Мегаобучалка Главная | О нас | Обратная связь


Половая дифференцировка



2018-07-06 691 Обсуждений (0)
Половая дифференцировка 0.00 из 5.00 0 оценок




Генетический пол

Генетический пол определяется половыми хро­мосомами.

При оплодотворении яйцеклетки сперматозо­идом, который содержит гаплоидный набор с X-или Y-хромосомой, эмбрион получает женский (46,XX) или мужской (46,XY) набор хромосом. На Y-хромосоме локализуется ген, характеризу­ющийся высокой консервативностью [так назы­ваемая область Y-хромосомы, детерминирующая



 


 



 


 


Рис. 7-1 Схема биосинтеза половых гормонов.

пол (SRY — Sex-determinierende Region des Y-Chromosoms)!, или фактор, детерминирующий развитие яичек (TDF — Testis-determinierende Faktor) (Sinclair et al., 1990).

Гонадный пол

В течение первых нескольких недель эмбрио­нального развития гонады обоего пола бывают индифферентными и бипотентными. Под влия­нием TDF на 7-й неделе после зачатия зачатки гонад дифференцируются в яички. При отсут­ствии TDF (SRY) с 10-й недели начинается диф-ференцировка гонад в яичники.

Развитие яичников начинается на 10-й неделе после зачатия. На 14-й неделе в яичниках уже можно различить примордиальные фолликулы. До самого рождения яйцеклетки подвергаются редукционно­му делению, которое прерывается в профазе. Мей-оз яйцеклетки завершается лишь непосредственно перед овуляцией. Большая часть овогоний, общее количество которых достигает 6—7 млн, к 20-й не­деле атрезируется. К моменту рождения девочки у нее остается 1 млн овогоний, к моменту наступле­ния менархе — 400 000. Лишь 400 яйцеклеток под­вергаются овуляции (Baker, 1963).


Соматический пол

У эмбрионов вначале развиваются два парных половых протока, которые дают начало мужским или женским половым органам: вольфовы и мюл-леровы протоки.При отсутствии яичек вольфовы протоки подвергаются обратному развитию, а из мюллеровых протоков развиваются матка, маточ­ные трубы и проксимальный отдел влагалища. Наружные половые органы из индифферентных зачатков дифференцируются по женскому типу (урогенитальный синус, урогенитальный бугорок), если не подвергаются вирилизирующему дей­ствию андрогенов. Наличия функционирующих яичников для этого не нужно, необходимо толь­ко отсутствие яичек.

В противоположность этому, дифференциров-ка по мужскому типувсегда представляет собой активный процесс. Яички плода продуцируют тестостерон и антимюллеров гормон. Под влия­нием антимюллерова гормона, который выраба­тывается клетками Сертоли, происходит обрат­ное развитие мюллеровых протоков (Josso, 1975), в то время как высокая локальная концентрация стимулирует развитие вольфовых протоков (Siiteri u. Wilson, 1974). Из вольфовых протоков образу­ются придатки яичек, семявыносящие протоки и



 


 


семенные пузырьки. Из устьев вольфовых про­токов в урогенитальном синусе образуются про­статическая и мембранозная части уретры.

Наружные половые органы в течение первых нескольких недель эмбрионального развития так­же индифферентны и бипотентны. При наличии яичек под влиянием тестостерона, вырабатывае­мого клетками Лейдига, происходит слияние урет­ральных и губно-мошоночных складок, из кото­рых образуются пещеристые тела полового члена и мошонка. На 12-й неделе после зачатия разви­тие и образование мошонки завершается. Нару­шение андрогенного влияния в течение этого периода всегда приводит к развитию половых органов по промежуточному типу. После 12-й недели андрогены уже неспособны вызвать сра­щение губно-мошоночных складок, если оно к этому времени не было завершено.

Отсутствие у девочек яичек становится при­чиной обратного развития вольфовых протоков. Слияние мюллеровых протоков начинается с 6-й недели после зачатия. Из их краниального отде-


ла образуются маточные трубы, каудальные от­делы сливаются, образуя маточно-влагалищный канал. Этот зачаток связывается с эпителием уро-генитального синуса, из которого формируется влагалище (O'Rahilly, 1977) (рис. 7-2).

Психический пол

Многочисленные эксперименты на животных показали, что как у низших млекопитающих, так и у приматов гормоны в критические фазы раз­вития оказывают решающее влияние на цикли­ческую (женскую) или тоническую (мужскую) секрецию гонадотропинов, на мужской и женс­кий тип полового поведения и половой димор­физм развития головного мозга.

