Лиганд-связывающий домен PPAR (LBD )

Содержит трансактивационную функцию, которая впервые была охарактеризована в опытах по трансфекции, использующих PPAR LBD сплавленный с DNA-связывающим доменом рецепторов к эстрогену. Эти исследования показали, что соединения, вызывающие пероксисомную пролиферацию способны активировать PPAR. Дальнейшие исследования показали, что PPARs могут быть активированы множеством полиненасыщенных жирных кислот в микромолярном концентрационном диапазоне, а также маленькими синтетическими молекулами типа тиазолидиндионов и L-тирозин анологи в наномолярном диапазоне. Наблюдаемые различия в лигандах к PPAR привели к предположению, что они отражают некоторые необычные свойства лиганд-связывающего домена. Тем не менее, PPAR LBD представляет общую трехмерную складку, очень похожую на другие рецепторы. PPARa, PPARb/d, PPARg LBD состоят из 13 a-спиралей и маленкого четырех-скрученного b листа, образующих большой Y-образный гидрофобный карман. Этот карман представляет лиганд-связывающую полость и имеет объем примерно 1300 А³ , что вдвое больше, чем у других ядерных рецепторов. Например, лиганд-связывающая полость тироидного рецептора имеет объем около 600 А³ . В случае PPARb/d и -g, лиганд занимает ~ 30-40% кармана, в противоположность тироидному рецептору, где лиганд заполняет около 90% кармана. Кроме большого размера, другая характерная черта PPAR-связывающего кармана заключается в том, что нижняя часть запечатывается спиралью 2, которая отсутствует в других ядерных рецепторах. Эта особенная спираль может увеличивать размер кармана, и возможно участвует во входящем канале для лиганда. Положение лиганда в PPARb  LBD была определена для EPA. EPA взаимодействует врямо с С-концевой спиралью, содержащей the activation function 2 core (ядро).  Его гидрофобный хвост может принимать 2 конформации внутри полости, каждая из которых стабилизируется гидрофобным взаимодействием с LBD. Однако, карман PPARb  LBD отчасти узковат в области AF-2 спирали, что затрудняет прием некоторых лигандов, таких как тирозин-содержащих молекул, что и вносит вклад в особенности связывания на этом подтипе. Интересно, что структурное выравнивание лиганд-связывающих полостей PPAR a and PPARg в сочетании с анализом мутантов, показало, что селективность лигандов зависит от идентичности одной аминокислоты в спирали 5 (тирозин в PPAR a и гистидин в PPARg . Эта селективность кажется консервативной между различными классами лигандов и соответствует внутренним свойствам рецепторов. Характеристики PPARb  LBD дают представления о предрасположении PPARs к взаимодействию к различным натуральным и синтетическим лигандам.

Таблица 1. Лиганды PPAR(подчеркнуты эндогенные лиганды).

*LG100268 is a combined PPARa, PPARg and RXR agonist

**Rosiglitazone [141: Bishop-Bailey D 2002, Circ Res 91:210]

***Diclofenac [Adamson DJ 2002 Mol Pharm 61(1)7]

Рисунок 10. Синтез циклопентеноновых простагландинов.

Источник : . Straus D. and Glass C.K. (2001) Med. Res. Rev. 21, 185.

Рисунок 6. Возможные пути реализации эффектов циклопентеноновых простагландинов.

Провоспалительные стимулы ( липополисахарид (LPS), интерлейкин 1-бета ( IL-1-beta) и другие факторы) активируют фактор транскрипции (NF-kB), который приводит к активации различных генов, участвующих в развитии воспалительных ответов. В их числе COX-2 (циклооксиназа- 2), которая синтезирует простагландины из арахидоновой кислоты (АА). Простагландины групп E и D превращаются в циклопентеноновые простагландины А и Y соответственно. Циклопентеноновые простагландины ингибируют активацию NF-kB через действие на соответствующую киназу (IKK) или PPAR, активация которых приводит к супрессии воспалительных ответов.

 ?- означает гипотетические пути.

Erk- активация MAPкаскада. MAP- митоген- активированные белки.

 Схема составлена по материалам работ [2, 5, 7, 8, 14].

Приложение 2.

Таблица 2. Обозначения, принятые в рисунках 3 и 4.