Контроль качества и выпуск готовой продукции

Manufacturing of medicinal product. Quality assurance system. General requirements

 

Дата введения - 1 января 2007 г.

Введен впервые

Введение

 

Лекарственные средства являются особым видом продукции. К ним предъявляются высокие требования по безопасности и эффективности, обеспечиваемые на всех этапах разработки, испытаний, производства и реализации.

Требования к производству лекарственных средств установлены системообразующим стандартом ГОСТ Р 52249. Настоящий стандарт входит в комплекс стандартов, относящихся к производству лекарственных средств, и детализирует требования к системе обеспечения качества на этапе производства.

Обеспечение качества является комплексной задачей, в которую входят:

- использование материалов, отвечающих заданным требованиям;

- производство продукции в помещениях и на оборудовании, гарантирующих выпуск продукции в соответствии с заданными требованиями;

- надлежащая подготовка производства;

- соответствие персонала требованиям к профессиональной подготовке, личной гигиене, исполнительности и добросовестности.

Данные условия должны быть указаны в системе документации, следование которой позволит гарантировать качество продукции, подтвердить его при проведении контроля и исключить рекламации.

Наряду со сказанным следует постоянно проводить анализ случаев отклонений от требований спецификаций и параметров (операций, процессов), представляющих риск для стабильности качества с разработкой и реализацией планов организационно-технических мероприятий по обеспечению качества.

При разработке стандарта использованы российские нормативные документы (ГОСТ Р 6.30), материалы ВОЗ и FDA США [1], [2].

 

Область применения

 

Настоящий стандарт устанавливает требования к системе обеспечения качества при производстве лекарственных средств с целью их гарантированного соответствия техническим регламентам, национальным и межгосударственным стандартам, Государственной Фармакопее, другим нормативным документам, стандартам предприятий и специальным требованиям, задаваемым при регистрации лекарственных средств.

Стандарт дополняет системообразующий стандарт ГОСТ Р 52249 и детализирует требования к системе обеспечения качества. Конкретные организационные и технические требования к документации, процессам и оборудованию (стерилизация, подготовка воды, технологическое оборудование, чистые помещения и пр.) рассматриваются в других стандартах.

 

Нормативные ссылки

 

В настоящем стандарте использованы ссылки на следующие стандарты:

ГОСТ Р 6.30-2003 Унифицированные системы документации. Унифицированная система организационно-распорядительной документации. Требования к оформлению документов

ГОСТ Р ИСО 13408-1-2000 Асептическое производство медицинской продукции. Часть 1. Общие требования

ГОСТ Р ИСО 14644-4-2002 Чистые помещения и связанные с ними контролируемые среды. Часть 4. Проектирование, строительство и ввод в эксплуатацию

ГОСТ Р 52249-2004 Правила производства и контроля качества лекарственных средств

 

Примечание- При пользовании настоящим стандартом целесообразно проверить действие ссылочных стандартов в информационной системе общего пользования - на официальном сайте Федерального агентства по техническому регулированию и метрологии в сети Интернет или по ежегодно издаваемому информационному указателю "Национальные стандарты", который опубликован по состоянию на 1 января текущего года, и по соответствующим ежемесячно издаваемым информационным указателям, опубликованным в текущем году. Если ссылочный документ заменен (изменен), то при пользовании настоящим стандартом следует руководствоваться замененным (измененным) документом. Если ссылочный документ отменен без замены, то положение, в котором дана ссылка на него, применяется в части, не затрагивающей эту ссылку.

 

Термины и определения

 

В настоящем стандарте применены термины и определения по ГОСТ Р 52249, а также следующие термины с соответствующими определениями:

3.1 информация о предприятии (досье предприятия) (site master file): Документ, содержащий основные данные о предприятии.

3.2 качество лекарственного средства (quality of medicinal product): Соответствие лекарственного средства требованиям спецификации, фармакопейной статьи или другого документа.

3.3 система обеспечения качества (quality assurance system): Комплекс организационных и технических мер, обеспечивающих выпуск лекарственных средств в соответствии с заданными требованиями.

3.4 критический параметр (critical parameter): Параметр, влияющий на качество лекарственного средства.

3.5 уровень действия (action level): Значение контролируемого параметра, при достижении которого требуется немедленное определение и устранение причин ввиду опасности выхода параметра за допустимые пределы.

3.6 уровень предупреждения (alert level): Значение контролируемого параметра, которое свидетельствует о возможной тенденции его выхода за допустимые пределы, что требует анализа причин изменения параметра и, при необходимости, принятия соответствующих мер.

