Наследственные лизосомальные болезни накопления липидов

Инфантильная(на её долю приходится15%) протекает остро, заканчиваясь смертью к 2 годам жизни от кахексии, инфекций или от аспирационных расстройств. Доминирует неврологическая симптоматика (отставание в психомоторном развитии); печень и селезёнка увеличены. Последняя может занимать до 2/3 брюшной полости. Поражение ЦНС проявляется ларингоспазмом, затруднением глотания, косоглазием, гиперрефлексией, повышенной возбудимостью.

Ювенильная формавстречается преимущественно у выходцев из Швеции. Гепатоспленомегалия появляется на 1-ом году жизни, психические нарушения регистрируются в возрасте 4 – 8 лет. Возможны кифосколиоз, геморрагический синдром. Летальный исход обычно к 15 годам.

Взрослая,или хроническая составляет 80% всех случаев, подобно болезням Тея-Сакса и Ниманна-Пика распространена преимущественно в еврейских семьях (у евреев-ашкенази частота 1:850). Заболевание начинается в детском возрасте со сплено-, гепатомегалии, лимфоаденопатии, остеопороза костей, прогрессирует очень медленно. Разрушение костной ткани сопровождается патологическими переломами (чаще шейки бедра). Нейроны не поражаются, поэтому неврологические симптомы отсутствуют. Развивается геморрагический синдром: петехии и кровоподтёки на коже, кровотечения из носа, кровавая рвота. Смерть наступает в 20-50 лет.

Диагностика, как правило, облегчена тем, что накопление глюкоцереброзида в фагоцитах придаёт им характерный вид (клетки Гоше). В них цитоплазма похожа на скомканную папиросную бумагу или смятый щёлк. Подобные образования фиксируются в больших количествах в тимусе, селезёнке, лимфоузлах, печени, костном мозге, стенках сосудов. Нейроны головного мозга не содержат аномального липида, но часто наблюдается их гибель. Используется определение сниженной активности глюкоцереброзидазы в лейкоцитах, пунктатах печени, селезёнки.

Терапия острого течения носит симптоматический характер, хроническую форму пытаются лечить спленэктомией, ортопедическими методами, назначением препаратов, стимулирующих лейко- и тромбоцитопоэз, а также путём введения очищенного фермента, заключённого в липосомы.

Накопление галактозилцерамида в головном мозге из-за генетического повреждения галактозилцерамид-β-галактозидазы известно под названием болезни Краббе (morbus Krabbe), наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Тяжело протекающая патология, начинается в 4-6 месяцев: нарастает ригидность мышц, возникают гиперкинезы; различные раздражители провоцируют развитие судорог, появляется нистагм, возможна слепота. В терминальной стадии – расстройства речи, глотания, симптомы децеребрации. Прижизненный диагноз основан на определении активности поражённого энзима в лейкоцитах. Из-за редкой встречаемости терапия недостаточно разработана.

Метахроматическая лейкодистрофия (Leucodystrophia infantilis metachromatica, syndrome Scholz-Greenfield) – наследственный поздний инфантильный склероз мозга в сочетании со сфинголипидозом. Наследование по аутосомно-рецессивному типу. На 2-3 году жизни нарушаются сон, осанка, исчезает речевая способность, развиваются глухота, спастические парезы, атаксия, умственная отсталость. Диагностике помогает обнаружение в нервных клетках скоплений галактозилсульфатидов из-за блока лизосомальной арилсульфатазы. Используют также тест Остина (после окраски мочи толуидиновым синим появляются под микроскопом золотисто-коричневые тельца). Прогноз неблагоприятный. Эффективного лечения не разработано. Летальный исход в 2-3 года (табл. 5).

Болезнь Фабри, morbus Fabry (тригексозилцерамидный липидоз) (табл. 5) – Х–сцепленный рецессивный тип наследования (женщины носители мутантного гена, болеют мужчины). Описана в 1898 году дерматологом И.Фабри. Частота встречаемости 1:40 000.

В основе лежит дефицит лизосомальной α-галактозидазы, что стимулирует накопление гликосфинголипидов (глоботризидцерамидов) – (галактозил–α–1-4–галактозил–β–1-4–гликозил–β–1-1–церамида), провоци-рующих дисфункции клеток.

Начало заболевания обнаруживает себя в детстве периодическими приступами сильных болей в конечностях, парестезиями, высыпаниями на коже, позднее присоединяются гипертония, расширение левого желудочка, ишемия миокарда, поражаются роговица, сетчатка, развивается потеря слуха; нарастают почечная (протеинурия) и сердечная недостаточности, снижается IQ. Практически во всех органах происходит отложение гликосфинголипидов, что в 40 – 50 лет без лечения приводит к смерти от инфаркта, инсульта, уремии. Для установления диагноза используют биопсию кожи или лейкоциты, где и определяют снижение активности α-галактозидазы. Единственный эффективный способ лечения – трансплантация печени.

Болезнь Рефсума

Болезнь Рефсума (morbus Refsum) взрослых (табл. 5)– пероксисомная болезнь накопления фитановой кислоты, наследуется по аутосомно-рецессивному типу (гл. 8.1). Полное отсутствие активности α-гидроксилазы фитановой кислоты из группы жирных кислот приводит к значительному повышению её содержания в крови, накоплению в тканях. Этот тезаурисмоз уникален: аккумулируется соединение лишь экзогенного происхождения, что делает прогноз благоприятным при исключении из рациона его источников: хлорофиллсодержащих продуктов и мяса жвачных животных.

Клинические проявления: пигментный ретинит, гемералопия, птоз, атаксия, глухота, миоз, ихтиоз, периферическая нейропатия, гепатомегалия, остеопороз, стеаторея, снижение IQ. Заболевание проявляется к 50 годам.

Но другая клиническая форма, которая развивается у новорождённых, носит злокачественный характер. У пациентов регистрируются значительные нарушения со стороны пищеварительной системы, гепатомегалия, гипохолестеринемия. Ребёнка необходимо кормить через зонд. Начиная с 6 месяцев, прогрессируют симптомы поражения психомоторного развития. Продолжительность жизни не превышает 2-х лет. В биоптатах печени обнаруживается инфильтрация нейтральными липидами. Лечение не разработано.