Наследственные болезни эндокринной системы

Наследственная патология, в основе которой лежат повреждения отдельных звеньев эндокринной системы, встречается довольно редко. Это объясняется, во-первых, жизненно важной регулирующей ролью данных органов, что при их поражении в пренатальном периоде заканчивается гибелью плода; во-вторых, из-за тесной взаимосвязи между гормонами угнетение синтеза одного из них часто сопровождается гипогонадизмом, отсюда передача болезни по вертикали невозможна.

По клинической картине можно выделить недуги, спровоцировать которые могут:

1) избыточный эффект гормонов;

2) недостаточное действие;

3) резистентность рецепторов к гормону;

4) опухоли без нарушения его выработки.

При этом генетические повреждения делят на активирующие, наследующиеся по доминантному типу, и подавляющие (инактивирующие) мутации, обычно имеющие рецессивный тип наследования.

Наиболее часто среди клинических признаков, развивающихся вследствие нарушения эндокринного баланса, следует назвать ожирение. Оно может быть вызвано генетическими дефектами в клетках гипоталамуса: синдром Прадэра–Вили (syndrome Prader-Willi) вследствие хромосомных аномалий; синдром Лоуренса-Муна–Барде–Бидла (syndrome Laurence-Moon-Bardet-Biedle) (наследуется по аутосомно-рецессивному типу); синдром Альстрема (syndrome Ahlström), имеющий подобный тип наследования, сопровождающийся также симптомами сахарного диабета, нефропатии; синдром Бабинского-Фрелиха(syndrome Babinski-Fröhlich) из-за наличествующего при этом гипогонадизма иногда называющийся адипозо-генитальной дистрофией. Кроме того, у таких пациентов могут возникнуть симптомы несахарного диабета, низкий рост, инфантилизм; вероятной причиной считают мутации в генах, ответственных за синтез прогормонов аденогипофиза.

К симптомам ожирения обычно присоединяются и другие. СиндромЛоуренса-Муне-Барде-Бидла(syndrome Laurence-Moon-Bardet-Biedle) проявляется гипогонадизмом, полидактилией, пигментной дегенерацией сетчатки, вплоть до потери зрения к 20 годам, сниженным интеллектом. Ожирение с возрастом прогрессирует. Аутосомно-рецессивный тип наследования. Причина, вероятно, генетический дефект образования кортикостероидов. Лечение не разработано.

Для многих наследственных болезней эндокринной системы характерен полиморфизм; причём обязательно регистрируется увеличение размеров различных желёз. Аденоматоз полиэндокринный наследуется по аутосомно-доминантному типу, разделяют на два варианта: 1) синдром Вернера (syndrome Werner), при котором развиваются инсулинома, аденома гипофиза, гиперпаратироз; 2) синдром Сипла (syndrome Sipple), морфология и клиника которого включают рак щитовидной железы, феохромоцитому, гиперплазию паращитовидных желёз.

Логично, что лечение подобной патологии будет включать субтотальные тироидэктомию, паратироидэктомию или гипофизэктомию.

Как для вышеописанных заболеваний, так и для многих других до настоящего времени не описаны локализации генных дефектов, что затрудняет и диагностику, и их терапию. Обычно верификация производится по клиническим признакам.

Но в настоящее время большое внимание привлекают те случаи первичных гипер- и гипотирозов, в основе которых обнаружены мутации гена рецептора ТТГ, расположенного в базальной мембране фолликулярных клеток щитовидной железы, а также генетические дефекты G-белков, сопрягающих рецептор с аденилатциклазой и другими путями внутриклеточной трансдукции гормонального сигнала.

В рецепторах этого семейства выявлены не только активирующие мутации, приводящие к усилению роста и функции железы, наследуемые доминантным способом, но и инактивирующие повреждения, в первую очередь, ферментов, непосредственно участвующих в процессе синтеза тироидных гормонов.

Недавно был клонирован и транскриптон так называемого синдрома Пендрода(syndrome Pendrod). Этот ген, расположенный в длинном плече хромосомы 7, кодирует протеин – пендрин, контролирующий генез тироидной пероксидазы. Поэтому клиника данного недуга представляет из себя сочетание зоба с глухотой; первые симптомы диффузного увеличения щитовидной железы появляются в 5-8 лет, в этом же возрасте может снижаться интеллект. Наследование по аутосомно-рецессивному типу.

Такой же тип наследования имеет синдромРичардса-Рандля (syndrome Richards-Randle), основными клиническими признаками которого служат гипогонадизм, задержка моторного развития, атаксия, кифосколиоз, глухота, низкий IQ.