3.7 промышленный регламент, технологическая инструкция и инструкция по упаковке (manufacturing formulae, processing and packaging instructions): Документы, определяющие все используемые исходные материалы и операции по производству и упаковке продукции.

3.8 инструкция, методика, процедура (procedure, standard operating procedure - SOP): Документы, содержащие указания по выполнению отдельных видов операций (например, по очистке, переодеванию, контролю окружающей среды, отбору проб, проведению испытаний, эксплуатации оборудования).

 

Примечание- В англоязычной литературе используется термин "Standard Operation Procedure - SOP". Применение в русском языке термина "Стандартная операционная процедура - СОП", являющегося заменой латинских букв кириллицей, не имеет содержательного смысла, не добавляет новизны в общепринятые отечественные термины и не рекомендуется.

 

3.9 протокол на серию (record): Документ, отражающий ход производства каждой серии продукции, в т.ч. разрешение на ее реализацию, и все факторы, влияющие на качество готовой продукции.

 

Примечание - В протокол на серию следует также включать данные о проведении подготовительных работ перед производством серии, влияющих на качество продукции (очистка и стерилизация оборудования, уборка помещений и пр.).

 

3.10 аттестация (qualification, validation): Подтверждение соответствия заданным требованиям.

Примечания

1 На различных этапах проектирования, монтажа и ввода в эксплуатацию объектов проводятся:

- аттестация проекта (DQ - Design Qualification);

- аттестация в построенном состоянии (IQ - Installation Qualification);

- аттестация в оснащенном состоянии (OQ - Operation Qualification);

- аттестация в эксплуатируемом состоянии (PQ - Performance Qualification).

2 Для проведения аттестации требуются программа аттестации (validation master plan) и методики аттестации.

"Валидационный мастер план" - нерекомендуемый термин.

 

Содержание системы обеспечения качества

4.1 Назначение системы обеспечения качества

Система обеспечения качества в производстве лекарственных средств должна гарантировать выполнение основных требований к выпускаемой продукции:

- соответствие спецификации (фармакопейной статье), в т.ч. отсутствие посторонних включений физической, химической и микробиологической природы, выходящих за установленные пределы;

- сохранение своих свойств в течение установленного срока годности;

- наличие правильной и четкой маркировки.

Существенные особенности, отличающие лекарственные средства от многих других видов продукции, состоят в следующем:

- сплошной контроль готовых лекарственных средств неразрушающими методами по всем показателям невозможен, т.е. контроль качества может выполняться только по выборке определенного числа образцов из серии продукции;

- потребитель не может проверить качество лекарственных средств, он полностью доверяет сопроводительной документации производителя.

Выборочный контроль не дает гарантии того, что дефектная продукция не окажется на рынке. В связи с этим качество лекарственного средства должно быть обеспечено технологией и организацией производства так, чтобы продукция, не соответствующая установленным требованиям, не могла появиться.

4.2 Принципы обеспечения качества

Обеспечение качества лекарственных средств основано на следующих принципах:

a) Четкое определение обязанностей и ответственности руководителей и всех сотрудников предприятия. Понимание всем коллективом и, в первую очередь, руководителем предприятия, первостепенной роли системы обеспечения качества в производстве лекарственных средств.

b) Документальное оформление всех процессов производства, контроля качества и пр. в конкретной, исчерпывающей и понятной для каждого работника форме с детализацией каждой операции или каждого требования так, чтобы любое действие выполнялось в соответствии с документом и действия по устному распоряжению или по личной трактовке исключались.

c) Организация производства в соответствии с документацией предприятия и действующими нормативными документами.

d) Обеспечение прослеживаемости всего процесса производства и контроля качества за счет полного документирования выполнения всех операций и полученных результатов от приема материалов до реализации продукции.

e) Контроль исходных и упаковочных материалов, промежуточной и готовой продукции в полном соответствии с установленными требованиями. Использование материалов, соответствующих установленным требованиям. Исключение использования иных материалов.

g) Выполнение требований ГОСТ Р 52249 к помещениям, оборудованию и процессам достигается наличием проекта производства, соответствующего нормативным документам, и его должной реализацией.

h) Укомплектованность производства персоналом, имеющим необходимую подготовку и дисциплину.

i) Исполнительская дисциплина - обязательное и точное выполнение персоналом своих обязанностей, приказов, распоряжений и других документов, а также информирование руководства о ситуациях, связанных с невыполнением порученного дела. Контроль выполнения персоналом установленных требований.

j) Постоянный анализ качества продукции, случаев отклонения от спецификаций и причин рекламаций; организация отзывов продукции, не соответствующей требованиям; анализ рисков и определение критических точек; проведение самоинспекций, т.е. наличие постоянной обратной связи между результатами работы, с одной стороны, и технологическим процессом, персоналом, материалами и другими ресурсами, с другой.

k) Культура производства:

- чистота на предприятии (территории, в производстве, вспомогательных, складских и бытовых помещений и пр.);

- личная гигиена, аккуратность и пр.;

- культура взаимоотношений (корректная работа руководителей, создание благоприятного психологического микроклимата на всех уровнях).

