Разработка и регистрация препаратов-дженериков.

Проблема разработки, производства и применения генерических препаратов в настоящее время является очень актуальной в государствах СНГ, поскольку их лекарственные рынки развиваются преимущественно за счет дженериков [2,3].

В последние годы в Украине, России и других странах СНГ было зарегистрировано огромное число препаратов-дженериков. Так, в России из 13 тыс. зарегистрированных препаратов более 78% — дженерики. С одной стороны, это обеспечило доступность лекарственных средств для населения, с другой стороны, специалисты отмечают у некоторых дженериков более низкое качество, недостаточную эффективность, более высокую частоту побочных эффектов или отсутствие биоэквивалентности по отношению к соответствующим инновационным препаратам [2,3]. Медицинская общественность обеспокоена этим, выдвигаются различные предложения по решению проблемы дженериков. Предлагается проводить фармакокинетические исследования на российской популяции животных, определять параметры при длительном применении, исследовать связь доза – концентрация-эффект. На повестке дня стоит вопрос об уменьшении различий в параметрах с 15-20 до 10-15%, что позволит уменьшить число препаратов с пограничными фармакокинетическими параметрами.

Для социально значимых лекарств необходимо проводить исследования по всему спектру эквивалентности и разработать регламент требований качества, включая тест на растворение и сравнительные фармакокинетические исследования на животных. Подобные исследования необходимо проводить выборочно через 3 года после появления препарата на рынке.

Для доказательства терапевтической эквивалентности необходимо проведение сравнительных клинических исследований оригинального препарата и дженерика на больных, а также изучение профиля безопасности последнего.

Следует организовать обсерваторные ретро- и проспективные исследования дженериков для выявления резистентности к лечению и развития нежелательных эффектов.

Предлагается при полном обеспечении населения России конкретным лекарством не регистрировать очередной дженерик. Кроме того, следует сократить сроки действия регистрации препарата при его отсутствии на фармацевтическом рынке.[2]

Выдвигаемые предложения не должны противоречить нормам Всемирной торговой организации (ВТО) и Международной конференции по гармонизации технических требований к регистрации лекарственных препаратов для человека (ICH). Проблема дженериков должна решаться комплексно в рамках реформирования всей системы сертификации лекарственных средств.

Между тем правила, в соответствии с которыми лекарственные средства попадают на рынки стран СНГ, в настоящее время не соответствуют современным мировым требованиям. Как отечественные, так и зарубежные препараты достаточно легко проходят процесс регистрации на рынках стран СНГ. Поэтому в разработку генерических лекарственных средств производители стараются вкладывать минимальное количество денежных средств. Объем и уровень исследований, необходимый для адекватной оценки препаратов, не соответствуют современным международным требованиям. К разработке и экспертизе препаратов нередко привлекаются недостаточно компетентные специалисты. Заявленные свойства некоторых препаратов не подтверждаются данными экспериментальных исследований.

В России и Украине стоимость разработки, исследования и составления регистрационного досье на препарат-дженерик оказывается в сотни раз ниже, чем за рубежом. В дополнение к низкому уровню разработки следует отметить, что условия производства дженериков, внедряемых в государствах СНГ, не в полной мере соответствуют международным требованиям надлежащей производственной практики (GMP), а условия производства препаратов-дженериков, импортируемых из третьих стран, практически не контролируются из-за отсутствия инспекторатов по GMP и/или соответствующих законодательных и нормативных актов. Кроме того, и существующая в странах СНГ система фармаконадзора, призванная отслеживать побочные эффекты лекарственных средств после их размещения на рынке, пока не соответствует международным нормам и не оказывает большого влияния на процессы регистрации/перерегистрации лекарственных средств.

Все это привело к ряду негативных последствий:

· к уменьшению роли фармацевтической науки при разработке препаратов-дженериков;

· к уменьшению стимулов для технического переоснащения и развития у многих производителей;

· к понижению качества производимых лекарственных средств, несмотря на тотальный контроль качества, а также к случаям размещения на рынках стран СНГ низкоэффективных и потенциально небезопасных препаратов.