У людей знания добываются в процессе на­блюдения за «экспериментами» самой природы. Большинство клинических исследований, каса­ющихся гормональных нарушений в период раз­вития, выполнены на пациентках с АГС. У них


Рис. 7-2.Схема нормальной половой дифференцировки.



 


 


были описаны мужской тип поведения («девоч­ки с мальчишеским озорством»), би- или гомо­сексуальная ориентация (Erhardt, 1979; Erhardt u. Meyer/Bahlburg, 1981; Money et al., 1984), однако в исследованиях некоторых авторов эти данные не подтвердились (Muller et al., 1982).

Девочки, матери которых во время беременнос­ти лечились гестагенными препаратами с андро-генным действием, обнаруживали мужской тип поведения (Money u. Erhardt, 1972). С другой сто­роны, гестагенные препараты, сходные по своему действию с прогестероном, препятствовали маску­линизирующему эффекту андрогенов и эстрогенов.

В отличие от АГС, при полной резистентности к андрогенам(синдром тестикулярной феминиза­ции) андрогенное влияние in utero отсутствует. Половая идентификация, а также тип поведения при этом женские (Masica et al., 1971). Уровень тестостерона в сыворотке крови этих пациенток соответствует верхней границе нормы для муж­чин, и возможна беспрепятственная ароматиза­ция его с превращением в эстрогены.

Пациентки с недостаточностью 5а-редуктазы рождаются с наружными половыми органами, развитыми по женскому типу, и развиваются как девочки. В пубертатном периоде у них отмечает­ся выраженная вирилизация. В группе таких па­циенток из Доминиканской Республики в пубер­татном периоде большинство изменили половую роль и половую идентичность (Imperato-McGinley et al., 1979). Мнение о том, что эти наблюдения подтверждают решающее значение биологичес­ких (гормональных) факторов в половой иденти­фикации, оспаривается Rubin et al. (1981). Со­гласно этим авторам, в изменении половой идентичности пациенток, которые наблюдались Imperato-McGinley et al., решающую роль сыгра­ли социокультурные условия в Доминиканской Республике, так как в сравнимой группе пациен­ток в США ни одна из них не перестала причис­лять себя к женскому полу, несмотря на вирили­зацию в пубертатном периоде.

Из сказанного выше следует, что повышенный уровень андрогенов во внутриутробном периоде у пациенток с АГС, несмотря на вирилизирующее действие на развитие половых органов, по-види­мому, не оказывает существенного влияния на по­ловую идентификацию и психосексуальную ори­ентацию (Erhardt, 1979; Erhardt et al., 1968; Money u. Schwarty, 1977). Половая идентификация, по-видимому, в значительной степени зависит от по­ловой роли, в которой ребенок растет. Амбивален­тная самоидентификация, вероятно, наблюдается


в тех случаях, когда родители в воспитании ребен­ка не придерживаются строго определенной роле­вой линии (Faiman u. Winter, 1974). Большинство исследователей основными в развитии половой идентификации считают либо врожденные, либо приобретенные факторы, в то время как речь идет скорее о взаимодействии гормональных и психо­социальных факторов (Rubin et al., 1981).

7.3. Нарушение половой дифференцировки

Нарушение половой дифференцировки может произойти на любой ее стадии. В зависимости от характера нарушения, степени его выраженности и стадии, на которой оно происходит, возможен ши­рокий спектр патологических изменений — от не­значительных отклонений, не имеющих клиничес­кого значения, до различной степени выраженности амбивалентности или полного изменения сомати­ческого пола по отношению к генетическому.

Истинный гермафродитизм, при котором у па­циента имеются как яички, так и яичники, встреча­ется редко. Чаще речь идет о пациентах с генетичес­ки детерминированным мужским полом, имеющих яички (и у которых при генетическом исследовании идентифицируют TDS), у которых маскулинизация недостаточно выражена (ложный мужской герма­фродитизм), или о пациентках с генетически детер­минированным женским полом, у которых, несмотря на функционирующие яичники, отмечается вири­лизация (ложный женский гермафродитизм).

Ложный мужской гермафродитизм

При ложном мужском гермафродитизме па­циенты имеют генетически детерминирован­ный мужской пол (при генетическом иссле­довании у них выявляют TDS), яички, но недостаточно маскулинизированные внутрен­ние и/или наружные половые органы.

Выраженность клинических проявлений широ­ко варьирует — от гениталий, развитых полностью по женскому типу, и множества вариантов амбива­лентных гениталий до внешне нормальных мужс­ких гениталий с гипоспадией. Недостаточность вирилизации детей с генетически детерминирован­ным мужским полом классифицируют в соответ­ствии с данными, приведенными в табл. 7-1 и на рис. 7-3 (Sinnecker et al, 1985; Sinnecker et al., 1996).



