Стохастические эффекты у облученных индивидуумов

(62) Реакция организма на развитие клона измененных соматических клеток сложна. Начальное развитие такого клона может быть подавлено до тех пор, пока ему не поспособствует какой-либо дополнительный стимул, а любой выживший клон будет с большой вероятностью уничтожен или изолирован защитными механизмами организма. Но если этого не произошло, то после продолжительной задержки различной длительности, называемой латентным периодом, может развиться злокачественное состояние, при котором размножение измененных клеток становится неконтролируемым. Клетки в таком состоянии обычно группируются и называются раком. Виды раков, вызванных излучением с участием других агентов или без него, неотличимы от видов раков, возникающих от других причин. Похоже, что защитные механизмы не абсолютно эффективны даже при малых дозах, так что они, по-видимому, не приводят к появлению порога в зависимости доза-эффект. Вероятность появления рака, вызванного излучением, по крайней мере отчасти будет зависеть от числа возникших первоначально клонов измененных клеток, так как их число будет влиять на вероятность выживания по меньшей мере одного клона. Поэтому на вероятность злокачественного перерождения влияет доза, в то время как на степень тяжести определенного рака – лишь его вид и локализация. Процесс, вероятно, имеет случайный характер, хотя вследствие генетических и физиологических особенностей люди могут несколько различаться по чувствительности к вызываемому облучением раку. Некоторые индивидуумы с редкими генетическими болезнями могут быть значительно чувствительнее, чем средний индивидуум. По-видимому, никакие другие стохастические эффекты, кроме рака (и доброкачественных опухолей в некоторых органах), не возникают у облученных людей. В частности, показано, что любое сокращение продолжительности жизни у облученных в малых дозах групп людей и экспериментальных животных связано с избыточной смертностью от вызванного излучением рака.

(63) Ежегодно в общей массе ДНК, содержащейся в человеческом организме, образуются миллионы пар ионов вследствие облучения тела естественными источниками излучения. Однако не более одной смерти из четырех связано с раком, а излучение ответственно лишь за малую часть. Совершенно ясно, что процесс перехода от образования в ДНК одной пары ионов до возникновения рака завершается очень редко.

(64) Нельзя делать прямолинейные выводы о причине стохастических эффектов, поскольку эпидемиологические исследования не могут предоставить точную информацию, которая необходима. Они могут вызывать лишь статистические ассоциации, которые, однако, усиливаются, если показывают четкую зависимость от дозы и подтверждаются соответствующими экспериментальными результатами. Данные по жителям Японии согласованны и обширны, но относятся к исследуемой группе, из которой 60% в настоящее время живы, поэтому полное число ожидаемых стохастических эффектов еще должно быть оценено. Более того, основная часть появившихся до сих пор раков характерна для людей, которым, в момент облучения было меньше 20 лет для которых приписанная пожизненная вероятность смерти на единицу дозы, по-видимому, больше, чем для лиц более старшего возраста. Хотя исследуемая группа велика (около 80 000 человек), избыточное число злокачественных новообразований, статистически значимое на уровне 95%, можно обнаружить лишь при дозах, превышающих 0,2 Зв. На более низком уровне значимости превышение можно найти при дозах порядка 0,05 Зв. Кроме того, следует иметь в виду, что все дозы у изучаемой группы японцев получены при очень большой мощности дозы, в то время как для радиационной безопасности необходимы сведения как об острых, так и о протяженных облучениях, почти всегда при очень малой мощности дозы. И все же исследования этой группы имеют преимущества перед другими исследованиями. Группа включает лиц обоего пола и всех возрастов, облучена в очень широком диапазоне доз – от несущественных до смертельных и распределенных сравнительно равномерно по телу облученных людей.

(65) Исследования на пациентах также связаны с некоторыми проблемами. В частности, облучения изначально неоднородны, отбор пациентов по медицинским показаниям иногда затрудняет выбор сопоставимых контрольных групп, и пациенты не могут быть представительной группой всего населения. Тем не менее эти группы лиц также являются источником сведений и служат предметом важных исследований.