Разработка и внедрение в производство отечественными предприятиями современных дженерических препаратов вступили в противоречие с низким техническим уровнем производства, низким уровнем стандартов и регуляторных требований, отсутствием надежной научной и методологической основы, необходимой для разработки современных лекарственных препаратов, недостаточно высокой квалификацией кадров (исследователей, производственных работников и экспертов).

В то же время в ЕС законодательно принят стандартизованный подход к разработке, регистрации и производству ЛС, включая дженерические препараты, который позволяет избежать указанных негативных явлений.

В настоящее время в ЕС основные положения системы обеспечения качества и системы сертификации изложены главным образом в Директиве 2001/83/ЕС «О своде законов Сообщества в отношении лекарственных препаратов для человека» [18]. Ни в этой директиве, ни в других директивах и руководствах ЕС нет термина «дженерик» и его определения. В ЕС принят термин «по существу аналогичные лекарственные препараты»: «Лекарственный препарат является по существу аналогичным оригинальному препарату, если он удовлетворяет критериям одного и того же количественного и качественного состава в отношении активных субстанций, одной и той же лекарственной формы и является биоэквивалентным. Исключение составляют те препараты, для которых в свете научных знаний очевидно, что они отличаются от оригинального препарата в отношении безопасности и эффективности»[7].

В государствах ЕС обращение по существу аналогичных препаратов и относящиеся к ним критерии регламентируются определенными законодательными положениями, руководствами и Европейской Фармакопеей.

Так, статьей 8(3)(i) Директивы 2001/83/ЕС предусмотрено, что в общем случае заявка на получение торговой лицензии сопровождается результатами следующих испытаний:

· физико-химических;

·  биологических или микробиологических;

· токсикологических и фармакологических;

· клинических.

Статья 10(1) этой же директивы в порядке ограничения статьи 8(3)(i) не

требует от заявителя предоставления результатов токсикологических и фармакологических испытаний или результатов клинических испытаний, если он может представить одно из доказательств:

· Во-первых, «лекарственный препарат является по существу аналогичным лекарственному препарату, уже лицензированному государстве ЕС, в котором подается заявка, и владелец торговой лицензии на оригинальный лекарственный препарат согласен с тем, что при изучении заявки на аналогичный лекарственный препарат будут использованы данные фармакологических, токсикологических и/или клинических испытаний, содержащиеся в лицензионной документации на оригинальный лекарственный препарат». Совершенно очевидно, что такое условие осуществимо в том случае, если владелец оригинального препарата предоставил лицензию на производство.

· Во-вторых, «медицинское применение вещества или веществ, входящих в состав лекарственного препарата, хорошо изучено, признаны их эффективность и удовлетворительная степень безопасности (посредством предоставления подробных библиографических ссылок на опубликованные научные данные)».

· В-третьих, лекарственный препарат является по существу аналогичным лекарственному препарату, который был лицензирован в ЕС в соответствии с действующим законодательством ЕС не менее чем за шесть лет до этого и находится в продаже в том государстве члене, куда подается заявка. Указанный минимальный срок лицензирования может быть увеличен до 10 лет в отношении тех лекарственных препаратов, которые получены методами высоких технологий и были лицензированы в соответствии с процедурой, установленной в статье 2(5) Директивы Совета 87/22/ЕЕС. Кроме того, государство ЕС может также продлить этот срок на 10 лет односторонним решением, распространяющимся на все лекарственные препараты, которые реализуются на его территории, если оно полагает, что это необходимо в интересах здоровья населения. Государство ЕС вправе не применять указанный выше шестилетний период после истечения срока патентной защиты оригинального лекарственного препарата.

То есть государство ЕС вправе определить законом свою позицию относительно препаратов-дженериков. Что же касается доказательств того, что препарат является по существу аналогичным оригинальному лекарственному препарату, то они должны быть предоставлены заявителем, а убедиться в корректности этих доказательств должны те эксперты и экспертные организации, которые имеют право доступа к регистрационному досье на оригинальный препарат.