 


 


Таблица 7-1.Классификация фенотипов при ложном мужском гермафродитизме (Sinnecker et al., 1997)

 

Тип Фенотип Клинические проявления
Мужской Нарушение сперматогенеза и/или нарушение вирилизации в пубер­татном периоде
Преимуще­ственно мужской Изолированная гипоспадия и/или микропенис Гипоспадия высокой степени, раз­деленная мошонка
Амбива­лентный Микропенис, напоминающий кли­тор, разделенная мошонка, напо­минающая половые губы, про-межностно-мошоночная гипоспа­дия или урогенитальный синус с коротким, слепо заканчивающим­ся влагалищем
Преимуще­ственно женский Гипертрофия клитора и/или сра­щение половых губ, урогениталь­ный синус с коротким, слепо за­канчивающимся влагалищем
Женский Отсутствие признаков вирилиза­ции до наступления пубертатного периода В пубертатном периоде: вирили­зация, обусловленная недостаточ­ностью 5а-редуктазы, феминиза­ция, обусловленная дефектом анд-рогенных рецепторов

Выделяют следующие причины недостаточной вирилизации:

• Функциональная недостаточность яичек у пло­да (дисгенезия гонад).

• Утрата какой-либо функции яичек, которые в остальном развиты нормально (дефект биосин­теза тестостерона, гипоплазия клеток Лейдига).

• Неспособность тканей реагировать на тестос­терон, вырабатываемый нормально развиты­ми яичками (резистентность к андрогенным гормонам, недостаточность 5а-редуктазы).


Нарушения развития половых желез и хромосомные нарушения

Нарушение развития яичек бывает обусловле­но в основном хромосомными аберрациями, од­нако в некоторых случаях причину его устано­вить не удается. В зависимости от степени нарушения дифференцировки, а также от того, нарушено развитие одного или обоих яичек, по­ловые органы индивидуума могут быть развиты по женскому типу, амбивалентно или по мужс­кому типу. В половине случаев в основе дисгене-зии гонад лежит мозаицизм 45,X-/46,XY (Ferguson-Smith, 1965). Более чем у половины этих пациентов наружные половые органы развиты по женскому типу и имеются признаки вирилиза­ции. Причиной этих отклонений считают струк­турные изменения Y-хромосомы в анафазе (Madan et al., 1979).

В отличие от отмеченной выше аномалии, при дисгенезии гонад у пациентов с кариотипом 46,XY структурные изменения в Y-хромосоме отсутству­ют. Этиология некоторых заболеваний, проявля­ющихся различными аномалиями развития, ус­тановлена: мутации гена WT1 обнаруживаются при синдромах Дени—Драша и WAGR (Mueller, 1949), при синдроме Смита—Лемли—Опица от­мечается недостаточность дегидрохолестерин-С7-редуктазы, которая является причиной повыше­ния уровня 7-дегидрохолестерина в сыворотке крови (Tint et al., 1995). Дисгенезию гонад может вызвать также удвоение локуса DSS на Хр21 и мутации гена SOX9 на 17q21, в этих случаях она сочетается с кампомелической дисплазией (Wag­ner et al., 1949).

Неполная (смешанная) дисгенезия гонад

Изменения в яичках при нарушении их диффе­ренцировки могут быть выражены в различной сте­пени, одинаково с обеих сторон или быть асим-


 


Рис.7-3. Классификация фенотипов при ложном мужском гермафродитизме (Sinnecker et al„ 1996, 1997).



 



Рис. 7-4. Неполная дисгенезия гонад (по­раженная область при тех или иных на­рушениях окрашена в красный цвет или затушевана)


метричными. Они могут затрагивать одно яичко при нормально развитом другом, оба яичка в различ­ной степени вплоть до полной дисгенезии обоих яичек, которые при этом имеют вид соединитель­нотканных тяжей, расположенных в позиции яич­ников (стрековые гонады). Такое разнообразие мор­фологических вариантов обусловливает различную степень функциональных нарушений. Недостаточ­ная секреция тестостерона и антимюллерова гор­мона приводит к недостаточной стимуляции воль-фова протока на стороне поражения и гипоплазии семенных пузырьков, семявыносящего протока и придатка яичка. Недостаточная секреция также на­рушает обратное развитие мюллерова протока на стороне поражения, что обусловливает персистен-цию образующихся из него анатомических струк­тур (маточная труба, матка, проксимальный отдел влагалища) с различной степенью их дисплазии (рис. 7-4).

