Лизосомные болезни накопления

К лизосомным болезням накопления (ЛБН) относят состояния, при которых 1) регистрируется недостаточность какого–либо лизосомного энзима и 2) внутри связанных с этими органоидами вакуолей появляются необычные отложения субстратов данного фермента. Некоторые гидролазы обладают специфичностью к той или иной функциональной группе и её конфигурации (α или β), что позволяет им расщеплять соответствующие связи в разных полимерах: гликосфинголипидах, гликозаминогликанах, гликопротеинах. В связи с этим при наличии блока возможно накопление не одного, а нескольких различных субстратов. Данный процесс сопровождается нарушениями функций тех органов, которые обычно являются местами разрушения той или иной макромолекулы. Например, генерализованное повреждение тканей наблюдается при подавлении гидролиза вездесущих мукополисахаридов (синдром Пфаундлера-Хюрлера): белое вещество головного мозга поражается при угнетении распада миелина; гепатоспленомегалия (болезнь Гоше)сопровождает замедление разрушения эритроцитарных гликолипидов. Накапливающийся при этом материал может вызвать как увеличение размеров внутренних органов (висцеромегалию или макроцефалию), так и вторичную атрофию, особенно мозга (липофусцинозы) и мышц. Например, при болезни Тея-Сакса масса накопленного ганглиозида достигает 10-15% по отношению ко всей массе головного мозга, а при лейкодистрофии Краббемакроскопически заметна атрофия белого вещества подкорки, мозжечка, продолговатого и спинного мозга.

Все эти патологические состояния по мере взросления организма прогрессируют, многие заканчиваются смертью в детском или юношеском возрасте. Для окончательного диагноза особенно важны результаты определения активности соответствующих ферментов в сыворотке, лейкоцитах или культивируемых фибробластах кожи. В последние годы стало возможным выявлять также гетерозиготных носителей дефектных генов или же верифицировать их у плода.

ЛБН характеризуются клинической и биохимической гетерогенностью, которая определяется разными локусами мутаций генов лизосомных энзимов, что может или полностью лишить фермент активности, или только снизить ее. Фенотипические колебания часто связаны с возрастом, поэтому обычно выделяют инфантильную, ювенильную и взрослую формы ЛБН. Кроме того они различаются по степени тяжести, по сочетанию висцеральных, скелетных, неврологических, глазных и других проявлений одного и того же недуга.

В зависимости от характеристики накапливающегося субстрата и поврежденных ферментов и строится основная классификация ЛБН, в соответствии с которой выделяют:

гликогенозы (11 типов) (гл. 3.1.1),

мукополисахаридозы (7 типов) (гл. 3.3.2),

гликопротеинозы (гл. 3.3.3)

липоидозы (ганглиозидозы, болезни Гоше, Краббе, Сандгоффа) (гл. 4.2)

муколипоидозы (4 типа) (гл. 4.2)

нарушения обмена аминокислот (тирозиноз, цистиноз, охроноз и др.) (гл. 5.1)

Суммарная частота лизосомных болезней, представленных более чем 40 нозологическими формами, достигает по последним данным 1:5000 новорожденных. В США ежегодно рождается до 200000 детей с подобной патологией. В России точная частота ЛБН неизвестна вследствие неполной диагностики.

Болезни накопления гликопротеинов (фукозидоз, маннозидоз, сиалидоз, аспартилглюкозаминурия) представляют собой редкие аномалии, наследуемые как аутосомно-рецессивные признаки и связанные с недостаточностью гидролаз, расщепляющих связи в гетерополисахаридах. Причем в тканях могут кумулироваться не только гликопротеины, но и гликолипиды (при фукозидозе). Все эти аномалии характеризуются неврологическими нарушениями и разнообразными соматическими проявлениями. Некоторые из них приводят к смерти чаще в детском возрасте, тогда как аспартилглюкозаминурия начинается поздно и имеет более продолжительное течение. Каждую из болезней накопления гликопротеинов можно диагностировать путем определения соответствующих ферментов.

Судя по названию, генетический дефект, провоцирующий развитие альфа-маннозидоза,заключается в повреждении альфа-маннозидазы. По тяжести клинических признаков условно различают 2 типа: первый (тяжелый) развивается рано, в грудном возрасте и характеризуется прогрессирующей умственной отсталостью, гепатоспленомегалией, множественным дизостозом, изменениями лица по типу гаргоилизма, тугоухостью, катарактой. Тип II (легкий) обнаруживает себя позже, в возрасте от 1-4 лет, течение медленное, хотя симптомы сходные, но слабее проявляющиеся.