4.3 Структура системы обеспечения качества

Система обеспечения качества при производстве лекарственных средств состоит из следующих элементов.

4.3.1 Информация о предприятии

"Информация о предприятии" - документ, содержащий основные данные о предприятии в соответствии с подразделом 4.4.

4.3.2 Работа с материалами

Данный раздел включает в себя документацию, регламентирующую взаимоотношения с поставщиками исходных и упаковочных материалов, порядок приема материалов, отбора проб, карантинного хранения и пр. от заключения договоров (оформления заказов на поставку материалов) до выдачи материалов в производство в соответствии с разделом 5.

4.3.3 Организация производства

Данный раздел включает весь комплекс документации, регламентирующей производство лекарственных средств, от получения исходных материалов на складе материалов до сдачи продукции на склад и получения разрешения на реализацию готовой продукции в соответствии с разделом 6.

4.3.4 Контроль качества

Раздел содержит документацию по работе контрольных лабораторий, включая контроль материалов и готовой продукции в соответствии с разделом 7.

4.3.5 Анализ качества

Включает в себя проведение анализа рисков, случаев отклонения от спецификаций, рекламаций и организацию отзывов продукции с разработкой мер по повышению уровня работы в соответствии с разделами 7, 11.

4.3.6 Аудит

Проведение внешнего и внутреннего аудита позволяет своевременно обнаружить отклонения в производстве и связанные с ним факторы от установленных требований и принять необходимые меры в соответствии с разделом 13.

4.3.7 Подготовка производства

В понятие "подготовка производства" входят разработка проекта производства, строительство, оснащение оборудованием и приборами, разработка документации (методик аттестации критических помещений, оборудования и процессов, инструкций и пр.), проведение аттестации с оформлением протоколов, разработка планов организационно-технических мероприятий по обеспечению качества и развитию производства и пр.

4.3.8 Персонал

Разработка, реализация и контроль выполнения требований к профессиональной подготовке персонала, системы обучения, инструкций по поведению, личной гигиене и пр. в соответствии с разделом 9.

4.3.9 Система контроля исполнения

Содержит оформленный документально и реализованный организационно порядок контроля исполнения и меры воздействия на нарушителей в соответствии с разделом 10.

Структура системы обеспечения качества приводится в "Информации о предприятии". Она должна быть доступной для восприятия и наглядной, так как сложные, запутанные и неясно изложенные предметы не воспринимаются, и к ним, как правило, относятся формально. Пример блок-схемы структуры системы обеспечения качества приведен на рисунке 1.

 

 

4.4 Информация о предприятии

В "Информации о предприятии" приводятся следующие данные:

- наименование и адрес предприятия;

- номенклатура выпускаемой продукции (если допустимо);

- данные о численном составе (если допустимо);

- организационная структура предприятия;

- ответственность руководителей службы контроля качества;

- перечень основных стандартов, на которых основана система обеспечения качества;

- систематизированный перечень документов, по которым ведется работа предприятия, подразделений и отдельных исполнителей, проводится аттестация и испытания оборудования, ведется обучение персонала и пр.; при большом количестве документов могут приводиться виды (наименования групп) документов.

Приложениями к "Информации о предприятии" могут быть:

- политика предприятия в области качества (необязательный документ);

- сводный перечень всех документов на предприятии (инструкции, методики, приказы и пр.) с системой кодирования документов (при необходимости).

Конкретное содержание "Информации о предприятии" определяется самим предприятием.

Содержание "Информации о предприятии", рекомендуемое Всемирной организацией здравоохранения (ВОЗ) [1], приведено в приложении А.

На предприятии должно быть определено лицо, ответственное за разработку "Информации о предприятии". Руководителям подразделений следует принимать активное участие в разработке "Информации о предприятии".

"Информация о предприятии" должна быть, по возможности, краткой и написанной в ясной форме. Данный документ должен быть полезным для сотрудников и руководителей предприятия и использоваться в практической деятельности.

Важным элементом является система управления документацией (в том числе кодирования), позволяющая легко находить нужный документ в зависимости от подразделения или процесса, контролировать внесение изменений и пр. Система управления документацией должна определять единые требования к разработке, обороту и актуализации документов. Она может быть оформлена в виде стандарта предприятия (организации).

