Нарушения метаболизма у людей, страдающих ожирением

Улюдей с избыточным количеством жировой ткани имеют­ся следующие общие отклонения от нормального обмена ве­ществ:

• снижена толерантность к глюкозе (может восстанавли­ваться при снижении массы тела);
• гипертриглицеридемия в результате гиперлипопротеинемий II-V типов, чаще всего повышена концентрация ЛПОНП и ЛПНП;
• гиперинсулинемия;
• снижена продукции гормона роста.

 

 

Рис. 15.9. Ожирение как универсальный фактор риска развития различных заболеваний [http://www.endocrinolog.ru/illnesses/obesity/obesity_risk.htm].

 

IV. Нарушение клеточного метаболизма липидов. Жировая инфильтрация органов.

 

Жировая инфильтрация -избыточное отложение жиров в тканях, не относящихся к жировой (чаще печень).

Виды жировой инфильтрации:

1. Алиментарная.

2. Эндогенная.

3. Алипотропная.

4. Анизотропная.

 

 

Рис. 15.10. Схема патогенеза жировой инфильтрации печени.

 

Положительный эффект при жировой инфильтрации печени дает введение донаторов метильных групп: метионин, В₁₅, В₁₂, холин.

 

V. Этиология и патогенез атеросклероза. Теории его возникновения. Стадии развития атеросклероза и осложнения. Современные подходы к фармакотерапии атеросклероза.

 

Атеросклероз («athere» - кашицеобразная масса (греч.), «sclerosis» – твердый) - хроническое заболевание, характеризующееся поражением стенки артериальных сосудов, в основе которого лежит нарушение липидного обмена, отложение в сосудистой стенке жировых масс (ХС) с утолщением и деформацией стенки.

 

Основная причина смерти: ишемическая болезнь сердца (60% мужчин и 41% женщин), ишемическая болезнь мозга (25% мужчин и 39% женщин, 1991).

Стадии атеросклероза

1. Долипидная стадия - создаются условия для проникновения липидов в интиму, обнаруживаются очаговые микроповреждения эндотелия (повышения проницаемости), изменения интерстициальной ткани (расширение межклеточных каналов), клеточных структур (набухание), эластолиз (деструкция эластических мембран с накоплением холестерина). Все это способствует в дальнейшем липоидной инфильтрации внутренней поверхности артерий. Продолжительность стадии зависит от способности протеолитических и липолитических ферментов, находящихся в интиме, растворять и выводить продукты нарушенного обмена.

 

2. Стадия липоидоза (жировые пятна и полоски) начинается с накопления в интиме ЛПНП в комплексе с иммуноглобулинами, а также фибрина, образования комплексов атерогенных липопротеинов с глюкозаминогликанами интерстициальной ткани, что сочетается с изменением аминокислотного состава эластина и ведет к набуханию эластических волокон, фрагментации внутренней эластической мембраны, разволокнению и набуханию внутренней оболочки сосудов. При этом активизируются гладкомышечные клетки интимы и макрофаги, которые начинают поглощать липиды и трансформироваться в ксантомные (пенистые) клетки.

 

3. Стадия липосклероза проявляется разрастанием молодой соединительной ткани в участках отложения липопротеидов, созревание соединительной ткани ведет к образованию фиброзных бляшек. Вследствие нарушений эндотелия на поверхности интимы в местах скопления липидов может произойти агрегация тромбоцитов или выпадение нитей фибрина, что, вместе взятое, является началом фибропластического процесса. Дальнейшее прогрессирующее накопление липидов может быть обусловлено тем, что причины, его вызвавшие, не смогли быть устранены и продолжают оказывать свое действие. В результате этого изменяется метаболизм гладкомышечных клеток сосудов, и они теряют способность утилизировать поступающие жиры, которые по мере гибели клеток попадают в окружающие ткани, где они располагаются в основном веществе и вдоль эластических волокон. Высвободившиеся липиды, фибриноген пропитывают бляшку, а выпавший фибрин оказывает фибропластическое, склерозирующее действие. Возникает типичная фиброзная бляшка, состоящая из бедной клеточными элементами грубой соединительной ткани, эластических волокон и того или иного количества жировых масс с кристаллами холестерина в центре.

 

Рис. 15.11. Стадия липоидоза, макропрепарат аорты (жировые пятна и полоски показаны стрелками) [http://www.its.caltech.edu/~sciwrite/journal03/roth.html, Diehm, 2003].

 

 

Рис. 15.12. Строение типичной фиброзной атеросклеротической бляшки [http://wcb.ucr.edu/wcb/schools/CNAS/bmsc/lloo/10/modules/page9.html]. 1 - некротизированный центр: клеточный детрит, кристаллы холестерина, пенистые клетки, кальций; 2 – фиброзная капсула: гладкомышечные клетки, макрофаги, пенистые клетки, лимфоциты, коллаген, эластин, протеогликаны; 3 – медиа.