В основе бета-маннозидоза лежит мутация энзима бета-маннозидазы. В результате нарушается катаболизм части гликопротеинов и в клетках мозга, печени накапливаются олигосахариды, богатые маннозой. Встречается крайне редко. Клинический фенотип больных чрезвычайно вариабелен, регистрируется в возрасте 1-6 лет, включает умственную отсталость, частые инфекции дыхательных путей. Фиксируются также гепатоспленомегалия, небольшие лицевые дизморфии и скелетные аномалии, ангиокератомы, возможны судороги, агрессивное поведение. Смерть в дошкольном возрасте.

Фукозидоз(гл. 3.3.3), как и альфа-маннозидоз, условно делится на 2 типа. Тип I (тяжелый) начинается в младенчестве задержкой психического и физического развития, появлением неврологической симптоматики, признаков гаргоилизма, реже гепатоспленомегалией, кардиомегалией. Тип II (легкий) манифестирует в более старшем возрасте и включает менее выраженную картину. Отличительным признаком этой формы служат ангиокератомы. В диагностике используют обнаружение фукозидов в моче.

Термином сиалидоз объединяют группу заболеваний, связанных общим генетическим дефектом, приводящим к блоку гликопротеиннейраминидазы. Различают клинические фенотипы – тип I и тип II. Симптомы первой формы могут появляться в различных возрастах (от 8 до 30 лет), в виде тяжелой эпилепсии, генерализованных судорог, нейропатий, слепоты. В пределах типа II выделяют врожденную форму, характеризующуюся водянкой и гибелью плода или недоношенностью, неонатальным асцитом, паховыми грыжами, гепатоспленомегалией. Кроме того регистрируются инфантильная и ювенильная формы, различающиеся сроками манифестации (0-12 месяцев и 2-20 лет, соответственно), тяжестью течения, включающего краниофациальные аномалии по типу гаргоилизма, множественный дизостоз, гепатоспленомегалию, умственную отсталость. При ювенильном варианте могут наблюдаться эпилепсия, дегенерация сетчатки.

Очень редко встречается аспартилглюкозаминурия, в основном среди жителей Финляндии. Мутантный фермент аспартилглюкозаминидаза. У грудных младенцев появляются частая диарея, симптомы инфицирования, затем обнаруживаются слабо выраженные черты гаргоилизма, множественный дизостоз, отставание в физическом и умственном развитии, реже гепатомегалия, помутнение хрусталика, макроглоссия, угреватая сыпь, фотофобии, ангиокератомы, хриплый голос, пороки сердца.

Болезнь Шиндлера (morbus Schindler) имеет тот же тип наследования (аутосомно-рецессивный), как и все гликопротеинозы. В её основе лежит недостаточность N-ацетилгалактозаминидазы. По срокам начала и тяжести течения выделяют два типа. Симптомы типа I возникают на втором году жизни и характеризуются небольшой задержкой умственного и физического развития, которая быстро сменяется психомоторным регрессом, сопровождающимся слепотой, глухотой, эпилепсией, сгибательными контрактурами, декортикационной позой. Клиника II типа начинается позже (на втором десятилетии), но тоже проявляется мягкой умственной отсталостью, слабо выраженным гаргоилизмом, ангикератомой.

Единичные описанные случаи не позволили разработать эффективную терапию.

Среди муколипидозов (гл. 4.2) несколько особняком стоит псевдополидистрофия Гурлера (morbus Hurler) (табл. 5), т.к. сочетает накопление гликолипидов и мукополисахаридов. Первичный дефект заключается в недостаточности АДФ-N-ацетилглюкозамин-гликопротеин-1-фосфотрансферазы, принимающей участие в посттрансляционном синтезе олигосахаридной части лизосомальных ферментов. Начинается в первые 10 лет жизни, основные симптомы заключаются в тугоподвижности суставов, деформации кистей и дисплазии бедер, отсюда прогрессирующая физическая инвалидизация. Нередко задерживается психическое развитие. Хотя возможны и аномалии аортального или митрального клапанов сердца, больные обычно доживают до зрелого возраста.

В культивируемых фибробластах обнаруживаются отчетливые включения, а в сыворотке – повышенный уровень лизосомных гидролаз.

Терапия симптоматическая.

К наследственным болезням нервной системы (гл. 7.4) принадлежат восковидные липофусцинозы, которые включают широкий спектр клинических состояний, характеризующихся признаками поражения функций и атрофией головного мозга, судорожными припадками. При инфантильной и ювенильной формах отмечают глазную аномалию с поражением зрительного нерва, пигментным ретинитом, макулярной дегенерацией, но при взрослом варианте эти признаки часто отсутствуют. Несмотря на почти исключительно неврологическую симптоматику, электронная микроскопия позволяет обнаружить патологические включения в лизосомах многих тканей.

Прогноз чаще неблагоприятен. Попытки коррекции неэффективны.