Препараты иммуноглобулинов как средства заместительной иммунотерапии.

В развитии иммунного ответа иммуноглобулинам отводится важная функция посредников, обусловливающих эффекторные реакции клеточного иммунитета по инактивации и элиминации бактериальных, вирусных и грибковых антигенов. Иммуноглобулины активируют иммунокомпетентные клетки, участвующие в реализации процессов воспаления, тем самым повышая эффективность иммунного фагоцитоза. Иммуноглобулины осуществляют запуск классического пути активации системы комплемента, способствуя тем самым элиминации и диссоциации патологических иммунных комплексов. Однако физиологические и биологические свойства иммуноглобулинов различных классов существенно различаются. В препаратах иммуноглобулинов имеется широкий спектр антител, зависящий обычно от объема плазмы, используемой для их выделения. Иммуноглобулины, выделенные из пула плазмы здоровых доноров (от 1000 и более доноров), содержат антитела, встречающиеся в норме в донорском контингенте. Иммунофармакологический эффект препаратов иммуноглобулинов проявляется в зависимости от типа и свойств антител, содержащихся в них. Препаратам иммуноглобулинов класса М и G свойственен нормализующий иммунотропный эффект, способствующий восстановлению активности субпопуляции СD4+ лимфоцитов, элиминации циркулирущих и диссоциации фиксированных на клетках патологических иммунных комплексов, нормализации функционирования системы комплемента. В последние годы доказан клинический эффект применения препаратов внутривенных иммуноглобулинов при аутоиммунной патологии. Предполагается несколько механизмов, среди которых наиболее важными являются влияние на продукцию и активность «воспалительных» цитокинов, торможение продукции или нейтрализация аутоантител антиидиотипическими антителами, влияние на функцию Т-лимфоцитов и блокада Fc-рецептора фагоцитирующих клеток.

В настоящее время имеется достаточно широкий выбор препаратов иммуноглобулинов, как отечественного, так и импортного производства. На практике используется классификация препаратов иммуноглобулинов с учетом их антительного состава:

- стандартные иммуноглобулины для внутривенного введения, содержащие преимущественно IgG-антитела (интраглобин, иммуноглобулин нормальный для внутривенного введения и др.);

- обогащенные иммуноглобулины, содержащие IgG-антитела и обогащенные антителами IgM и IgA (Пентаглобин);

- специфические или гипериммунные иммуноглобулины (Цитотект, Неогепатект (название препарата после последней перерегистрации), иммуноглобулин антистафилококковый для внутривенного введения и др.), содержащие высокие титры IgG-антител против некоторых возбудителей.

Показаниями для применения препаратов иммуноглобулинов с преобладанием IgM являются тяжелые бактериальные инфекции, в том числе сепсис, а также заместительная терапия у пациентов с пониженным иммунитетом и синдромом недостаточности антител. Для препаратов с преобладанием IgG – лечение и профилактика бактериальных и вирусных инфекций, тяжелых генерализованных бактериальных инфекций в комплексе с антибактериальной терапией, гипо- и агаммаглобулинемии, острой и хронической тромбоцитопении, иммунной гемолитической анемии, онкологичеких больных на фоне терапии цитостатиками, а также ряда аутоиммунных заболеваний.

По данным литературы к настоящему времени имеется опыт использования в педиатрической практике следующих препаратов иммуноглобулинов.

Иммуноглобулин нормальный человеческий для внутривенного введения (Нижний Новгород, Россия) – раствор иммунологически активной белковой фракции плазмы или сыворотки крови человека, содержащий преимущественно IgG: антитела против аденовирусов, вирусов Коксаки, эпидемического паротита, кори, краснухи, ветряной оспы-зостер, гриппа типов А и В, гепатита А и В, цитомегаловируса, вируса Эпштейна-Барр, пневмококков, возбудителя коклюша, кишечной палочки, стрептолизина О, гемолизина стафилоккока, столбнячного и дифтерийного токсинов. Однократная доза препарата для детей составляет 3-4 мл/кг массы тела, но не более 25 мл ежедневно в течение 3-5 суток, вводится со скоростью 8-10 капель в минуту. Показания: профилактика гепатита А, кори, гриппа, коклюша, менингоккоковой инфекции, полиомиелита, лечение гипо- и агаммаглобулинемии, при синдромах первичного иммунодефицита с недостаточностью антител, синдроме вторичного иммунодефицита (при хроническом миелолейкозе, СПИДе), трансплантации костного мозга, тяжелых бактериальных и вирусных инфекциях, для профилактики инфекций у недоношенных детей с низкой массой тела при рождении. Противопоказания: тяжелые аллергические реакции в анамнезе, гиперчувствительность к иммуноглобулинам человека.

Иммуноглобулин человеческий для внутривенного введения (Biochemie, Австрия) содержит преимущественно IgG. Назначается при бактериальных инфекциях и септицемии в неонатальном периоде недоношенным детям по 0,5 г/сут в течение 6 дней, доношенным – по 1,0 г/сут таким же курсом.

