление воды очищенной и воды для инъекций. Москва 1988г.

 

Приложение 1.

 

Показатели качества воды очищенной и воды для инъекций по ФС-2619-97 и ФС-2620-97.

Показатели	Единицы измерения	Вода очищенная	Вода для инъекции
Внешний вид		Бесцветная	Бесцветная
		прозрачная жидкость без запаха и вкуса	прозрачная жидкость без запаха и вкуса
РН		5,0-7,0	5,0-7,0
Сухой остаток	%, j	<0,001	<0,001
Восстанавливающие вещества		По методу ФС-2619-97	По методу ФС-2619-97
Диоксид углерода		По методу ФС-2619-97	По методу ФС-2619-97
Нитраты и нитриты	мг/мл	О.0002**	<0.0002**
Аммиак	мг/мл	<0,0002	<0,0002
Хлориды	мг/мл	<0.0001*	<0.0001*
Сульфаты	мг/мл	0.003*	<0.003*
Кальций	мг/мл	<0.0035*	<0.0035*
Тяжелые металлы	мг/мл	<0.0005	<0.0005
Микроорганизмы	ед./мл	<100 при отсутствии бактерий	<100 при отсутствии бактерий
		семейства Enterobacteriacea,	семейства Enterobacteriacea,
		Staphylococcus	Staphylococcus
		aureus, Pseudomonas	aureus, Pseudomonas
		aeruginosa.	aeruginosa.
Пирогенность			не пирогенна (по ГФ XI, вып. 2, с. 183)

* Указанна величина, соответствующая чувствительности метода по ГФ XI , вып. 1, с165.

** Указана величина в соответствии с Европейской Фармакопеей, использующей аналогичный метод для определения нитратов.

 

По ФС 42-2670-02 проводят испытания на :

сухой остаток 100 мл воды выпаривают на водяной бане досуха и сушат при 100-105 градусов до постоянной массы, остаток не должен превышать ,001%.

восстанавливающие вещества : 100 мл воды доводят до кипения, прибавляют 1мл 0,01 М раствора калия перманганата и 2 мл кислоты серной разведенной, кипятят 10 минут; розовая окраска должна сохранятся;

диоксид углерода: при взбалтывании воды с равным объемом известковой воды в наполненном доверху и хорошо закрытом сосуде не должно быть помутнения в течении одного часа;

нитраты и нитрити: к 5 мл воды осторожно прибавляют 1мл свежеприготовленного раствора дифениламина ; не должно появляться голубого окрашивания;

тяжелые металлы: к 10 мл воды прибавляют 1мл кислоты уксусной разведенной, 2 капли раствора натрия сульфида , перемешивают и оставляют на 1 минуту.

Наблюдение окраски производят по оси пробирки диаметром около 1,5 см помещенной на белой поверхности не должно быть окрашивания.

Микробиологическая чистота: должна соответствовать требованиям на питьевую воду (не более 100 микроорганизмов в 1 мл) при отсутствии бактерий испытания проводят в соответствии со статьей «испытание на микробиологическую чистоту».

Приложение 2. Аммиак: к 10 мл воды прибавляют 0,15 мл реактива Несслера, перемешивают и через 5 минут сравнивают с раствором, состоящим из смеси 1 мл эталонного раствора, содержащего 0 ,002 мг иона аммония в 1мл , 9 мл воды, свободной от аммиака, и такого же количества реактива, которое прибавлено к испытуемому раствору. Окраска, появившаяся в испытуемом растворе, не должна превышать эталон (0,00002 %) в препарате;

хлориды: к 10 мл воды прибавляют 0,5 мл кислоты азотной ,

0,5 мл раствора серебра нитрата, перемешивают и оставляют на 5 минут. Не должно быть опалесценции;

сульфаты: к 10 мл воды прибавляют 0,5 мл кислоты хлористоводородной разведенной и 1мл раствора бария хлорида, перемешивают и оставляют на 10 минут не должно быть помутнения;

кальций: к 10 мл воды прибавляют 1 мл раствора аммония оксалата, перемешивают и оставляют на 10 минут не должно быть помутнения.

Сравнительная оценка требований к воде очищенной и к воде для инъекций отечественной и зарубежных Фармакопейных статей. Вода очищенная.

Требования к воде очищенной по ФС 42-2619-97 по большинству разделов совпадают с требованиями к аналогичной воде в Фармакопее США (USP ХХШ, 1995) и Европейской Фармакопее (ЕР, 2 1989, 1990 гг.). Совпадают такие показатели, как сухой остаток, сульфаты, восстанавливающие вещества. По хлоридам и аммиаку требования очень близки, по рН требования совпадают в отечественной ФС и USP, в ЕР вместо рН оценивается кислотность и щелочность.

Допустимое содержание по тяжелым металлам в ЕР в 5 раз меньше, чем в отечественной ФС, в USP условия анализа близки к условиям анализа в ГФХ1.

Диоксид углерода определяется в USP по аналогичной методике, в ЕР - не определяется.

Нитраты и нитриты в TJSP не определяются, в ЕР определяются по аналогичной методике.

Микробиологическая чистота в USP и ЕР в отличие от отечественной ФС не оценивается, однако данный показатель контролируется при производстве воды.

Вода для инъекций

Требования к воде для инъекций в ЕР и в USP соответствуют требованиям этих же Фармакопеи на воду очищенную, кроме того, вода оценивается по пирогенности или по содержанию эндотоксинов. Пирогенность оценивается в отечественной ФС и в ЕР, в USP оценивается содержание эндотоксинов.

В ЕР и USP включены также статьи на воду для инъекций стерильную. Данная статья относится к расфасованной продукции, которая контролируется по всем вышеперечисленным показателям на воду для инъекций, а также на стерильность и механические включения. В обеих Фармакопеях в данной воде увеличен допуск для сухого остатка. Кроме того, в ЕР несколько снижены требования по восстанавливающим веществам и хлоридам, по щелочности и кислотности, вместо пирогенности оценивается содержание эндотоксинов.

Отечественная ФС на воду для инъекций в ампулах в настоящее время пересматривается.