(66) Исследования работающих, которые до сих пор дают существенные результаты, связаны с людьми, работавшими с ²²⁶ Ra в первые десятилетия XX в., и с теми, кто вдыхал радон и его дочерние продукты при работах в середине этого столетия в рудниках, главным образом в урановых. В обоих случаях имелись трудности в оценке поступления в организм радиоактивных веществ. Кроме того, горняки урановых шахт могли подвергаться воздействию других канцерогенов. Облучение было протяженным, а дозы локализовались в тканях костей и легких и формировались в основном α-частицами. Сравнить их с эффектами от γ‑излучения непросто. Исследования на первых радиологах обнаруживают некоторые стохастические эффекты, но восстановить дозы нелегко, и количественные оценки риска невозможны. Исследования других групп работающих, например, в атомных лабораториях США или Великобритании дают оценки риска с очень широкими доверительными интервалами. Приведенные в данной Публикации номинальные коэффициенты вероятности смерти включают и их диапазон оценок.

(67) Время от времени в литературе появляются многочисленные сообщения об облучении населения в малых дозах. Комиссия тщательно изучает эти данные. Одни связаны с облучением радиоактивными источниками, например от выпадения радиоактивных осадков, другие – с облучением военных при испытаниях оружия, а третьи – с окружающей средой вокруг атомных предприятий. Остальные данные включают сведения об облучении эмбриона при диагностике рентгеновским излучением групп людей, при медицинских процедурах, а также популяций, живущих в районах с относительно высоким уровнем естественного фона излучения, включая районы в Индии, Бразилии, шт. Колорадо в США и в Китае. Такие исследования при малых дозах позволяют избежать применения коэффициентов перехода от данных, полученных при большой мощности дозы, к результатам облучения с малой мощностью дозы, т. е. коэффициента DDREF (см. § 74). В то же время эти исследования страдают от одной или более методологических трудностей, из которых необходимо выделить малый размер выборки, отсутствие адекватного контроля, посторонние эффекты, не связанные с излучением, неадекватную дозиметрию и сопутствующие социальные факторы. Существует также тенденция сообщать о "позитивных" находках и замалчивать негативные исследования. В целом исследования при небольших дозах, потенциально очень важные для проблемы радиационной безопасности, мало что дали для количественных оценок риска.

(68) Если существует вероятность того, что некоторые виды рака могут возникнуть из-за повреждения одной единственной клетки, то реальный порог в зависимости доза–эффект для этих видов рака будет существовать лишь в случае, если защитные механизмы будут полностью эффективны при малых дозах. Баланс поражения и восстановления клетки и существование механизмов последующей защиты могут влиять на форму этой зависимости, но маловероятно, что они приведут к реальному порогу.

(69) При небольших добавках дозы к фоновому излучению вероятность вызвать дополнительно рак, естественно, мала, и ожидаемое число случаев, которые можно приписать добавке дозы у облучаемой группы людей, может быть меньше единицы даже в большой группе. Поэтому почти очевидно, что дополнительных случаев не будет, но это не доказательство существования реального порога.

(70) Почти во всех случаях, кроме аварий и лечения пациентов, эквивалентная доза у индивидуумов накапливается в течение длительного периода времени и при годовой мощности, которая не добавляет много к дозе на все тело от естественных источников. Обычно годовая добавка от искусственных источников составляет от небольшой доли до десятков значений годовой дозы, создаваемой естественными источниками. Легкие являются особым случаем, поскольку эквивалентная доза от дочерних продуктов радона очень переменна и в некоторых случаях в несколько тысяч раз больше эквивалентной дозы от естественных источников на другие частя тела.

(71) Присутствие доз от естественных источников излучения во всехчастях тела снижает важность формы зависимости доза–эффект при дозах, близких к нулю. Малые дозы всегда добавляются к дозе от естественного фона. Для умеренных добавок к фоновому излучению линейная зависимость между добавленной дозой и дополнительной вероятностью возникновения вредного эффекта будет адекватной аппроксимацией, каков бы ни был истинный вид соотношения между эквивалентной дозой и вероятностью стохастических эффектов. Но даже в этом случае еще имеет значение вид такого соотношения, поскольку он может изменить оценки наклона зависимости для приращения дозы.