Интраглобин (BIOTEST Pharma GMBH, Германия) – препарат из очищенного и стабильного иммуноглобулина человека, без консервантов. Препарат содержит более 90 % IgG. Показания: врожденные иммунодефициты (ТКИН, синдром Вискотта-Олдриджа), идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура, вторичные иммунодефициты, системная красная волчанка, синдром Кавасаки. Для профилактики вирусных инфекций доза препарата составляет 1-3 мл/кг (50-150 мг/кг), при синдромах дефицита антител – 2 мл/кг (100 мг/кг) с повторными инфузиями 1 раз в 2 недели. Для лечения вирусных и бактериальных инфекций – 3 мл/кг/сут (150мг/кг/сут) на 2-й и 3-й дни лечения при тяжелых инфекциях или развитии осложнений в комплексе с антибактериальной терапией.

Октагам (OCTAPHARMA Gmbh, Австрия, Швеция, Израиль) препарат, в котором 99% составляют IgG с соотношением субклассов IgG аналогичным нормальной плазме доноров. Удобство применения Октагама обусловлено жидкой формой выпуска, готовой к применению и возможностью хранения при комнатной температуре в течение 2-х лет. После введения в организм период полураспада препарата составляет в среднем 28 суток. Имеется положительный опыт применения октагама при неонатальном сепсисе и респираторно-синтициальной инфекции.

При неонатальном сепсисе доза для недоношенных детей – 0,5 г/сут в течение 6 дней, для доношенных – 1 г/сут в течение того же срока; при респираторно-синтициальной вирусной инфекции - 2 г/кг массы тела в сутки.

Пентаглобин (BIOTEST Pharma GMBH, Германия) – препарат, обогащенный человеческим поликлональным IgМ. В 1 мл раствора Пентаглобина содержится 50мг белка, в том числе иммуноглобулина человека более 95% - 6 мг IgМ (12%), 6 мг IgА (12%), и 38 мг IgG (76%). Благодаря повышенному содержанию IgМ и IgА препарат дает, по сравнению с препаратами IgG, увеличение титра противобактериальных антител в 32 раза. Он усиливает действие антибиотиков при септицимии, эндотоксинемии в результате облегчения проникновения антибиотика в клетку, лизиса бактерий IgМ – антителами, нейтрализации токсинов, освобожденных из бактериальных клеток вследствие цитолитического действие на них антибиотиков.

Пентаглобин показан при лечении бактериальных инфекций (в сочетании с антибактериальной терапией), особенно сепсиса, вызванного Гр- и Гр+ бактериями, а также в качестве заместительной терапии у пациентов с первичным и вторичным синдромом недостаточности антител. Доказано, что включение стандартных ВВИГ в схему лечения сепсиса увеличивает шансы на выживание, однако использование именно Пентаглобина достоверно снижает летальность в 2,1 раза (The Cochrane Library, issue 1, 2003, Oxford Update Software).

Пентаглобин назначается новорожденным и грудным детям в дозе 5 мл/кг массы тела в течение 3х дней подряд; детям и взрослым при лечении тяжелых бактериальных инфекций – 5 мл/кг массы тела в течение 3х дней, при заместительной терапии у пациентов с иммунодефицитами – 3-5 мл/кг массы тела. Проведение повторного курса зависит от клинического течения болезни.

Цитотект (BIOTEST Pharma GMBH, Германия) –иммуноглобулина человека для внутривенного введения (10% раствор) с титром антител к вирусу цитомегалии не менее 50 МЕ/ мл.Цитотект применяется для профилактики цитомегаловирусной инфекции у больных с иммуносупрессией, в том числе после трансплантации, а также для лечения острой цитомегаловирусной инфекции у пациентов с иммунодефицитом.

Профилактическая доза составляет 1 мл/кг/сут, терапевтическая доза для новорожденных детей – 2-4 мл/кг/сут, повторное применение зависит от клинического течения болезни.

Неогепатект(BIOTEST Pharma GMBH, Германия) – иммуно-глобулин человека для внутривенного введения с титром антител против вируса гепатита В не менее 50 МЕ/ мл. Препарат показан для экстренной профилактики гепатита В у:

- взрослых и детей старше двух лет, не вакцинированных против гепатита В и подвергшихся опасности заражения гепатитом В в результате контакта с вируссодержащим материалом, таким как кровь, плазма или сыворотка. Введение Неогепатекта рекомендуется осуществлять одновременно с вакцинацией против гепатита В (одновременная активная и пассивная иммунизация). Начатую таким образом первичную вакцинацию следует продолжать в течение последующих месяцев в соответствии с инструкцией по применению вакцины.

Введение Неогепатекта не показано, если подвергшийся опасности заражения гепатитом пациент был вакцинирован по полной схеме и у него образовалось достаточное количество антител (минимум 10 МЕ / л сыворотки). Если количество антител к HBs-антигену не может быть определено в течение 24 ч. после контакта с контаминированным материалом, то в любом случае необходима сочетанная профилактика (вакцина и иммуноглобулин).

- новорожденных, родившихся от матерей-носительниц поверхностного антигена вируса гепатита В.

- лиц с повышенным риском заражения вирусом гепатита В до или одновременно с вакцинацией против гепатита В (перед операциями, повторной гемотрансфузией, гемодиализом и т.п.).