"Информация о предприятии" должна быть открытым документом, доступным для пользования (за исключением данных для служебного пользования).

4.5 Организационная структура предприятия

4.5.1 Назначение организационной структуры - дать возможность каждому понять схему управления предприятием, взаимосвязи, подчиненность и свое место в ней.

4.5.2 Организационная структура предприятия имеет несколько уровней:

- руководитель предприятия;

- заместители руководителя (главный инженер, заместители по производству, качеству, коммерческой работе, капитальному строительству, общим вопросам, развитию и др.);

- начальники подразделений (цехов, отделов, лабораторий, служб и др.), заведующие складами и главные специалисты (главный технолог, главный механик и пр.);

- структурные единицы подразделений (отделы, бюро, секторы и пр.);

- исполнители.

Организационная структура должна отражать взаимосвязи между различными уровнями управления и подразделениями предприятия. Следует определить работника (руководителя), выполняющего функции Уполномоченного лица.

4.5.3 Руководитель предприятия, его заместители, руководители подразделений структурных единиц и исполнители должны иметь определенные функции (обязанности) и ответственность, которые излагаются в должностных инструкциях, контрактах или других документах.

Не допускается дублирование ответственности.

4.5.4 Для подразделений и структурных единиц должны быть разработаны положения, в которых определены структура, задачи, функции, права, взаимоотношения с другими подразделениями и ответственность.

4.5.5 Организационная структура и должностные инструкции определяют подчиненность подразделений и работников.

4.5.6 В должностной инструкции указываются:

- наименование должности;

- квалификационные требования (образование, стаж работы);

- подчиненность;

- функции (права и обязанности, возлагаемые данной инструкцией на соответствующее лицо);

- ответственность.

Каждый работник должен быть ознакомлен с должностной инструкцией под расписку.

4.6 Руководство предприятия

Руководству предприятия, в первую очередь первому руководителю, принадлежит решающая роль в обеспечении качества продукции.

Руководство предприятия отвечает за выработку стратегических решений, организует их выполнение, выделяет необходимые ресурсы и осуществляет контроль реализации принятых решений.

Обеспечение качества продукции - стратегическая цель предприятия.

4.7 Обеспечение качества и контроль качества

На предприятии рекомендуется иметь подразделения:

- обеспечения качества (например, отдел обеспечения качества);

- контроля качества (отдел контроля качества).

В функции отдела обеспечения качества входят:

- разработка структуры системы обеспечения качества, контроль ее функционирования, внесение изменений в систему обеспечения качества по мере развития производства;

- разработка основных форм документов и основных элементов системы обеспечения качества (оргструктура предприятия, перечни документации и пр.);

- распределение всего комплекса документации по подразделениям предприятия, контроль разработки документов, их распространения, внесения изменений и исполнения;

- контроль обучения и аттестации персонала;

- контроль разработки и реализации проектов производства, реконструкции производства;

- координация работы по аттестации проектов, помещений, процессов и оборудования (отдельные виды аттестации может выполнять сам отдел обеспечения качества);

- контроль выполнения требований инструкций, методик и других документов;

- разработка и контроль выполнения плана мероприятий по обеспечению соответствия требованиям ГОСТ Р 52249 и других нормативных документов.

Отдел обеспечения качества подчиняется руководителю предприятия.

Отдел контроля качества включает в себя контрольные лаборатории.

Руководитель отдела контроля качества продукции должен быть не # зависимым от руководителя производства.

4.8 Политика предприятия в области качества

Для подчеркивания первостепенной роли обеспечения качества и постоянного акцентирования внимания всех сотрудников на обеспечении качества на предприятии может быть принята политика качества, которая оформляется в виде отдельного документа под названием "Политика в области качества". Это краткий общий документ, определяющий цель работы коллектива в отношении качества.

Документ должен отражать предмет деятельности предприятия, понимание коллективом предприятия своей основной задачи как всемерное удовлетворение нужд потребителей, установку на постоянное совершенствование работы с целью обеспечения стабильности показателей качества выпускаемой продукции. Пример документа приведен в приложении В.

Документ подписывается руководителем предприятия, доводится до каждого работника, постоянно находится в доступном месте, публикуется в информационных материалах и пр.

Политика предприятия в области качества должна быть ясной, понятной и воспринятой всеми работающими. Ее цели должны быть реальными. При ее формулировании следует избегать многословия, ничего не значащих фраз и формализма.