(72) Наиболее простой зависимостью между приращением эквивалентной дозы и получающимся из-за этого приращением вероятности определенного стохастического эффекта является прямая, проходящая через начало координат. Эпидемиологические данные по людям недостаточно точны для подтверждения или исключения такой зависимости. Но почти все данные о стохастических изменениях в клетках ин витро и в простых биологических организмах, таких, как традесканция, а также об индукции многих опухолей у животных свидетельствуют о криволинейных зависимостях доза–эффект для излучений с малой линейной передачей энергии (ЛПЭ), причем их наклон при малых дозах меньше, чем при больших дозах. В этом контексте малые дозы (и малые мощности дозы) соответствуют условиям, при которых крайне маловероятно, что произойдет более одного акта ионизации в критических участках клетки за время, в течение которого в клетке действуют восстановительные механизмы. В таких условиях зависимость доза–эффект будет линейной. При больших дозах и мощности дозы могут комбинироваться два акта или более, вызывая повышенный эффект, который проявляется в квадратичном члене зависимости доза–эффект. При еще больших дозах, когда становится важной гибель клеток, наклон кривой снова уменьшается. Результаты для излучений с большой ЛПЭ обычно ближе к прямолинейным в диапазоне доз меньше тех, которые приводят к заметной гибели клеток. Однако некоторые исследования на клетках ин витро свидетельствуют об увеличении наклона в этом диапазоне при малых дозах.

(73) Другими словами, для излучений с малой ЛПЭ наиболее характерной формой зависимости между эквивалентной дозой в органе и вероятностью возникающего рака является начальная пропорциональная зависимость при малых значениях эквивалентной дозы с последующим более крутым нарастанием (наклоном), которое можно представить квадратичным членом, и в завершение наклон уменьшается из-за гибели клеток. Соответствующих оснований для предположений о реальном пороге в этой зависимости не имеется. Хотя данная форма зависимости и типична, она вовсе не является определяющей для всех видов рака у человека. Вместе с линейной аппроксимацией для приращений дозы выше доз, обусловленных естественным фоном, она обеспечивает приемлемую основу для использования Комиссией пропорциональной зависимости при всех уровнях эквивалентной и эффективной доз, меньших пределов дозы, рекомендуемых в этой Публикации.

(74) Комиссия пришла к выводу, что для задач радиационной безопасности имеется достаточно доказательств, оправдывающих принятое ею допущение о нелинейности при использовании данных для излучения с малой ЛПЭ при больших дозах и больших мощностях дозы с целью оценить вероятность эффектов при малых дозах и малых мощностях дозы. На основе обсуждений, приведенных в Приложении Б, Комиссия решила уменьшить в 2 раза коэффициенты вероятности, полученные непосредственно из наблюдений при больших дозах и мощностях дозы, исправленных при необходимости с учетом допущения об эффектах гибели клеток. Имеется большой разброс данных, и Комиссия сознает, что выбор этого значения до некоторой степени произволен и, возможно, консервативен. Подобный коэффициент не используется при интерпретации данных для излучения с большой ЛПЭ. Этот уменьшающий коэффициент назван Комиссией коэффициентом, учитывающим эффективность дозы и мощности дозы DDREF (Dose and Dose Rate Effectiveness Factor). Он включен в коэффициенты вероятности для всех эквивалентных доз, полученных из поглощенных доз меньше 0,2 Гр и из больших поглощенных доз при мощности дозы меньше 0,1 Гр∙год^-1.

(75) Другая основная сложность в интерпретации данных по человеку состоит в оценке числа стохастических эффектов, которые еще не появились в исследуемой группе людей. Для некоторых видов рака это сделать нетрудно, поскольку частота возникновения новых случаев рака в настоящее время убывает или уже близка к ожидаемой частоте в соответствующей контрольной группе людей. Это справедливо для больных лейкемией, наблюдаемой у выживших японцев и у британских больных спондилитом, и раком костей среди пациентов, которым вводили ²²⁴ Ra. Для всех других видов рака частота выявления еще остается повышенной, а согласно исследованиям японцев даже возрастает в основном в результате избыточной смертности лиц, облученных в детстве.

(76) Для большинства видов рака избыточная смертность после начального периода отсутствия риска или очень малого риска, который называется минимальным латентным периодом, имеет, по-видимому, то же распределение во времени, что и естественная смертность от рака того же вида. Если такая картина продолжается в течение всей жизни, а это несомненно так, то между естественной смертностью от рака и избытком, вызванным излучением, в течение всего времени после минимального латентного периода будет наблюдаться просто пропорциональная зависимость. Такая модель экстраполяции, мультипликативная модель риска (multiplicative risk projection model), по-видимому, слишком упрощена даже для облучения взрослых. Данные японских исследователей свидетельствуют о том, что ни она, ни аддитивная модель риска (см. ниже) не отображают адекватным образом распределение смертности после облучения маленьких детей. Такая модель не обязательно должна отражать мультипликативный биологический процесс, она может быть лишь удобным описанием пути, по которому приписанная вероятность рака изменяется со временем, прошедшим после облучения.

