БИОСИНТЕЗ ДЕЗОКСИРИБОНУКЛЕОТИДОВ

Клетки, как правило, содержат в 5—10 раз больше РНК, чем ДНК. Пролиферирующие клетки для репликации генома нуждаются в дезоксинуклеозидтрифосфатах (dNTP), которые образуются путем прямого восстановления пуриновых и пиримидиновых НДФ в дезоксипроизводные и последующего фосфорилирования dNDP-киназами с использованием АТР.

Восстановление всех рибонуклеотидов катали-ует рибонуклеотидредуктазный комплекс,который включает собственнорибонуклеотидредуктазу (РНР), белковыйкофактор тиоредоксии и систему его реге­нерации: фермент флавиновой природытиоредоксинредукгазу и НАДФН. Непосредствен­ным восстановителем НАДФ является тиоредоксин, сульфгидрильные группы которого в ходе этой ре­акции окисляются.

РНР — аллостерический фермент, и его актив­ность зависит от концентрационных соотношений дезоксирибонуклеотидов: dATP является ингибито­ром восстановления всех рибонуклеотидов.

Синтез dTMФ из dУМФ катализируеттимидилатсинтаза с участием N⁵N¹⁰-метилен-H₄ -фолата, за счет которого:

а) включается одноуглеродный радикал в моле­кулу dУМФ;

б) восстанавливается метиленовая группа в метильную.

Скоростьсинтеза dTMФзависит от скорости вос­становления продукта реакции дигидрофолата в H₄-фолат с помощьюдигидрофолатредуктазы.

Рисунок 10

Об­разование dУМФ осуществляется двумя путями: дефосфорилированием dУДФ или дефосфорилированием dЦДФ и последующим гидролитическим дезаминированием dЦМФ с помощьюdЦМФ-дезаминазы. В организме человека преобладает послед­ний путь.

Количество ферментов РНР и тимидилатсинтанзы регулируется на генетическом уровне по меха­низму индукции и зависит от скорости синтеза ДНК. Высокая активность РНР и тимидилатсинтазы на­блюдается только тогда, когда клетки активно синтезируют ДНК и готовятся к делению.

Некоторое количество дезоксирибонуклеотидов может образовываться по«запасному пути» в ре­акциях, катализируемыхтимидинкиназой и дезокси-штидинкиназой.

Нарушения обмена белков

Нарушения переваривания и всасывания:

Дефицит пепсина может возникать при частичной резекции желудка за счет уменьшения секреции пепсиногена главными клетками слизистой (их количество сокращено), кроме того, при пониженной кислотности (низкое содержание соляной кислоты) пепсиноген плохо активируется до пепсина. В результате этого белки не полностью расщепляются до пептидов и вся нагрузка по их дальнейшему перевариванию ложится на тонкий отдел кишечника.

Дефицит трипсина, энтеропептидазы, карбоксипептидазыможет быть как результат смещения рН в более кислую сторону, патологии панкреаса или нарушение секреции желудком гормона гастрина, который контролирует секрецию ферментов панкреаса. В результате негидролизованные белки и пептиды не могут всосаться в стенки кишечника и поступают в тонкий отдел, где подвергаются массовому гниению. При этом происходит аутоинтоксикация организма на фоне низкого содержания в крови аминокислот.

Молекулярные нарушения обмена аминокислот

Нарушение биосинтеза мочевины

Может проявляться в виде недостаточности карбомоилфосфатсинтетазы, катализирующей включение аммиака в орнитиновый цикл. Кроме того, известны случае дефицита всех остальных ферментов цикла мочевины, а поскольку аммиак является ядовитым веществом, то нарушения синтеза мочевины проявляется в виде расстройств нервной системы или развития комы.

Литература:Биохимия. Краткий курс с упражнениями и задачами /под редакцией Е. С. Северина и А.Я. Николаева – М.:ГЭОТАР-МЕД, 2001.- 448 с. 2. Гринстейн Б., Гринстейн А. Наглядная биохимия: Пер. с англ. – М.:ГЭОТАР-МЕД, 2000.- 119 с.- («Экзамен на отлично»)