 

4. Стадия атероматоза (осложненная бляшка) характеризуется распадом в зоне бляшки липоидов, коллагеновых волокон, а также мышечных и ксантомных клеток. В результате образуется полость, содержащая жиро-белковый детрит (атероматозные массы) и отделенная от просвета сосуда прослойкой соединительной ткани, которая играет роль покрышки бляшки. Прогрессирование атероматоза приводит к осложненным поражениям сосудов - кровоизлияниям в бляшку, разрушению ее покрышки и изъязвлению. Выпадающий при этом в просвет сосудов детрит может стать источником эмболии, а сама атероматозная язва - служить основой для образования тромбов.

 

 

Рис. 15.13. Атеросклеротическая бляшка в просвете сосуда в стадии атероматоза [http://www.brown.edu/Courses/Digital_Path/Heart/atherosclerosis.htm].

 

5. Стадия атерокальциноза - отложение солей кальция в атероматозные массы, межуточное вещество и фиброзную ткань (петрификация).

 

 

Рис. 15.14. Стадии атеросклероза: жировая полоска (А), фиброзная бляшка (Б), осложненное поражение (В) [по Р.С. Карпову, В.А. Дудко, 1998].

 

Атеромы локализуются в коронарных, подвздошных, бедренных, сонных, мозговых артериях, аорте, почечных артериях.

 

 

Рис. 15.15. Схема гемодинамических нарушений в артериальном сосуде, просвет которого сужен (стенозирован) атеросклеротическими бляшками [http://www.healthandage.com/ html/res/primer/heart.htm].

 

Атеромы вызывают стенозы (сужение просвета сосуда) и окклюзии (закупорку сосуда) артерий, что приводит к нарушениям гемодинамики в дистальном артериальном русле, ишемии и гипоксии органов и тканей.

При осложненных атеромах развиваются тромбозы и эмболии.

 

Этиология и патогенез атеросклероза

 

Условно все многообразие теорий развития атеросклероза можно разделить на две группы:

· Развитие атеросклероза обусловлено факторами, находящимися в плазме крови (липиды, липопротеины, холестерин, фибрин).

· Причина атеросклероза - в клеточных, соединительно­тканных и других структур артериальной стенки, наступающих под воз­действием различных факторов.

 

В изучении атеросклероза можно выделить 4 этапа фундаментальных исследований, в каждом из которых доминировала идео­логия лидирующей в тот период научной дисциплины:

1. Этап патоморфологических исследований, длившийся с конца XIX века до 40-х годов XX века.

2. Биохимический этап, пик в развитии которого наблюдался в 40-60-х годах XX века.

3. Этап клеточной биологии, получивший разви­тие в 70-80-е годы.

4. Этап молекулярной биологии и клеточной генетики, который является определяющим направлением в настоящее время.

 

1. Инфильтрационно-комбинационная (холестериновая) теория атеросклероза Н.И. Аничкова [1915, 1935] базируется на положе­нии, согласно которому основная часть энергетических потребностей ар­териальной стенки, особенно ее бессосудистых структур (интимы и внут­ренней третимедии), восполняется за счет липидов плазмы крови. Делается допущение, что плазменные липиды поступают в сосудис­тую стенку путем просачивания (инфильтрации) плазмы в направлении от эндотелия к адвентиции. Предполагается также, что в норме липиды про­сачивающейся плазмы проходят без задержки в адвентицию и удаляются через систему лимфатических сосудов. Однако, когда количество липи­дов велико, они накапливаются в сосудистой стенке, вызывая развитие липидоза..

Весомым подтверждением хо­лестериновой концепции заболевания являются случаи го­мозиготной гиперхолестеринемии, при которой тяжелейший атероскле­роз развивается в юношеские и даже детские годы, и только снижение уровня холестерина в крови, каким бы путем оно ни достигалось, спасает больных от инфаркта миокарда и неминуемой гибели.

 

2. Фибриновая теория Рокитанского [1852] - вследствие отложения фибрина на поверхности артерий и происходит, собственно, образование бляшек и сужение сосу­да, т.е. атеросклеротическая бляшка состоит из веществ, циркулирующих в крови, и, в первую очередь, - из фибрина. Роки­танский не придавал значения липидам плазмы крови в патогенезе ате­росклероза, и в этом заключается недостаток его относительно справед­ливой гипотезы.

 

3. Тромболипидная теория [J. Duguid,1946; I. Mustard, 1961] - липиды, накопившиеся в артериальной стенке, каким-то образом «притягивают» к себе фибрин, а последний, в свою очередь, обладает способностью захватывать липиды; допускается также возможность зано­са липидов тромбоцитами, задерживающимися между нитями фибрина на поверхности сосуда.

Перекиси липидов ингибируют в эндо­телиальных клетках артерий фермент простациклин-синтетазу ® развивается локальная недостаточность простациклина при сравнительно высоком содержании тромбоксана ® агрегация тромбоци­тов на поверхности эндотелия, что способствует развитию атеросклероза.

