Эндогенные первичные гиповитаминозы

Вследствие мутаций, обусловливающих сдвиги в аминокислотных последовательностях белков, участвующих в метаболизме витамина Е, может возникать его дефицит, специфическая клиника которого до конца не изучена. При наследственной абета-липопротеинемии(синдром Бассейна- Корнцвейга, syndrom Bassen-Kornzweig, акантоцитоз) возможен дефицит витамина Е, так как нарушен его транспорт (гл. 4.3).

Случаи развития наследственной патологии недостатка витаминов К, F и КоQ не описаны.

Эндогенные первичные гиповитаминозы витамина В₁:

а) болезнь Лея (morbus Leigh)является следствием блока фермента ТДФ-АТФ-фосфотрансферазы. Относят к наследственным митохондриальным заболеваниям. Подавлено фосфорилирование ТДФ и образование ТТФ, что сказывается на деятельности центральной нервной системы. Появляются признаки функционального поражения черепно-мозговых нервов (глухота, слепота, нистагм, птоз и т.д.) (гл. 2);

б) синдром Вернике-Корсакова(syndrome Wernicke) развивается из-за уменьшения сродства апофермента транскетолазы к ТДФ. Чаще наблюдается у больных с хроническим алкоголизмом. Основные симптомы: мозжечковая атаксия - нарушение походки, координации движений, а также снижение интеллекта и памяти; страдает ориентировка в пространстве и во времени; характерны апатия, болтливость, неспособность усваивать новую информацию.

Терапия – симптоматическая.

Что касается первичного эндогенного гиповитаминоза В₁₂, то известно наследственное заболевание – метилмалоновая ацидурия, в основе которого лежит блок метилмалонил-КоА-мутазы. Одним из его главных признаков служит резкий сдвиг рН в кислую сторону. Для данного недуга характерны значительное отставание ребёнка в массе, сниженная толерантность к белкам с эпизодами кетоацидоза, гипогликемии, гиперглицинемии, но при этом не развивается мегалобластная анемия.

Прогноз благоприятный. Терапия симптоматическая.

Причиной ещё одной молекулярной, но редко встречающейся патологии является отсутствие рецепторов к гастромукопротеину на энтероцитах – болезнь Имерслунд-Гресбека (morbus Imerslund-Gräsbeck). Это разновидность мегалобластической анемии с избирательной мальабсорбцией витамина В₁₂. Имеет аутосомно-рецессивный тип наследования. Манифестация с 1 - 4 лет. Кроме малокровия характерна доброкачественная протеинурия, нередко с отёками, в то же время кислотность желудочного сока в норме. У пациентов снижена способность витамина фиксироваться на поверхности слизистой оболочки подвздошной кишки и далее – связываться с транскобаламином.

Благоприятного эффекта достигают парентеральным введением раствора В₁₂. В 30 лет возможно самоизлечение.

Выявлено аутосомно-рецессивное заболевание при наследственном дефиците транскобаламина II (белка, с помощью которого витамин проникает внутрь гепатоцита). Клинически развиваются мегалобластическая анемия, лейкопения и иммунодефицит. Из-за генетического блока перестаёт деметилироваться N⁵-метилтетрагидрофолиевая кислота и нарушается её превращение в тетрагидрофолат, удерживающийся обычно внутри клеток. При этой патологии данный метаболит выходит из цитозоля и, несмотря на достаточное количество фолата и тетрогидрофолата в крови, ткани испытывают в них дефицит. Поэтому основу клинической картины, как и при собственно пищевом недостатке составляет мегалобластическая анемия.

Лечение: рекомендуют большие дозы витамина В_с.

Кроме того, установлены первичные эндогенные гиповитаминозы фолиевой кислоты (витамина В_с), воснове которых лежат блоки:

а) формиминотрансферазы, который проявляется задержкой умственного развития;

б) дигидрофолатредуктазы, при этом в клинике - мегалобластическая анемия.