Клиническая картина

Клиническая картина охватывает женский, амбивалентный и мужской фенотипы и все мно-


гообразие промежуточных форм. Потеря функ­ции дисгенетичным яичком обычно одинаково влияет на секрецию тестостерона и антимюлле­рова гормона. Если секреция нарушена настоль­ко, что приводит к недостаточной маскулиниза­ции наружных половых органов и развитию их по промежуточному или женскому типу, то обыч­но наблюдается персистенция анатомических структур, образующихся из мюллеровых прото­ков (маточные трубы, матка, проксимальный от­дел влагалища). Эта важная особенность дисге­незии гонад, клинические проявления которой столь разнообразны, позволяет отличить ее от других причин ложного мужского гермафроди­тизма (рис. 7-5).

Диагностика

Заподозрить неполную дисгенезию гонад сле­дует в тех случаях, когда у пациента с гениталия­ми промежуточного типа имеется матка и либо пальпируются гонады (это всегда яички), либо при генетическом анализе обнаруживают Y-хро­мосому.


 


Кариотип обычно бывает 46,XY, 45,X/46,XY, 45,X/47,XYY или подобный этому. Наружные половые органы развиты по женскому (отмеча­ется гипертрофия клитора), промежуточному или мужскому типу. Отмечается различная сте­пень дифференцировки вольфовых протоков и соответственно обратного развития мюллеровых протоков. Гонады представлены соединительно­тканными тяжами (стрековые) либо дисгенетич-ные или одно яичко дисгенетично, а другое раз­вито нормально (смешанная дисгенезия гонад). Половое созревание не наступает или отмечает­ся вирилизация. Если появляется гинекомас­тия, ее причиной обычно бывает гонадобласто-ма, продуцирующая эстрадиол. Концентрация гонадотропинов (ЛГ, ФСГ) в плазме крови со 2-го года жизни повышена, тестостерона — сни­жена.

Лечение

При решении вопроса, какой пол следует выб­рать для растущего ребенка, исходят из того, при каком поле скорее всего следует рассчитывать на нормальную функцию наружных половых орга-


нов. Это определяют в зависимости от анатоми­ческих особенностей, возможности хирургичес­кой коррекции и культурного уровня семейного окружения ребенка.

Если ребенок будет воспитываться как девоч­ка, яички следует удалить. Оставление их таит в себе двоякую опасность. Во-первых, остаточная функция яичек обусловит гетеросексуальное (муж­ское) течение пубертатного периода. Во-вторых, дисгенетичные гонады, клетки которых содержат Y-хромосому, часто малигнизируются. Такая пред­расположенность к развитию гонадобластомы объясняется присутствием на Y-хромосоме в так называемом гонадобластомном локусе гена GBY (Tsuchiya, 1995). Риск злокачественного перерож­дения в 10-летнем возрасте составляет 2%, в 20-летнем — 16%, в 30-летнем — 27,5% (Manuel et al., 1976). Обычно развивается гонадобластома или герминома. В период, соответствующий пубертат­ному, детям проводят заместительную терапию эстрогенами и гестагенами.

Полная (чистая) дисгенезия гонад

При полной, или чистой, дисгенезии гонад отмечается фиброзное их перерождение (стреко­вые гонады).Дети имеют кариотип 46,XY или 46,XX. Дисгенезия гонад при кариотипе 46,XY в 10% случаев бывает обусловлена мутацией гена SRY (Ferguson-Smith u. Goodfellow, 1995). В ос­тальных случаях причиной дисгенезии, по-види­мому, бывают мутации аутосомных генов диф­ференцировки.

Клиническая картина

При полной дисгенезии гонад отмечается нор­мальный женский фенотип (внутренние и наруж­ные половые органы развиты нормально, по жен­скому типу). Схематически это показано на рис. 7-6. У большинства этих пациенток отсутствуют признаки полового созревания в пубертатном периоде и отмечается первичная аменорея. У па­циенток с кариотипом 46,XY (синдром Суайера) чаще наблюдается гипертрофия клитора. Риск злокачественного перерождения стрековых гонад, клетки которых содержат Y-хромосому, такой же, как при смешанной дисгенезии гонад. Однако злокачественное перерождение дисгенетичных гонад, не содержащих Y-хромосому, является ред­костью (см. рис. 7-6 и 7-7).