 

4. Теория повреждения эндотелия ар­териальной стенки - эндотелий играет роль защитного барь­ера в отношении атеросклероза и не играет активной роли в накоплении липидов и липопротеинов в артериальной стенке; только по­вреждение эндотелия вследствие воздействия гемодинамических факто­ров (кровяное давление, турбулентность потока крови, ее боко­вое давление), токсинов (никотин, некоторые лекарственные препараты), воспалительных процессов (вирусных, бактериальных, иммунологических), образования тромбов способствует про­никновению макромолекулярных соединений из плазмы крови в артери­альную стенку и только в местах ее повреждения.

 

5. Перекисная теория придает значение перекисям липи­дов, образующимся в результате свободнорадикального окисления нена­сыщенных жирных кислот, а также образующейся гидроперекиси холестери­на. Предполагается, что проникновение липопротеинов, содержащих окис­ленные фосфолипидные ацилы и гидроперекиси холестерина, в стенку сосуда или образование перекисей липидов в самой стенке могут вызвать первичное повреждение интимы и усилить течение атеросклеротического процесса.

 

6. Моноклональная теория E. Benditt [1974] рассматривает атеросклеротическое поражение как доброкачественную опухоль, вызванную вирусами или химическими веществами окружающей среды, поскольку для атеросклеротичес­ких поражений характерна пролиферация гладкомышечных клеток, рост количества коллагена, эластина и самой бляшки в целом.

 

7. Мембранная теория R. Jackson и Л. Gotta [1976] объясняют причину пролиферации гладких мышечных кле­ток.

Поступление в клетку избыточного холестерина сни­жает жидкостность мембраны ® для поддержания жидкостного состояния мембраны клетка увеличивает синтез жирных кислот, с помощью которых эстерифицирует избыток холестерина ® эфиры холестерина, в отличие от неэстерифицированной его формы, не включаются в фосфолипидный бислой мембраны и могут рассматриваться как защитная для клетки форма избыточного холестерина.

Если способность клетки синтезировать жир­ные кислоты и эстерифицировать холестерин исчерпана, то начинается про­лиферация гладкомышечных клеток, чтобы утилизировать избыток холес­терина на построение мембран вновь образующихся клеток.

 

8. Ауто­иммунная теория А.Н. Климова и др. (1980-1995), инициацию атеросклероза вызывают не столько липопротеины, сколько аутоиммунные комплексы, содержащие липопротеины в качестве антигена. Аутоиммунные комплексы имеют особеннос­ти:

· вызывают повреждение эндотелия ® ускоряют проникновение липопротеинов в сосудистую стенку;

· продлевают цир­куляцию липопротеинов в крови и задерживают окисление и экскрецию холестерина с желчью ® способствуют развитию гиперлипопротеинемии;

· откладываясь и фиксируясь в стенке артерий, оказывают цито-токсическое действие.

 

 

Рис. 15.16. Интегральные механизмы формирования ранних атеросклеротических поражений в артерии [по Д. Хайджару, А. Николсену, 1995]. ЛП – липопротеиды, ГМК – гладко-мышечные клетки.

 

9. Вирус­ная гипотеза - у больных атеросклерозом наблюдаются специфические изменения, характерные для инфекционного мононуклеоза, вызываемо­го вирусом Эпштейна-Барр. Причем только этот вирус обусловливает альтера­цию эндотелия сосудов, пролиферацию гладкомышечных клеток и раз­личные иммунопатологические сдвиги.

 

 

Рис. 15.17. Интегральная модель развития атеросклероза артериальной стенки [по Е.С. Северину, 2000]. ЛНП – липопротеины низкой плотности, мЛНП – модифицированные липопротеины низкой плотности, AT - антитела к мЛНП; ФАТ - фактор активации тромбоцитов; ТФР - тромбоцитариый фактор роста, ГМК – гладкомышечные клетки.

 

Таблица 15.7.

Факторы, повышающие риск заболеваний, связанных с атеросклерозом [Россия, 1996]

Модифицируемые факторы	Немодифицируемые факторы
образ жизни	биохимические и физиологические факторы	личностные параметры
Высококалорийное питание с повышенным содержанием животного жира и ХС Курение Избыточное потребление алкоголя Сниженная физическая активность	Гиперхолестеринемия за счет ЛНП Артериальная гиперто ния Низкий уровень в крови ЛВП Гипертриглицеридемия Ожирение Сахарный диабет Тромбогенные факторы	Возраст Пол Наличие у близких родственников клинических проявлений атеросклероза (для мужчин - до 55 лет, для женщин — до 65 лет) Наличие в анамнезе семьи больного гиперлипидемий

 

Современные факторы профилактики и лечения

1. Рыбные продукты (содержат жирные W-кислоты).

2. Алкоголь (20-30 г этанола, 50 г водки, 200 г сухого вина, бутылка пива).

3. Чеснок (алликор, аллисат).

4. Витамин Е.

5. Аспирин.