Фолат-зависимые ферменты участвуют в синтезе пуринов, а также пиримидинового азотистого основания тимина. При недостатке фолацина уридин не преобразуется в тимидин. Синтез РНК при этом существенно не страдает, но замедляется генез ДНК, которая является аномальной, легко фрагментируемой. Последнее ведёт к нарушению клеточного цикла быстро пролиферирующих клеток, в частности гемопоэтических и эпителиальных. Предшественники эритропоэза реже делятся и образуют меньше красных кровяных клеток, которые дольше пребывают в интерфазе, синтезируя гемоглобин. Поэтому регистрируются мегалобласты, имеющие повышенный цветной показатель, но укороченный срок жизни. Нестабильная ДНК (гиперсегментация ядер) формирует структуры типа колец Кабо и телец Жолли. Устойчивость мегалобластов к гемолизу снижена, в связи с чем мегалобластические состояния могут сопровождаться гипербилирубинемией.

Страдает пролиферация эпителия, что проявляется хейлозом, гунтеровским глосситом (сухой красный «лакированный язык»), эзофагитом, коньюнктивитом, атрофическим гастритом и энтеритом. Вследствие чего регистрируются ахлоргидрия, поносы, стеаторея. Происходит задержка роста, ухудшается заживление ран, возможен иммунодефицит, оживляются хронические инфекции, длительный субфебрилитет. Фолат-зависимые ферменты участвуют в синтезе серина. Тетрагидрофолат необходим и для образования (путём метилирования гомоцистеина) метионина, а также для катаболизма гистидина. При генетическом дефекте и недостатке фолацина в крови накапливается продукт его распада – форминоглутамат, определение которого в моче служит важным диагностическим критерием. В этих условиях может регистрироваться вторичная гомоцистеинурия, а также гипометионинемия, что способствует развитию атеросклероза, стеатоза печени и снижению функции надпочечников.

Описано несколько наследственных заболеваний, в основе которых лежит молекулярная патология витамина В₆ (активные формы – фосфопиридоксаль, фосфопиридоксамин – ФП):

1) пиридоксинзависимые судороги; блок глутаматдекарбоксилазы, что нарушает образование ГАМК – тормозного медиатора;

2) пиридоксинзависимая анемия; из-за дефекта 5-аминолевулинатсин-тазы угнетается синтез гема; введение мегадоз пиридоксина обеспечивает ремиссию;

3) цистатионинемия – следствие генетического повреждения фермента цистатиониназы (гл. 5.1.5, схема 9);

4) гомоцистинемия I стоит на третьем месте по частоте после муковисцидоза, фенилкетонурии; при этом виде патологии из-за подавления активности цистатионин-синтазы возникают тромбоз, остеопороз, полая стопа, умственная отсталость, эктопия хрусталика (гл. 5.1.5, схема 9);

5) в преобразовании триптофана в НАД⁺ участвует ФП-содержащий фермент кинурениназа. При наследственном снижении его активности развивается синдром Кnapp-Komrover, клиническими признаками которого служат: глоссит, стоматит, неврологические симптомы, склонность к аллергическим реакциям (гл. 5.1.4, схема 8).

Детский скорбут (недостаток аскорбиновой кислоты) (болезнь Мёллера-Барлоу, morbus Möeller-Barlow) характеризуется особыми нарушениями остеогенеза: оссификация на месте хряща задерживается, и он подвергается минерализации. Но из-за медленного синтеза остеоидного матрикса в остеобластах тормозятся процессы рассасывания хряща. Последнее приводит к расширению эпифизарных зон и образованию хрящевых выростов, выступающих в метафизарную часть костномозговой полости. Под воздействием механических нагрузок возникают деформация грудной клетки (корытовидное западение грудины и чёткообразные концы рёбер), а также варумное искривление длинных трубчатых костей нижних конечностей, что сопровождается болезненными поднадкостничными гематомами.

У детей первого года жизни при явно выраженной анемии и дефиците витамина С нарастает эритробластоз и происходит увеличение числа миелоцитов с задержкой их созревания, что указывает на угнетение гемопоэза костного мозга.

В типе наследования существуют некоторые сомнения. Диагноз выставляется на основании клинических форм заболевания. Терапия симптоматическая.

Первичный эндогенный гиповитаминозникотинамида (витамина РР) является следствием угнетения синтеза: а) белка, ответственного за активный транспорт триптофана через стенку кишечника, у младенцев (синдром «голубых пеленок») и у взрослых – (болезнь Хартнупа) (гл. 5.1.4);

б) фермента кинурениназы, которая участвует в распаде вышеуказанной аминокислоты с образованием НАД⁺ (синдром Knapp-Komrover)(гл.5.1.4).