Статья 10(1)(а) Директивы 2001/83/ЕС предусматривает конкретные ограничения для предоставления сокращенного регистрационного досье. Так, если данный лекарственный препарат предназначен для иного терапевтического применения, чем другие находящиеся в продаже лекарственные препараты, или для другого способа введения, или для приема в иной дозе, необходимо предоставить результаты соответствующих токсикологических, фармакологических и/или клинических испытаний. В соответствии со статьей 10(1) (b) указанной директивы их надо предоставить также в том случае, если новые лекарственные препараты содержат в своем составе известные ингредиенты, которые ранее не применялись в данной комбинации в терапевтических целях.

Для того чтобы разъяснить заявителю положения статей 8 и 10 Директивы 2001/83/ЕС, Комиссия ЕС и Европейское агентство по оценке лекарственных препаратов опубликовали специализированные руководства, в частности:

· Руководство по требованиям к досье в отношении уведомлений при изменениях типа IА и IВ (июль 2003 г.) [8].

· Руководящие указания в отношении исследования биодоступности и биоэквивалентности (июль 2001 г.) [6].

· Руководство в отношении отнесения заявок к категории новых заявок (НЗ) или заявок на внесение изменений (ИЗМ) в торговую лицензию (январь 2002 г.) [7,13].

Эти руководства помимо основного назначения могут быть использованы заявителями и экспертами в качестве ориентиров, чтобы определить, насколько существенными являются изменения в разработанных препаратах-дженериках по отношению к оригинальному препарату, как их классифицировать, какие требования предъявить к объему исследований по разработке препарата-дженерика и до какой степени допустимо сокращение регистрационного досье.

Прежде чем коротко рассмотреть эти руководства, следует отметить, что в ЕС изменения относительно первоначальной заявки делятся на изменения

типа I (IА и IВ) — несущественные изменения, которые требуют предоставления уведомления и могут быть одобрены при соблюдении определенных условий и наличия предусмотренных документов [18]. Если при разработке препарата-дженерика эти условия соблюдены, то его, видимо, можно считать по существу аналогичным лицензированному ранее лекарственному препарату. В ЕС предусмотрено 47 видов изменений, которые отнесены к типу I (IA и IB) [18]. Они могут также служить ориентиром при определении объема дополнительных исследований для дженерика, обусловленных изменением типа I  по отношение к оригинальному препарату.

Любое изменение по отношению к лицензированному препарату, которое не относится к изменениям типа I, рассматривается как изменение типа II и требует процедуры полной научной оценки (как при выдаче новой торговой лицензии).

Рассмотрим, какие изменения однозначно относят к изменениям типа II.

Приложение II к Постановлению Комиссии ЕС №1085/2003 от 3 июня

2003 г. указывает 3 основные категории изменений [16]:

1. Изменения активной субстанции:

· замена активной субстанции солью/эфиром или комплексом/производным (с той же самой терапевтической сущностью) при условии, что характеристики эффективность/безопасность существенно не отличаются;

· замена другим изомером, другой смесью изомеров или замена смеси изолированным изомером (например, рацемата одним из энантиомеров) при условии, что характеристики эффективность/безопасность существенно не отличаются;

· замена биологической или биотехнологической субстанции препаратом с незначительными отличиями в молекулярной структуре. Изменение вектора, используемого для продуцирования антигена и исходного сырья, включая новый главный банк клеток из другого источника, при условии, что характеристики эффективность/безопасность существенно не отличаются;

· новый лиганд или механизм связывания для радиофармацевтического препарата;

· изменение растворителя-экстрагента или содержания лекарственного растительного сырья в лекарственных в растительных препаратах при условии, что характеристики эффективность/безопасность существенно не отличаются.