Совсем иной картиной отличается адреногенитальный синдром, относящийся к группе наследственных нарушений биосинтеза стероидных гормонов. Так как процесс их образования многоступенчатый, то известно по меньшей мере пять разновидностей генетических дефектов ферментов (21-гидроксилазы, холестерол-десмолазы, 3-β-гидроксистероиддегидрогеназы, 11-β-гидроксилазы, 17-α-гидроксилазы). Дисфункция коры надпочечников сопровождается усиленной секрецией андрогенов, а по принципу «+» - «-» взаимодействия – и АКТГ, что провоцирует опухоль коры надпочечников. Указанная патология наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Общая частота 1:5000 – 12 000 новорождённых. Наиболее распространена форма, обусловленная дефицитом 21-гидроксилазы, катализирующей превращение прогестерона в дезоксикортикостерон, а также 17-гидроксипрогестерона в 11-дезоксикортизол. Известны два варианта этого заболевания: соль-теряющая(syndrome Debre-Fibiger) и простая вирильная формы. Первая, [более часто встречающаяся (в 75% случаев)] из-за дефицита минералокортикостероидов проявляется в нарушении минерального обмена с первых дней жизни. У новорождённых отмечаются сонливость, потеря массы тела, полиурия, срыгивание, рвота. Биохимически – ацидоз, гипонатриемия, гиперкалиемия. Без лечения быстрый летальный исход.

Простая вирильная форма характеризуется прогрессирующей вирилизацией, повышенной секрецией тех гормонов коры, синтез которых не нарушен (из-за недостатка кортизола по принципу обратной связи стимулируется выделение АКТГ, что провоцирует гиперплазию коры надпочечников и избыточное образование тех стероидов, активность энзимов генеза которых не изменена). У больных ускорено соматическое развитие. У девочек может быть умеренно гипертрофирован клитор или же полностью сформированы пенис и мошонка. У мальчиков на 5-7-ом годах жизни - преждевременное половое созревание.

Диагноз основывается на увеличенном содержании в крови андрогенов – предшественников кортизола, а в моче – их метаболитов.

Лечение включает введение глюкокортикостероидов.

Ещё одно генетическое поражение надпочечников, также наследующееся по аутосомно-рецессивному типу, в основном, у мальчиков - адренолейкодистрофия; проявляется, в первую очередь, неврологическими и психическими расстройствами (атаксией, судорогами, нарушением поведения и памяти). Прогноз неблагоприятен, смерть в 1-3 года.

Клинический полиморфизм характерен и для наследственной остеодистрофии (псевдогипопаратироза, morbus Martin-Albright), описанной в 1942 году F.Albright и носящей его имя. Наследуется по аутосомно-доминантному типу, характерна генетическая гетерогенность, отсюда выделяют четыре формы.

Тип 1А – в основе - дефект гуаниннуклеотидсвязывающего белка, особенно это сказывается на количестве рецепторов к паратгормону. К 5-10 годам отмечается низкий рост, короткая шея, круглое лицо, укорочение некоторых пальцев (II, IV). Мягкие ткани кальцифицируются, регистрируются подкожные кальцификаты. Кроме паращитовидных желёз, страдают щитовидная, поджелудочная (сахарный диабет), половые (гипогонадизм). Развивающаяся при этом гипокальцемия провоцирует повреждение эмали зубов, остеопороз, нарушение функционирования ЦНС: гиперкинезы, тонические судороги, атаксию, дискоординацию движений. Могут возникать страхи, тревога, беспокойство, плохой сон, у отдельных больных – умственная отсталость. В крови - снижение величин общего и ионизированного кальция, рост концентраций фосфатов, паратгормона.

Тип 1В – сходен с 1А; также регистрируется дефицит рецепторов к паратгормону в клетках-мишенях. Течение более благоприятное, реже встречается остеодистрофия.

Тип 1С и тип 2 отличает поражение нервной системы: моторная неловкость, беспокойство, бессонница.

Терапия мало эффективна. Попытки введения мегадоз витамина Д, ионов кальция, паратгормона слабо эффективны – умственная отсталость, судорожный синдром сохраняются. Отсюда важное место должна занять профилактика: медико- генетическая консультация у будущих родителей из-за высокого риска повторения (50%).

В последние годы описаны случаи полного отсутствия паращитовидных желёз (апаратироз), характер наследования и частота не установлены. Основные симптомы: тетания, поражения кожи, развитие катаракты. Из биохимических изменений – гипокальциемия.

Диагностика и терапия не разработаны. Временное облегчение приносят препараты кальция.

Наследственная гипогликемия (синдром Мак-Куарри, syndrome McQuarrie) имеет в своей основе генетический дефект, обусловливающий нарушение в структуре рецепторов к инсулину, что снижает чувствительность клеток к нему. Наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Первые признаки появляются на втором году жизни, особенно симптомы гипогликемии регистрируются по утрам натощак (мышечная слабость, потливость, раздражительность, головокружение, дрожание, нередки судороги). Содержание глюкозы в крови снижается до 0,6-1,1 ммоль/л. В тяжёлых случаях возможны атаксия, задержка умственного развития. Описаны случаи спонтанного выздоровления. Положительный эффект даёт терапия АКТГ, ГКС.