 

Материалы

 

На предприятии следует организовать контроль исходных и упаковочных материалов (входной контроль), включающий в себя отбор проб (образцов), их анализ (испытания) с оформлением документации, подтверждающей соответствие материалов заданным требованиям (спецификаций, стандартов, фармакопейных статей), и оформление разрешения на их использование или отклонение.

Необходимо разработать и ввести в действие систему, исключающую использование или поставку материалов, которые не соответствуют заданным требованиям. Система должна предусматривать своевременное обнаружение таких материалов.

Следует организовать входной контроль печатных и упаковочных материалов.

Должны быть документально оформлены и реализованы требования, регламентирующие:

- прием материалов;

- контроль качества исходных и упаковочных материалов, включая отбор проб (образцов), карантинное хранение, анализ проб или образцов, оформление разрешения на применение материалов, хранение проб (образцов);

- транспортирование материалов на предприятии;

- аудит поставщиков;

- оформление договоров (заказов).

Рекомендации по реализации данных требований приведены в приложении С.

 

Производство

 

Для обеспечения качества продукции в процессе производства следует разработать и реализовать требования, регламентирующие:

- проработку заказов (при необходимости) в соответствии с приложением D;

- организацию и управление производством в соответствии с утвержденной документацией;

- технологические процессы;

- эксплуатацию помещений и оборудования;

- маркирование (этикетирование);

- внутрипроизводственный контроль;

- материальный баланс;

- работу с отклоненной продукцией;

- условия хранения продукции;

- отгрузку продукции;

- подготовку персонала и его работу в соответствии с разделом 9.

Все действия, относящиеся к обеспечению качества в процессе производства, должны быть оформлены документально.

Рекомендации по реализации данных требований приведены в приложении Е.

 

Контроль качества и выпуск готовой продукции

 

7.1 Общие положения

Функциями отдела контроля качества являются приемка или отклонение любых исходных и упаковочных материалов, этикеток и готовой продукции по показателям качества, а также согласование документов (инструкций, методик, спецификаций), связанных с обеспечением качества.

Данный отдел наделяется необходимыми правами и несет ответственность за качество выпускаемой продукции. В его функции могут входить также рассмотрение протоколов серий, их проверка и расследование обнаруженных ошибок (совместно с отделом обеспечения качества).

Отдел контроля качества несет ответственность за приемку или отклонение материалов и готовой продукции, изготовленной, проверенной или упакованной по контракту с другим предприятием.

В состав отдела контроля качества входят лаборатории, осуществляющие контроль (испытания), допуск в производство (реализацию) или отклонение исходных и упаковочных материалов и готовой продукции.

Работа отдела контроля качества регламентируется инструкциями, определяющими ее обязанности, ответственность и права его сотрудников.

На предприятии должны быть определены специальными документами порядок работы с рекламациями на продукцию и порядок отзыва продукции с рынка.

Принципы организации отдела контроля качества приведены в ГОСТ Р 52249.

7.2 Контроль качества готовой продукции

Каждая серия готового лекарственного средства должна пройти контроль по всем показателям, содержащимся в фармакопейной статье (спецификации). Не допускается выпуск серий продукции, не отвечающих требованиям спецификации (фармакопейной статьи) хотя бы по одному показателю.

Протоколы результатов контроля качества должны содержать все данные о проведении тестов на соответствие требованиям спецификаций и других документов.

Методы отбора проб (образцов) и проведения контроля с указанием числа единиц продукции, отбираемых из серии для проведения контроля, должны быть приведены в методиках (инструкциях).

Точность, чувствительность, специфичность, воспроизводимость и другие характеристики аналитических методов контроля должны быть установлены и оформлены документально. Методы (методики), не содержащиеся в нормативных документах, подлежат аттестации по ГОСТ Р 52249 (приложение 15). Аттестация может выполняться специалистами предприятия или специалистами независимой организации.

Для методов, содержащихся в стандартах, Фармакопее и других нормативных документах, достаточно привести ссылки на них с обеспечением воспроизводимости методики в данной лаборатории на данном приборе.

7.3 Выпуск готовой продукции

Выпуск готовой продукции на реализацию осуществляется только после документального подтверждения того, что она произведена и проверена в соответствии с установленными требованиями.

7.4 Сохраняемые образцы

Предприятие должно оставлять на хранение образцы каждой серии продукции. Число образцов и время их хранения должны быть установлены в документации.

7.5 Лабораторные животные

Состояние животных, используемых для контроля исходных материалов, промежуточной и готовой продукции, следует контролировать.

Животных следует содержать в условиях, обеспечивающих пригодность их использования по назначению. Следует вести документацию, отображающую историю использования животных.