2. Изменения силы действия, лекарственной формы и пути введения:

· изменение биодоступности;

· изменение фармакокинетики;

· изменение силы действия/активности или добавление новой дозировки;

· изменение или добавление новой лекарственной формы;

· изменение или добавление нового пути введения (при парентеральном пути введения необходимо разграничение между внутриартериальным, внутривенным, внутримышечным, подкожным и другими путями введения).

3. Другие изменения, специфичные для ветеринарных лекарственных

препаратов, предназначенных для введения животным, используемым

в пищу:

· изменение или добавление видов животных.

Для того чтобы избежать двусмысленности и ошибок при представлении сравнительных данных исследования эффективности и безопасности, были даны подробные определения лекарственной формы, активности, формы выпуска, пути введения и т.д., приведены принципы и конкретные примеры, как следует кодифицировать изменения в том или ином случае. Например, другой объем или другая масса наполнения при той же активности обуславливает отнесение изменения к типу II для парентеральных препаратов и к типу I – для непарентеральных препаратов [16].

    Если изменения могут влиять на биодоступность и биоэквивалентность (например, при замене вспомогательного вещества другим вспомогательным веществом), необходимыми условиями являются аналогичные функциональные характеристики вспомогательного вещества; для твердых лекарственных форм профиль растворения, как минимум для двух опытно-промышленных серий, должен быть сравнимым с прежним профилем растворения. При этом, кроме научного обоснования замены и выбора вспомогательных веществ, сравнительных данных о профиле растворения для твердых лекарственных форм, а также данных о стабильности, необходимо представить обоснование отсутствия в заявке новых данных по биоэквивалентности в соответствии с руководством по исследованию биодоступности и биоэквивалентности [5]. Если такое обоснование не может быть сделано эти исследования необходимо провести.

Руководство, регламентирующее исследования биодоступности и биоэквивалентности, определяет ряд важнейших понятий:

1. Фармацевтическая эквивалентность.

«Лекарственные препараты являются фармацевтически эквивалентными, если они содержат одно и то же количество одной и той же активной субстанции (субстанций) в одних и тех же лекарственных формах, которые отвечают требованиям одних и тех же или сопоставимых стандартов.

Фармацевтическая эквивалентность не обязательно подразумевает биоэквивалентность, поскольку различия во вспомогательных веществах

и/или процессах производства могут привести к более быстрому или более

медленному растворению и/или всасыванию».

2. Фармацевтически взаимозаменяемые альтернативные препараты.

«Лекарственные препараты являются фармацевтически взаимозаменяемыми, если они содержат один и тот же активный компонент, но различаются его химической формой (соль, эфир и др.), лекарственной формой или содержанием активного компонента».

3. Биодоступность.

«Биодоступность означает скорость и степень, с которой активная субстанция или ее активная часть всасывается из лекарственной формы и достигает участка действия.

В большинстве случаев субстанции предназначены для проявления системного терапевтического эффекта, поэтому, учитывая, что субстанция в системном кровотоке находится в обмене с субстанцией на участке действия,

можно дать более практическое определение биодоступности. Биодоступность при этом понимается как степень и скорость, с которой субстанция или ее активная часть доставляются из лекарственной формы и появляются в системном кровотоке.

Полезно провести разграничение между «абсолютной биодоступностью» данной лекарственной формы по сравнению с биодоступностью после внутривенного введения (100 %) (например, раствор для перорального применения по сравнению с раствором для внутривенного введения), а также «относительной биодоступностью » по сравнению с другой лекарственной формой, введенной тем же или другим путем, но не внутривенно (например, таблетки по сравнению с раствором для перорального применения)».

4. Биоэквивалентность.

«Два лекарственных препарата являются биоэквивалентными, если они фармацевтически эквивалентны, а их биодоступности после введения в одной и той же молярной дозе сходны до такой степени, что их эффекты, в отношении эффективности и безопасности, будут по существу идентичны.