По сравнению с внутримышечными препаратами Неогепатект обладает немедленной 100% -ной биодоступностью. Максимальный уровень протективных антител достигается в течение 1 часа. Данные преимущества внутривенного введения особенно важны, когда быстро и с большой степенью надежности требуется доступность максимального защитного уровня антител для обеспечения эффективной профилактики. Такие ситуации имеют место, когда с вирусом контактировал человек с ослабленной иммунной системой, при постэкспозиционной профилактике и у новорожденных, родившихся от HBs-положительных матерей.

Препарат вводят в следующей дозировке : после инокуляции материала, подозрительного на содержание вируса гепатита В : безотлагательно, не позднее чем через 72 часа инъекция 8 – 10 МЕ (0,16 до 0,20 мл) Неогепатекта на кг массы тела.Для профилактики при высоком риске заражения гепатитом В ( например, в отделениях диализа) : инъекция 7 МЕ (0,14 мл) Неогепатекта на кг массы тела, но не менее 10 мл, после определения HBsAg и антител к HBs . Если через месяц (в том числе и для контроля проводимой одновременно активной иммунизации) титр антител к HBsAg будет более 10 МЕ/л, то немедленное введение неогепатекта не требуется и его проводят через 2 месяца. Введение иммуноглобулина при существующей опасности заражения повторяют при необходимости с интервалом в 1 месяц при ежемесячном контроле титра антител к HBsAg. После активного образования антител к HBsAg пассивное введение антител больше не является необходимым.

Для профилактики гепатита В у новорожденных непосредственно после рождения однократно вводят 20 МЕ (0,4 мл) неогепатекта на кг массы тела, но не менее 2 мл.

Антигеп – отечественный препарат для экстренной профи-лактики гепатита В. Одна доза препарата содержит не менее 100 МЕ антител к поверхностному антигену вируса гепатита В (HBs Ag). Антигеп оказывает вируснейтрализующее действие.

Препарат вводится внутримышечно в ягодичную мышцу. Доза препарата и кратность введения зависит от показаний к применению. Новорожденным детям от HBs Ag-положительных матерей препарат вводят из расчета 14-20 МЕ на кг массы в первые сутки после рождения.

Пациентам, относящимся к группе риска инфицирования вирусами гепатита В (больные, находящиеся на хроническом гемодиализе, получающие частые гемотрансфузии, контактные в очагах гепатита В), антигеп вводят детям до 10 лет – 100 МЕ, старше 10 лет – из расчета 6-8 МЕ на 1кг массы тела.

Для орального применения в педиатрической практике в последние годы с хорошим эффектом используется Комплексный иммуноглобулиновый препарат (КИП).

Комплексный иммуноглобулиновый препарат (КИП) представляет иммунологически активные фракции белков сыворотки крови человека. В состав препарата входят иммуноглобулины человека трех классов: IgА (15-25%), IgМ (15-25%), IgG (50-70%). Это обеспечивает быстрое удаление из кишечника патогенных микроорганизмов, нейтрализацию микробных токсинов и вирусов, восстановлению нормальной микрофлоры, повышению выработки секреторного IgА. КИП применяется per os детям с 1-месячного возраста для лечения острых кишечных инфекций и дисбактериозов. Противопоказания для назначения препарата не выявлены.

Без сомнения, большие перспективы для лечения и профилактики различных заболеваний, в том числе в педиатрической практике, имеют препараты на основе цитокинов, которые относят к иммунотропным лекарственным средствам эндогенного происхождения.

Цитокины – это продуцируемые активированными клетками низкомолекулярные белковые вещества, осуществляющие эндогенную регуляцию межклеточных взаимодействий всех звеньев иммунной системы, гемопоэза, воспаления и межсистемных взаимодействий.

Цитокины влияют на выживаемость клеток, стимуляцию роста, дифференцировку, функциональную активность и апоптоз клеток. Все цитокины взаимосвязаны и образуют цельную систему со свойственными ей закономерностями: локальность, короткодистантность и быстротечность действия, каскадность и плейотропность влияний с дублированием и перекрыванием эффектов, способность к аутокринной и паракринной регуляции, многоуровневость взаимосвязей.

Действие цитокинов тесно связано с физиологическими и патофизиологическими реакциями организма. При этом происходит модуляция как локальных, так и системных механизмов защиты. Одной из важнейших функций системы цитокинов является обеспечение согласованного действия иммунной, эндокринной и нервной систем в ответ на стресс.

В зависимости от того, какими клетками продуцируются те или иные цитокины, различают интерлейкины, монокины, лимфокины.

Генез многих заболеваний связан с нарушением продукции цитокинов. Доказана роль цитокинов в патогенезе аутоиммунных, аллергических заболеваний, развитии бактериального септического шока, инфекций различной этиологии, злокачественных опухолей.

В настоящее время существует несколько подходов к регуля-ции системы цитокинов при различных патологических состояниях: введение цитокинов с заместительной и лечебной целью, блокада цитокинов и их рецепторов с помощью моноклональных антител.

Препараты цитокинов получают из лимфоцитов или рекомбинантно.