 


 


Рис. 7-6. Полная дисгенезия гонад (пора­женная область при тех или иных нару­шениях окрашена в красный цвет или затушевана)



Рис. 7-7. Пациентка с дисгенезиеи гонад и кариотипом 46.XY (Sinnecker et ot 1982).



 


 


Диагностика

Диагноз полной дисгенезии гонад ставят на основании отсутствия признаков полового созре­вания и гипогонадотропного гипогонадизма у па­циентки с нормальным мужским или женским набором хромосом. При УЗИ яичники у них не идентифицируются, в остальном наружные и внут­ренние половые органы развиты нормально, по женскому типу.

Лечение

Лечение заключается в заместительной терапии эстрогенами и гестагенами, назначаемой в возра­сте, соответствующем пубертатному периоду. В связи с высоким риском злокачественного пе­рерождения стрековые гонады у пациенток с ка-риотипом 46,XY следует удалить в ранние сроки (Sinnecker et al., 1982). Механизмы развития лож­ного мужского гермафродитизма приведены на рис. 7-8.


Нарушение биосинтеза тестостерона Этиология и патогенез

О нарушении биосинтеза тестостерона свидетель­ствует недостаточная вирилизацияу лиц с генетичес­ки мужским полом и выраженным в различной сте­пени женским фенотипом. Поскольку выработка антимюллерова гормона не нарушена, то, в отличие от дисгенезии гонад, происходит полная регрессия мюллеровьгх протоков. Нарушение следующих трех звеньев может вызвать нарушение биосинтеза глю-кокортикоидных и половых гормонов:

• Недостаточность СОРБ.

• Недостаточность Зв-гидросистероиддегидроге-назы типа 2.

• Недостаточность СУР17-(17а-гидроксилазы-

17,20-лиазы).

Недостаточность следующих двух ферментов вызывает нарушение биосинтеза только половых гормонов: . СУР17-(17,20-лиазы).

• 17(3-гидроксистероиддегидрогеназы типа 3.


 


Рис. 7-8. Механизмы развития ложного мужского гермафродитизма (поражен­ная область при тех или иных наруше­ниях окрашена в красный цвет или за­тушевана).



 


 



 


Рис. 7-9. Схема биосинтеза стероидных гормонов при недостаточности СОРБ,


Недостаточность СОРБ

Холестерин переносится с помощью СОРБ с наружной поверхности митохондриальной мембраны на внутреннюю, где при участии фермента CYP11A1 (цитохром P450scc) исполь­зуется в качестве субстрата для биосинтеза сте­роидных гормонов (Bose et al., 1996). Недоста­точность СОРБ вызывает нарушение синтеза всех стероидных гормонов в равной мере. Кли­нически это проявляется симптомами недоста­точности глюко- и минералокортикоидов и по­ловых гормонов.

Клиническая картина

Ребенок имеет женский или амбивалентный фенотип. Влагалище заканчивается слепо, произ­водные мюллеровых протоков отсутствуют. Воль-фовы протоки находятся в рудиментарном состо­янии. Тяжелая недостаточность коркового веще­ства надпочечников, если ее не диагностировать и не лечить своевременно, быстро приводит к смер­ти. Все выжившие к настоящему времени дети росли как девочки. В пубертатном периоде воз­можны легкие проявления вирилизации (рис. 7-9 и 7-10).


Диагностика

Диагностическое значение имеют очень низ­кий уровень всех стероидных гормонов в плаз­ме крови (глюкокортикоидов, минералокорти­коидов, половых гормонов) и повышенный уро-

Рис. 7-10. Пациентка (кариотип 46,XY) с нарушением биосинтеза стероидов в надпочечниках и половых железах. Обращает на себя внимание бронзовый цвет кожи.



 


 


вень АКТГ, ренина, иногда — гонадотропинов, гиперплазия надпочечников со смещением по­чек в каудальном направлении при УЗИ и ги-перпигментированная кожа, имеющая бронзо­вый цвет. Стимуляция АКТГ не вызывает по­вышения уровня кортизола в плазме крови. Диагностика должна включать также анализ ДНК.

Лечение

Жизненно необходима заместительная тера­пия минерало- и глюкокортикоидами. Во избе­жание вирилизации в пубертатном периоде го­нады желательно удалить до его наступления. В пубертатном периоде назначают эстрогены. Для индуцирования роста волос на лобке назна­чают малые дозы тестостерона.

Недостаточность ЗЬ-гидроксистероиддетидрогеназы

Этиология и патогенез

При недостаточности Зр-гидроксистероидде-гидрогеназы происходит блокирование биосин­теза стероидных гормонов на ранней его стадии, в результате возникает недостаточность как глю-ко- и минералокортикоидов, так и половых гор­монов. В основе заболевания лежит мутация гена HSD3B2, кодирующего фермент Зр-гидроксисте-роиддегидрогеназа-А4 5-изомеразу типа 2, который находится в основном в надпочечниках и поло­вых железах.