Альтернативой классическим исследованиям биодоступности с использованием фармакокинетических конечных точек для оценки биоэквивалентности могут быть другие типы исследований, например, исследования на людях с использованием клинических или фармакодинамических конечных точек, исследования на моделях с

использованием животных или исследования in vitro в тех случаях, когда они надлежащим образом обоснованы и/или валидированы».

По существу аналогичные препараты …для препаратов с немедленным высвобождением концепция аналогичности по существу применяется также к различным лекарственным формам (таблеткам и капсулам), содержащим одну и ту же активную субстанцию.

Соображения относительно различий в аналогичных по существу лекарственных препаратов заключается в использовании различных вспомогательных веществ и способов производства, которые, в конечном счете, могут оказывать влияние на безопасность и эффективность. Исследования биоэквивалентности - это широко распространенное средство доказательства того, что эти различия не оказывают влияния на характеристики рецептуры в отношении скорости и степени всасывания в случае лекарственных форм с мгновенным высвобождением. Желательно, чтобы вспомогательные вещества не оказывали никакого эффекта, или их безопасное применение гарантировалось предупреждением на этикетке упаковки и не являлось помехой ни для высвобождения, ни для процесса всасывания.

Препарат аналогичный по существу может быть использован вместо инновационного препарата. Инновационный препарат - это лекарственный препарат, лицензированный и выпущенный на рынок на основе полного досье, т.е., досье, включающего химические, биологические, фармацевтические, фармако-токсикологические и клинические данные. Препарат сравнения (стандартный препарат) должен быть инновационным препаратом [5].

 5. Терапевтическая эквивалентность.

«Лекарственный препарат является терапевтически эквивалентным другому препарату, если он содержит ту же активную субстанцию или терапевтически активный компонент и клинически проявляет такую же эффективность и безопасность, как и препарат, эффективность и безопасность которого установлена.

На практике, как правило, наиболее подходящим методом доказательства терапевтической эквивалентности лекарственных препаратов, являющихся фармацевтически эквивалентными или фармацевтически взаимозаменяемыми (альтернативными), является доказательство биоэквивалентности при условии, что такие препараты содержат вспомогательные вещества, которые, как общепризнано, не оказывают влияния на безопасность и эффективность и соответствуют требованиям относительно маркировки в отношении вспомогательных веществ.

Однако в некоторых случаях, когда наблюдаются идентичная степень всасывания, но различные скорости всасывания, препараты, тем не менее, можно считать терапевтически эквивалентными, если такие различия не являются важными в терапевтическом отношении. Возможно, будет необходимо провести клинические исследования для подтверждения того, что различия в скорости всасывания не являются терапевтически важными».

Эти термины и определения являются очень важными для обоснования уровня и объема исследований препаратов-дженериков. В частности, следует обратить внимание на более широкую трактовку понятия биодоступности и на возможность использования альтернативных методов исследований. Так, из определения биоэквивалентности очевидно, что при отсутствии данных о биодоступности должны быть результаты сравнительных исследований эффективности и безопасности.

Исходя из указанных определений, возникает вопрос, о какой фармацевтической эквивалентности и, соответственно, биоэквивалентности с зарубежными инновационными препаратами можно говорить при несоответствии стандартов? Вряд ли можно говорить о корректной разработке и оценке препаратов-дженериков в странах СНГ по следующим причинам:

· на этапе регистрации от экспертов не требуется сравнительного анализа спецификаций на препарат-дженерик инновационный препарат;

· главный государственный стандарт качества большинства стран СНГ — Государственная Фармакопея СССР XI изд. не соответствует Европейской Фармакопее;

· национальные стандарты, устанавливающие требования к регистрационному досье, не соответствуют директивам Совета и Комиссии ЕС, Общему техническому документу (CTD), а также руководствам ЕС и ICH.

При несопоставимости этих стандартов некорректно прогнозировать терапевтическую эквивалентность и одинаковую безопасность препаратов-

дженериков и инновационных препаратов.