(77) Альтернативная модель экстраполяции, аддитивная модель риска (additive risk projection model) основывается на положении, что избыточная смертность, вообще говоря, не зависит от обычной смертности. После начального минимального латентного периода частота случаев смерти в течение нескольких лет после облучения возрастает, а затем остается довольно постоянной или убывает, как при лейкемии или раке костей. С учетом современных коэффициентов вероятности эта модель предсказывает полную конечную вероятность смерти, составляющую около половины значений, прогнозируемых моделью мультипликативного риска. Она предсказывает также больше потерянных лет жизни на приписанную смерть. Но ее уже не считают согласующейся с большинством эпидемиологических наблюдений.

(78) Вследствие ненадежной регистрации случаев возникновения рака по сравнению со смертностью от него большинство данных об облученных группах людей выражают через избыточную смертность от рака, обусловленную облучением. Но само по себе появление рака, даже не смертельного, также важно, и Комиссия учитывает его по наблюдаемой в настоящее время частоте излечения от основных видов рака. В общем смысле Комиссии нужна более широкая основа для выражения вреда, ожидаемого в облученной группе людей, и поэтому она использует понятие ущерба, рассматриваемое в разд. 3.3. Наследуемые эффекты обсуждаются в подразд. 3.4.3.

(79) Все эти затруднения приводят к неопределенности в оценке риска возникновения рака от облучения. По этой причине и в связи с тем, что Комиссия оценивает риски для представительных групп людей с конкретными условиями облучения, она называет оцененную вероятность смертельных случаев рака на единицу эффективной дозы номинальным коэффициентом вероятности смерти (nominal fatality probability coefficient). Коэффициент может применяться при малых дозах и малых мощностях дозы (см. § 74). Выводя значения номинального коэффициента вероятности, Комиссия первоначально использовала вероятность вызвать появление смертельного рака без каких-либо допущений об уменьшении этой вероятности из-за конкурирующих причин смерти. Если использовать мультипликативную, а не аддитивную модель риска, то эта поправка существенна. Она принята Комиссией в настоящее время при выводе всех значений коэффициентов вероятности. Как будет обсуждено в гл. 5, для целей защиты весьма желательно использовать одни и те же номинальные коэффициенты и для мужчин, и для женщин, и для представительных групп людей в широком интервале возрастов. Хотя существуют различия между полами и между группами людей с разной возраст–специфичной частотой смерти, они не настолько велики, чтобы Комиссии пришлось использовать разные номинальные коэффициенты вероятности. Но все же вводится небольшое различие в номинальных коэффициентах вероятности для работающих и для всего населения. Хотя оно и невелико, но, по-видимому, существует, поскольку в принципе должно появляться из-за того, что население включает в себя более чувствительные группы лиц младшего возраста.

(80) Обзор доступных данных приведен в Приложении Б. Выбирая значения номинальных коэффициентов вероятности. Комиссия была вынуждена учесть широкий разброс мнений. Так как данные из Японии получены для большой популяции людей всех возрастов и обоего. пола и поскольку дозы были довольно равномерно распределены по всему телу, эти данные принимались в качестве основного источника информации. Интерпретация данных об облученных пациентах со спондилитом приводит к более низкой оценке годовой вероятности возникновения смертельного рака на единицу дозы – примерно в 2 раза. Более низкие оценки также могут быть получены на основании исследования пациенток, лечившихся по поводу рака шейки матки, хотя дозы при этом распределялись весьма неравномерно. Эти результаты подтверждают точку зрения Комиссии, что недооценка риска на основе данных по Хиросиме и Нагасаки маловероятна.

(81) Комиссия также выбрала модель риска. Для лейкемии выбор модели не имеет большого значения, так как, по-видимому, почти все смерти от лейкемии уже наблюдались. Используемое Комиссией сочетание моделей отдает предпочтение мультипликативной модели для всех видов, кроме лейкемии, с пониманием того, что это может привести к завышенной вероятности случаев возникновения рака у старших возрастов, так как коэффициент умножения может не сохраняться постоянным на протяжении всей жизни. Влияние конкурирующих причин смерти снижает важность любой подобной ошибки.