Клиническая картина

Клинические проявления отличаются боль­шим разнообразием. Отмечаются амбивалентные гениталии с микропенисом, гипоспадия, непол­ное сращение губно-мошоночных складок, пер-систенция урогенитального синуса, слепо за­канчивающееся влагалище и в зависимости от степени недостаточности фермента — выражен­ные в различной степени симптомы недостаточ­ности коркового вещества надпочечников. Внут­ренние половые органы развиты нормально, по мужскому типу, производные мюллеровых про­токов отсутствуют. В пубертатном периоде от­мечаются незначительная вирилизация и гине­комастия.


Диагностика

Для заболевания характерна повышенная кон­центрация 17р-гидроксипрегненолона и дегид-роэпиандростерона. Поскольку концентрация этих гормонов может быть повышенной и у здо­ровых новорожденных, целесообразно провести стимуляционную пробу с АКТГ и ХГ. Диагнос­тика включает также анализ ДНК.

Лечение

Назначают заместительную терапию глюко­кортикоидами, а также минералокортикоидами (в зависимости от степени недостаточности Зв-гидроксистероиддегидрогеназы). В пубертатном периоде проводят заместительную терапию по­ловыми гормонами. При микропенисе начина­ют раннюю терапию тестостероном (Chung et al., 1987).

Недостаточность фермента СУР-(17а-гидроксилазы-17,20-лиазы)

Фермент CYP (цитохром Р450с17) катализирует гидроксилирование прегненолона и прогестерона в 17а положении (гидроксилазная активность) и от­щепление боковой цепи от образовавшегося 17а-гидроксилированного субстрата (17,20-лиазная ак­тивность). Несмотря на то что этот фермент коди­руется одним геном (Conte et al., 1994), активность его может нарушаться по-разному. Так, возможно нарушение одновременно гидроксилазной и 17,20-лиазной активности или изолированное нарушение одной из них. В зависимости от этого клиническая картина проявляется симптомами недостаточности 17а-гидроксилазы-17,20-лиазы или изолированной недостаточности 17,20-лиазной активности.

Недостаточность 17а-гидроксилазной активнос­ти приводит к нарушению синтеза глюкокортикои-дов и половых гормонов. Повышенное образование 11-дезоксикортикостерона и кортикостерона вызы­вает артериальную гипертензию, гиперкалиемию и подавление активности ренина плазмы. Недостаточ­ность бывает выражена в различной степени, что и определяет клинические проявления.

Клиническая картина

Для заболевания характерно разнообразие клинических вариантов. Больные могут иметь



 


 


генетически детерминированный мужской пол при женском фенотипе со слепо заканчиваю­щимся влагалищем, различные варианты амби­валентных половых органов или мужской фе­нотип в сочетании с микропенисом и гипоспа-дией. Производные вольфовых протоков гипопластичны, производные мюллеровых про­токов отсутствуют. В пубертатном периоде воз­можны вирилизация и гинекомастия. Минера-локортикоидный эффект высоких концентра­ций дезоксикортикостерона и кортикостерона вызывает задержку натрия и воды, потерю ка­лия, увеличение объема циркулирующей плаз­мы, артериальную гипертензию с гипоренине-мией и алкалозом.

Диагностика

Характерна повышенная концентрация в плаз­ме АКТГ, 11 -дезоксикортикостерона, кортикос­терона и прогестерона и пониженная концентра­ция альдостерона, 17а-гидроксипрогестерона, кортизола и половых гормонов. Отмечаются так­же гипоренинемическая артериальная гипертен-зия и гипокалиемический алкалоз.

Лечение

Заместительная терапия глюкокортикоидами приводит к нормализации артериального давле­ния и уровня калия в сыворотке крови. Половые гормоны назначают в пубертатном периоде. Из-за возможности вирилизации у лиц с генетичес­ки детерминированным мужским полом до на­ступления пубертатного периода яички желатель­но удалить.

Изолированная недостаточность CYP-(17,20-лиазы)

Недостаточность 17,20-лиазной активности фермента CYP17 (цитохром Р450с17) приводит к нарушению превращения 17а-гидроксипрег-ненолона и 17а-гидроксипрогестерона в андро-генные гормоны дегидроэпиандростерон и анд-ростендион.