Вернемся к руководству по биодоступности и биоэквивалентности, устанавливающему методологию организации и проведения этих исследований. В нем установлены критерии биоэквивалентности, в соответствии с которыми, например, для относительной биодоступности (AUC) и максимальной концентрации (Cmax) 90% доверительный интервал должен находиться в рамках интервала приемлемости от 0,80 до 1,25. В особых случаях для препаратов с узким диапазоном терапевтического действия может понадобиться сузить интервал приемлемости. В редких случаях может быть, допустим, более широкий интервал приемлемости, если он основан на полном клиническом обосновании [9]. Исходя из требований европейского руководства, очевидно, что повсеместное сужение интервалов приемлемости от 0,90 до 1,15%, как это предлагается в статье в журнале «Ремедиум» (2003, №7—8), является нерациональным.

Руководство в отношении исследования биодоступности и биоэквивалентности дает указания, в каких случаях необходимо определять биоэквивалентность, в каких случаях и как можно обосновать отсутствие исследований по биоэквивалентности, а также в каких случаях неприемлемо определять биоэквивалентность по показателям биодоступности.

Так, для некоторых лекарственных форм (например, с мгновенным высвобождением действующего вещества) можно обосновать просьбу об исключении исследований in vivo. В отношении водных растворов для внутривенного введения, содержащих ту же активную субстанцию в той же концентрации, что и лицензированный препарат, не требуется представления данных о биоэквивалентности.

Для препаратов местного действия, предназначенных для перорального, назального, ингаляционного, глазного, накожного, ректального, вагинального и других путей введения, которые действуют без всасывания в системный кровоток, определение биоэквивалентности на основании биодоступности неприемлемо. В этом случае требуются альтернативные методы, в частности, фармакодинамические исследования или сравнительные клинические испытания. В тех случаях, когда системное воздействие, вызванное лекарственными средствами для местного применения, влечет риск системных побочных реакций, необходимо провести соответствующие исследования. Для этого, видимо, могут быть пригодны сравнительные исследования острой, подострой или хронической токсичности с патоморфологическими и гистологическими исследованиями внутренних органов экспериментальных животных.

Руководство также дает указания в отношении супербиодоступных препаратов, которые не могут претендовать на аналогичность по существу.

Таким образом, объем и уровень планируемых и требуемых доклинических и клинических исследований должны быть логически обоснованы для каждого конкретного препарата. Этот объем должен не только характеризовать социальную ответственность разработчика и экспертного органа, он должен регламентироваться соответствующими законодательными положениями и стандартами.

До сих пор речь в основном шла о том, до каких пределов можно сокращать заявку в части фармакологических, токсикологических и клинических испытаний. Теперь следует остановиться на той части регистрационного досье, которая не подлежит сокращению и которая является основной для препаратов-дженериков.

В Общем техническом документе (CTD) [7,13], регламентирующем требования к регистрационному досье в ЕС, это — модуль 3 «Качество», характеризующий активную субстанцию и лекарственный препарат. Результаты исследований, изложенные в модуле «Качество», должны позволять прогнозировать безопасность и терапевтическую эффективность препарата-дженерика.

Рационально рассмотреть структуру модуля 3 и структуру аналогичных документов, представляемых уполномоченным органам стран СНГ.

В странах СНГ, как правило, эта часть регистрационного досье состоит из следующих документов:

· проекта фармакопейной статьи предприятия (ФСП) или аналитической нормативной документации (АНД), т.е. спецификации на момент окончания срока хранения и методов анализа;

· пояснительной записки к проекту ФСП или АНД, включающей условное описание технологического процесса, объяснение выбранных методов анализа, метрологические характеристики методов анализа, при необходимости, данные о валидации аналитических методик и т.д.;

· отчета о стабильности с таблицами, подтверждающими срок годности 2 года;

· отчета о микробиологической чистоте;

· сертификата качества действующего вещества и при необходимости вспомогательных веществ.

