Глава 2 . Генетический аппарат митохондрий, патология

Митохондрии - важнейшие клеточные органоиды, которые присутствуют во всех эукариотических организмах и являются энергетическими станциями клеток. В каждой соматической клетке содержится около 1000 митохондрий, отграниченных двойной мембраной и имеющих собственную генетическую систему.

На долю митохондриальной ДНК (мДНК), которую обозначили 25-ой хромосомой, приходится около 5% от общего количества ДНК клетки. В каждой подобной органелле имеется 5-10 копий полинуклеотида. В первичной структуре двойной нити содержится около 17 тысяч пар нуклеотидов (по некоторым данным она включает 16569 пар мономеров). Вторичная структура – хорошо спирализованное образование. Третичная представляет кольцевой дуплекс, т.е. концы сдвоенной нити сближены и соединены между собой.

Главной особенностью мДНК является отсутствие связанных с ней белков (гистонов и других протеинов), одной из функций которых служит обычно защита от действия различных факторов; отсюда растет опасность повреждения ее мицелл за счет активных форм кислорода, свободных радикалов, концентрация которых в митохондриях намного выше, чем в других органоидах.

Кроме того, митохондриальный геном непрерывен, т.е. не содержит интронов; а так как мейоз отсутствует, нуклеотидная последовательность меняется в поколениях только за счет мутаций. Данная ДНК наследуется по материнскому типу. Доля отцовской ДНК в зиготе составляет от 0 до 4 митохондрий, а число материнских может достигать 2500. К тому же не исключается, что после оплодотворения репликация отцовских полинуклеотидов вообще блокируется.

Исследования генома митохондрий выявили его совершенно уникальные способности. Первое шокирующее сообщение пришло 30 лет назад, когда было обнаружено, что в этих органоидах нередки отклонения от универсального генетического кода. Позже подобные вариации были найдены во многих организмах, например, в митохондриях человека триплет АУА шифрует метионин вместо изолейцина в стандартном коде.

Кодоны АГА, АГГ, несущие в ядрах информацию об аргинине, являются в митохондриях стоп-сигналами, и, наоборот, терминирующий триплет УГА кодирует в органеллах триптофан.

Другой необычной чертой митохондрий является особенность узнавания кодонов тРНК; одна ее молекула способна определить сразу четыре разных триплета. Подобное характерное свойство уменьшает значимость третьего мононуклеотида в кодоне и приводит к тому, что тРНК требуется меньше. Всего 22 подобных соединения достаточно для узнавания всех 64 тринуклеотидов, тогда как для обычных рибосом работает более 30 (в некоторых клетках находят 61 вариант тРНК).

Митохондрии животных содержат очень маленькие рибосомы (при центрифугировании коэффициент седиментации едва достигает 55S). При этом большие рибосомные РНК имеют меньшие размеры, а малые – вообще отсутствуют. Не обнаруживаются также некоторые рибосомные белки.

Следует заметить, что в митохондриальной генетической системе содержится запись далеко не всех протеинов и РНК данных органоидов. Их геном кодирует 13 белков, все 22 транспортных РНК, две рибосомные РНК. 60% генов, ответственных за синтез полипептидов, несут информацию о семи субъединицах комплекса, окисляющего НАДН; остальные транскриптоны кодируют две субъединицы цитохромоксидазы, одну – цитохром с–редуктазы. Причем транскрипция различных структур осуществляется с разных нитей, т.е. в отличие от хромосомной ДНК транскрибируются обе. Одна расположенная как бы снаружи (более тяжелая) цепь отвечает за синтез белков, рибосомных и 6 транспортных РНК, а оставшиеся тРНК считываются с более легкой цепи мДНК. Как остроумно заметил один из исследователей, митохондриальный геном человека напоминает университет, в котором все уменьшено до минимальных размеров, но пока еще никто не уволен.

Уже нет сомнений, что митохондрии представляют собой центр контроля апоптоза. Гибель клетки связана с генезом специфического белка – убийцы, который локализован в межмембранном пространстве митохондрии и выходит из нее, когда она не справляется с удалением АФК (Н₂О₂, супероксид-аниона). Последние индуцируют открывание пор во внешней мембране, что и приводит к выходу этого протеина в цитозоль и включению цепи метаболических реакций, провоцирующих синтез протеаз и нуклеаз, нарушающих клетку.

Патология мДНК

Поскольку митохондрии находятся в центре энергетического обмена клетки, любое нарушение в них может негативно сказаться на функциях организма. Исходя из вышеописанных сведений, логично считать, что мДНК является более ранимой при окислительном стрессе и мутациях, чем ядерный аналог. Частота мутаций первой во много (5-20) раз превышает таковые в хромосомной ДНК. В результате дыхательные комплексы, содержащие субъединицы, кодируемые мутантным полинуклеотидом, функционально неполноценны, что повышает утечку электронов и продукцию АФК, отсюда провоцируется окислительное повреждение митохондрий.

Митохондриальные болезни– это мультисистемные заболевания, причиной которых являются нарушения функций митохондрий, вызванные мутациями в митохондриальной или ядерной ДНК. В последней закодированы сведения о белках комплексов I – III ЭТЦ, о пируватдегидрогеназе, о цитохромоксидазе. Эти патологические состояния из-за множества неспецифических симптомов плохо диагностируются и практически не лечатся. Главные митохондриопатии (табл. 2) включают нейродегенеративные синдромы (болезни Альцгеймера и Паркинсона, morbusAlzheimer, morbusParkinson), офтальмоплегии (синдром Кернса-Сейра, syndrome Cairns), аномалии скелетной мускулатуры (синдромы Барта, Лейга, syndrome Bart, syndrome Leigh), несенсорную глухоту и т.д.

Таблица 2