(82) Наконец, Комиссия приняла решение, как перенести выводы, полученные на послевоенной популяции японцев, на другие популяции. Для этого снова можно использовать две модели. Ту же абсолютную частоту смерти на единицу дозы можно применить к другим популяциям, либо для перехода можно пропорционально увеличить по очереди частоту смерти от каждого вида рака. В любом случае, чтобы учесть конкурирующие причины смерти, нужно использовать картину смерти, характерную для новой популяции. Для разумного представления типичной популяции Комиссия усреднила результаты по пяти популяциям. В настоящее время нет адекватной основы для выбора одной из двух моделей переноса, и Комиссия усредняет результаты двух методов.

(83) Данные Приложения Б, относящиеся к большим дозам и к большим мощностям дозы излучений с малой ЛПЭ, показывают, что для стандартной группы людей обоего пола и трудоспособного возраста значение коэффициента вероятности смерти за всю жизнь от суммы всех злокачественных заболеваний составляет приблизительно 8-10^-2 Зв^-1. В сочетании со значением DDREF, равным 2, полу­чается номинальный коэффициент вероятности для работающих 4-10^-2 3в^-1. Для всей популяции, включая детей, соответствующие значения составляют около 10∙10^-2 Зв^-1 при больших дозах и мощности дозы и 5∙10^-2 Зв^-1 при малых дозах и мощности дозы (табл. 3). Как правило, мультипликативная модель приводит в среднем к 13-15 годам потерянной жизни на каждую приписанную смерть от рака. При аддитивной модели соответствующее число составляет около 20 лет.

Таблица 3. Номинальные коэффициенты вероятности стохастических эффектов

*¹ Округленные значения.

*² Для смертельных случаев рака ущерб равен коэффициенту вероятности.

(84) Существуют обширные данные о взаимосвязи между вероятностью рака костей и содержанием радия у работающих в прежние годы с люминофорами в промышленности, между вероятностью рака костей у пациентов и активностью введенного им ²²⁴Ra и между вероятностью рака легких и оцененным облучением радоном и его дочерними продуктами при работе на рудниках. Почти во всех указанных случаях трудно оценить значения дозиметрических величин, поэтому такие данные по человеку не позволяют достаточно хорошо установить соотношение между стохастическими эффектами от воздействия излучения с большой ЛПЭ и дозами на органы человека. Однако из исследований на клетках и работ с экспериментальными животными известно, что излучения с большой ЛПЭ вызывают на единицу поглощенной дозы больше стохастических повреждений, чем излучения с малой ЛПЭ.

(85) Значения относительной биологической эффективности не дают непосредственно значений весового множителя данного излучения. Экспериментальные данные по животным и клеткам используют, чтобы оценить соответствующие значения ОБЭ для типичных стохастических эффектов при малых дозах. В экспериментах применяют либо рентгеновское излучение с энергией в несколько сот килоэлектрон-вольт, либо г-излучение с энергией около 1 МэВ. Эти виды излучений обладают почти одинаковой эффективностью при больших дозах и больших мощностях дозы, но при малых дозах биологическая эффективность в двух указанных диапазонах энергии различается примерно в 2 раза. Поскольку значения весового множителя излучения должны применяться ко всем тканям и органам тела, требуется значительная степень упрощения. Поэтому Комиссия не делает различия между рентгеновским и г-излучением, а для других излучений выбирает значения весовых множителей излучения, представительные для наблюдаемых значений ОБЭ как относительно рентгеновского, так и γ‑излучения. Поэтому номинальные коэффициенты вероятности смерти на единицу эквивалентной дозы и на единицу эффективной дозы для излучения с большой ЛПЭ такие же, как для излучения с малой ЛПЭ. Указанные значения приведены в табл. 1 гл. 2.

(86) В особом случае рака легкого от ингаляционного поступления дочерних продуктов радона эпидемиологические данные о горняках, облучавшихся радоном, дают прямую связь между кумулятивной экспозицией дочерними продуктами радона и избыточной вероятностью рака легких (см. Приложение Б). В этих обстоятельствах разумно выражать коэффициент приписанного риска на единицу экспонирования радоном, а не на единицу дозы на легкие или на бронхиальный эпителий.