В Украине была сделана попытка гармонизировать эту часть регистрационного досье с частью 2 регистрационного досье, регламентированного приложением к Директиве Совета ЕС от 20 мая 1975 г. 75/318/ЕС. Эта часть называется «Химическая, фармацевтическая и биологическая документация» и в соответствии с принятыми в Украине нормативными документами имеет следующую структуру:

А. Состав лекарственного средства.

В. Схема технологического процесса или проект технологического регламента.

С. Методы контроля исходного сырья.

D. Методы анализа промежуточных продуктов.

Е. Методы анализа готового лекарственного средства.

F. Данные по стабильности.

G. Данные по биодоступности/биоэквивалентности.

H. Данные по вероятной опасности для окружающей среды для препаратов,

которые содержат генетически модифицированные микроорганизмы.

Q. Другая информация.

Принятая структура отличается от структуры части 2 европейского регистрационного досье «старого образца», и ей свойственны определенные недостатки. В частности, разделы не имеют соответствующих пунктов и подпунктов, в часть 2 входят разделы из других частей регистрационного досье (например, «Данные по биодоступности/биоэквивалентности»), появились новые разделы Н и Q, структура части 2 досье не подтверждена законодательными положениями и руководящими указаниями по составлению и т.д.

В Украине технологическая документация формально входит в состав регистрационного досье, однако, экспертиза проектов АНД и технологических регламентов осуществляется разными экспертами в разных организациях. При этом технологический регламент в подавляющем большинстве случаев составляется заводами по отраслевому нормативному документу ГНД 09-00198 [13], который не соответствует требованиям GMP, несмотря на то, что в Украине введено Руководство 42-012003, которое дает рекомендации по составлению регистрационной и производственной технологической документации в соответствии с нормами ЕС [10]. В РФ технологический регламент, на основании которого должны устанавливаться критерии приемлемости в проекте ФСП, не входит в комплект регистрационной документации и проходит экспертизу в другой организации.

Что касается действующих веществ, то они регистрируются отдельно от готовых лекарственных средств. В РФ при регистрации действующего вещества на него утверждается нормативная документация (НД), состоящая из спецификации на момент окончания срока хранения и методов анализа. В Украине в составе регистрационного досье одобряется АНД на действующее вещество, входящее в состав готового лекарственного средства.

Модуль 3. Общего технического документа гораздо шире, он имеет другую структуру, а разделы этого модуля составляются в соответствии со стандартами — руководствами по качеству и биотехнологии [14]. Эти руководства представляют собой методическую основу разработки и исследования субстанций и лекарственных средств. В странах СНГ такая методическая основа отсутствует.

Модуль 3 «Качество» состоит из нескольких разделов.

Раздел 3.2.S «Лекарственное вещество» имеет следующую структуру.

3.2.S.1 Общая информация:

· Название;

· Структура;

· Общие свойства.

3.2.S.2 Производство:

· Производитель (и);

· Описание производственного процесса и контроля процесса;

· Контроль материалов;

· Контроль критических этапов и промежуточной продукции;

· Валидация процесса и /или его оценка;

· Разработка производственного процесса.

3.2.S.3 Характеристика:

· Доказательство структуры и другие характеристики;

· Примеси.

3.2.S.4 Контроль лекарственного вещества:

· Спецификация;

· Аналитические методики;

· Валидация аналитических методик;

· Анализы серий;

· Обоснование спецификаций.

3.2.S.5 Стандартные образцы или вещества.

3.2.S.6 Система упаковка/укупорка.

3.2.S.7 Стабильность:

· Резюме по стабильности и выводы;

· Протокол пострегистрационного изучения стабильности и обязательства в отношении стабильности;

· Данные о стабильности

Раздел 3.2.S должен быть полностью составлен на основании экспериментальных исследований для новых действующих веществ. В случае препаратов-дженериков, включающих хорошо известные лекарственные вещества, этот раздел частично может быть составлен путем ссылок на данные научной и справочной литературы. Если известное лекарственное вещество описано в Европейской фармакопее, то на него должен быть представлен сертификат Европейской Фармакопеи, а при его отсутствии — европейский мастер-файл на активную субстанцию и соответствующая ему спецификация [13].