Клиническая картина

Фенотип лиц с генетически детерминирован­ным мужским полом может быть женским со слепо заканчивающимся влагалищем, амбивален-


тным или преимущественно мужским. Вольфо-вы протоки дифференцированы нормально или гипопластичны, производные мюллеровых про­токов отсутствуют. В пубертатном периоде от­сутствуют вторичные половые признаки или по­являются легкие симптомы вирилизации.

Диагностика

Диагностическое значение имеют повышен­ная концентрация С21 -стероидов 17а-гидроксип-рогестерона и 17а-гидроксипрегненолона, сни­женная концентрация С19-стероидов дегидроэ-пиандростерона и андростендиона, а также тестостерона и эстрадиола. При стимуляции АКТГ или ХГ отношение С21-стероиды/С|9-сте-роиды значительно повышается.

Лечение

Заместительную терапию половыми гормона­ми проводят в пубертатном периоде. При гене­тически детерминированном мужском поле у па­циента, который рос и воспитывался как девочка, до наступления пубертатного периода яички сле­дует удалить, чтобы избежать вирилизации.

Недостаточность 17Ь-гидроксистероиддегидрогеназы

Из 5 изоферментов 17в-ГСД наибольшее зна­чение для дифференцировки по мужскому типу имеет экспрессирующийся в яичках фермент 17в-ГСД типа 3, который катализирует последнюю ступень биосинтеза половых гормонов. На этой ступени происходит превращение дегидроэпи-андростерона в А5-андростендиол, андростенди­она в тестостерон и эстрона в 17в-эстрадиол. Не­достаточность тестостерона приводит к полно­му отсутствию маскулинизации у плода мужского пола во внутриутробном периоде. Однако в пубертатном периоде в результате экстрагланду-лярного превращения имеющегося в избытке ан­дростендиона в тестостерон другими изофермен-тами 17р-ГСД происходит выраженная вирили­зация.

Клиническая картина

В большинстве случаев лица с генетически де­терминированным мужским полом имеют женс­кие наружные половые органы со слепо заканчи-



 


 


вающимся влагалищем, иногда отмечаются лег­кие симптомы вирилизации. Вольфовы протоки дифференцированы, производные мюллеровых протоков отсутствуют. В пубертатном периоде происходит выраженная вирилизация с ломкой голоса и увеличением клитора. Иногда отмечает­ся гинекомастия. Как и при недостаточности 5а-редуктазы, описаны случаи изменения женс­кой половой роли на мужскую при начавшейся вирилизации.

Диагностика

Начиная с пубертатного периода повышается концентрация андростендиона и эстрона в плаз­ме крови, концентрация тестостерона и эстради-ола снижается. В препубертатном периоде необ­ходима стимуляция ХГ, она приводит к выражен­ному увеличению отношения андростендион/ тестостерон и эстрон/эстрадиол. Диагностика включает в себя также анализ ДНК, в частности гена HSD17B3.

Лечение

У лиц с генетически детерминированным мужс­ким полом, которые росли и воспитывались как де-


вочки, следует удалить яички до наступления пу­бертатного периода. При амбивалентных половых органах может встать вопрос о мужской половой ориентации. В таких случаях в детском возрасте про­водят терапию тестостероном для увеличения раз­меров полового члена, которую дополняют хирур­гической коррекцией, направленной на маскулини­зацию половых органов. В пубертатном периоде следует назначить заместительную терапию тесто­стероном для достижения полной маскулинизации и предупреждения гинекомастии (рис. 7-11 и 7-12).

Гипоплазия клеток Лейдига

Редкой причиной ложного мужского гермафро­дитизма является отсутствие чувствительности кле­ток Лейдига к ХГ и ЛГ (агенезия или гипоплазия клеток Лейдига).

Этиология и патогенез

Гипоплазия или агенезия клеток Лейдига объяс­няется недостаточностью рецепторов,которая де­лает эти клетки нечувствительными к влиянию ХГ и ЛГ (Themmen u. Branner, 1996). Недоста­точная выработка тестостерона приводит к недо-


Рис. 7-11. Схема нарушения биосинтеза стероидных гормонов при недостаточности 17(3-ГСД.



 


 


Рис. 7-12. Пациентка с недостаточностью 17(3-ГСД.