3.2.Р. «Лекарственный препарат» имеет следующую структуру.

3.2.Р.1 Описание и состав лекарственного препарата

3.2.Р.2 Фармацевтическая разработка:

· Составные вещества лекарственного препарата – лекарственная субстанция, вспомогательные вещества;

· Лекарственный препарат - разработка состава, избытки, физико-химические и биологические свойства;

· Разработка производственного процесса;

· Система упаковка/укупорка;

· Микробиологические характеристики;

· Совместимость.

3.2.Р.3 Производство:

· Производитель (и);

· Состав на серию;

· Описание производственного процесса и его контроля;

· Контроль критических этапов и промежуточной продукции;

· Валидация процесса и /или его оценка.

3.2.Р.4 Контроль вспомогательных веществ:

· Спецификация;

· Аналитические методики;

· Валидация аналитических методик;

· Обоснование спецификаций;

· Вспомогательные вещества человеческого и животного происхождения;

· Новые вспомогательные вещества.

3.2.Р.5 Контроль лекарственного вещества:

· Спецификация;

· Аналитические методики;

· Валидация аналитических методик;

· Анализы серий;

· Характеристика примесей;

· Обоснование спецификаций.

3.2.Р.5 Стандартные образцы или вещества.

3.2.Р.6 Система упаковка/укупорка.

3.2.Р.7 Стабильность:

· Резюме по стабильности и выводы;

· Протокол пострегистрационного изучения стабильности и обязательства в отношении стабильности;

· Данные о стабильности.

Раздел 3.2.А «Дополнения» имеют следующую структуру:

3.2.А.1 Технические средства и оборудовании (для биологических лекарственных средств).

3.2.А.2 Оценка безопасности посторонних микроорганизмов.

3.2.А.3 Новые вспомогательные вещества.

Чтобы разработать регистрационное досье в формате CTD, необходимо пользоваться руководствами по качеству и биотехнологии, руководствами по фармакологии и токсикологии, включая руководящие указания по GLP, руководствами по окружающей среде, а также общими и специальными руководствами по клиническим испытаниям, в т.ч. руководством по GCP.

Чтобы правильно организовать и провести фармацевтические и биологические исследования, а затем составить модуль 3 «Качество», в ЕС приняты 45 руководств по качеству и 22 руководства по биотехнологии, которые дают рекомендации в отношении отдельных аспектов исследований. Названия всех руководств указаны в Общем техническом документе [7,12], перевод которого опубликован в издательстве «Морион». Каждому разделу, пункту и подпункту в CTD соответствуют определенные руководства. В текущем году Минздравом Украины запланировано разработать и ввести в действие 6 таких гармонизированных руководств, которые устанавливают методическую основу:

· фармацевтической разработки;

· производства готовых лекарственных средств;

· валидации процессов;

· изучения стабильности и условий хранения;

· включения вспомогательных веществ в состав лекарственных средств;

· спецификаций: критериев приемлемости и контрольных испытаний.

Если сравнить структуру регистрационной документации в ЕС и СНГ относительно качества действующих веществ и лекарственных препаратов, то очевидно, что у нас очень много «белых пятен». Например, в досье отсутствует подробная информация о действующих и вспомогательных веществах, отчет о фармацевтической разработке, сведения о валидации процессов и многое другое. А те сведения, которые присутствуют, например отчет о стабильности, не соответствуют международным требованиям. В ЕС, в отличие от стран СНГ, в регистрационном досье документы по контролю качества неотделимы от технологической документации.

При существующих требованиях к регистрационному досье и практикуемом уровне разработки регистрационной документации в государствах СНГ, как и в некоторых третьих странах, прогнозировать качество, эффективность и безопасность препаратов-дженериков крайне затруднительно. Не помогут в этом ни углубленные фармакологические и токсикологические исследования, ни расшир