статочной маскулинизации плода мужского пола во внутриутробном периоде. Поскольку, в отли­чие от дисгенезии гонад, клетки Сертоли сохра­нены и нормально функционируют, т. е. проду­цируют антимюллеров гормон, то у лиц с этой патологией производные мюллеровых протоков отсутствуют. У некоторых пациентов вольфовы протоки бывают дифференцированы, несмотря на недостаточную маскулинизацию наружных поло­вых органов. Это, по-видимому, объясняется па-ракринной секрецией тестостерона, которого до­статочно для локального действия: индуцирования дифференцировки вольфовых протоков. Однако концентрация тестостерона в плазме остается слишком низкой, чтобы вызвать достаточную маскулинизацию наружных половых органов. Клинические проявления недостаточности тесто­стерона соответствуют характеру нарушений его биосинтеза.

Клиническая картина

Наружные половые органы обычно развиты по женскому типу со слепо заканчивающимся влага­лищем и легкими признаками вирилизации, но могут быть также амбивалентными или развиты по мужскому типу. Отмечаются развитые в раз­личной степени производные вольфовых прото­ков, производные мюллеровых протоков отсутству-


ют. Признаки полового созревания в пубертатном периоде не появляются.

Диагностика

Уровень тестостерона в плазме низкий, однако в препубертатном периоде он не имеет диагнос­тического значения. После стимуляции ХГ про­исходит небольшое повышение уровня тестосте­рона, но без повышения уровня его предшествен­ников, которое наблюдается при нарушении его биосинтеза. Связывание ХГ и ЛГ с рецепторами клеток Лейдига незначительное.

Лечение

Выбор пола определяется по степени маску­линизации. Заместительную терапию половыми гормонами проводят ко времени наступления пубертатного периода.

Недостаточность стероид-5а-редуктазы типа 2

Новаковский и Ленц в 1961 г. впервые опи­сали форму ложного гермафродитизма, насле­дуемую по аутосомно-рецессивному типу. Они назвали ее псевдовагинальной перинеоскроталь-ной гипоспадией (Nowakowski u. Lenz, 1961). В дальнейшем Императо-Магинли и соавт. (Imperato-McGinley et al., 1974) показали, что в основе этого заболевания лежит недостаточность стероид-5а-редуктазы типа 2, кодируемой геном SRD5A2.

Этиология и патогенез

Превращение тестостерона в биологически более активный дигидротестостерон происходит при участии фермента стероид-5а-редуктазы типа 2, кодируемого геном SRD5A2 (Andersson et al., 1991). Известны различные дефекты этого фермента. Чаще речь идет об уменьшении срод­ства к тестостерону и тем самым снижении ак­тивности фермента (Moore et al., 1975). К дру­гим дефектам относятся изменения, приводящие к уменьшению стабильности фермента и его сродства к кофактору NADPH (Leshin et al., 1978). Во всех случаях нарушается превращение тестостерона в дигидротестостерон в тканях. Это проявляется в недостаточной маскулинизации наружных половых органов. Развитие вольфо-вых протоков, находящееся исключительно под



 


 


влиянием паракриннои секреции тестостерона, а также регрессия мюллеровых протоков не на­рушены. В пубертатном периоде происходит вы­раженная вирилизация, несмотря на сохраняю­щуюся недостаточность 5ос-редуктазы. Секреция эстрадиола нормальная, гинекомастия не наблю­дается.

Клиническая картина

У детей с генетически детерминированным мужским полом недостаточность стероид-5а-ре-дуктазы типа 2 вызывает выраженное в различ­ной степени нарушение маскулинизации. Кли­нически это может проявиться внешне нор­мальными наружными половыми органами, развитыми по мужскому типу, различными ва­риантами амбивалентных половых органов, а также полностью женским фенотипом. Яички бывают расположены в паховых каналах, губно-мошоночных складках или мошонке. Производ­ные вольфовых протоков полностью развиты (придатки яичек, семявыносящие протоки и се­менные пузырьки). Семявыносящие протоки иногда открываются во влагалище. Произ



2018-07-06 691 Обсуждений (0)
Половая дифференцировка 0.00 из 5.00 0 оценок









Обсуждение в статье: Половая дифференцировка

Обсуждений еще не было, будьте первым... ↓↓↓

Отправить сообщение

Популярное:
Личность ребенка как объект и субъект в образовательной технологии: В настоящее время в России идет становление новой системы образования, ориентированного на вхождение...
Почему человек чувствует себя несчастным?: Для начала определим, что такое несчастье. Несчастьем мы будем считать психологическое состояние...



©2015-2020 megaobuchalka.ru Все материалы представленные на сайте исключительно с целью ознакомления читателями и не преследуют коммерческих целей или нарушение авторских прав. (691)

Почему 1285321 студент выбрали МегаОбучалку...

Система поиска информации

Мобильная версия сайта

Удобная навигация

Нет шокирующей рекламы



(0.018 сек.)