Перспективы использования солиана при лечении шизофрении (Обзор)

О. Г. Сыропятов, Н. А. Дзеружинская  

В современной психиатрии наблюдается тенденция к пересмотру традиционных основополагающих принципов диагностики и лечения шизофрении. Операциональная методология P. W. Bridjman, основанная на принципах логического позитивизма и прагматизма, позволяет уточнить ряд понятий, выделить и скоординировать действия, посредством которых можно измерить наблюдаемые клинические явления в процессе психофармакотерапии и сделать релевантные допущения [1]. Диагностическая категория «Шизофрения, шизотипические и бредовые расстройства» (F20–F29) выделена в главе V (F) «Психические и поведенческие расстройства» международной классификации болезней 10–го пересмотра (МКБ-10) и требует регистрации наблюдаемых психопатологических проявлений с учетом их соответствия количественному набору симптомов и их соотношения, характеризующего структуру синдрома. Для шизофрении этот набор критериев включает IX групп феноменов. Среди них выделены сохраняющие свою значимость «симптомы первого ранга» K. Schneider [2] (явления психического автоматизма, псевдогаллюцинации, бредовое восприятия и др.) и признаки дефекта по шизофреническому типу. Негативная шизофрения исчерпывается первичными, базисными симптомокомплексами – аспонтанностью, оскудением речи, притупленностью аффекта, стереотипиями, социальной отгороженностью, когнитивным дефицитом. Вместе с тем, в процессе психофармакотерапии шизофрении выявляется широкий круг «вторичных» негативных нарушений – остаточные психотические симптомы, аффективные и неврозоподобные расстройства, свидетельствующие о необходимости продолжения активного лечения.

Проблема взаимосвязи депрессивных расстройств и шизофрении дискутируется со времен E. Kraepelin. Наряду с параноидной, гебефренической, кататонической и простой формами шизофрении он выделял подтипы, протекающие с тяжелыми и длительными рекуррентными аффективными расстройствами, и обозначил их, как простой депрессивный, депрессивно – параноидный, циркулярный, ажитированный и периодический. По мнению E. Bleuler, часть депрессий, манифестирующих в рамках шизофрении, может быть рассмотрена в качестве реакции на болезнь. Другая часть депрессивных расстройств является интегральной составляющей эндогенного процесса. При эпидемиологических исследованиях установлено, что доля депрессий в структуре шизофрении уступает лишь «удельному весу» галлюцинаторно – параноидных и апатических (негативных) симптомокомплексов [3].

Внедрение в клиническую практику методов визуализации мозга привело к развитию изучения когнитивных нарушений при шизофрении, которые рассматривались ранее как проявления негативной симптоматики. Когнитивные нарушения стали рассматриваться как проявления своеобразной «невропатологии» шизофрении – ключевой фактор ее диагностики [4]. S. Marder с соавт. [5] описал пятифакторную модель клиники шизофрении, где наряду с позитивными, негативными, аффективными (тревога/депрессия) расстройствами и возбуждением (агрессией) отдельно выделяется дезорганизация мышления. Эта последняя включает в себя концептуальную дезорганизацию, трудности абстрактного мышления, нарушения внимания, снижение волевых возможностей, рассеянность. Применение нейропсихологических тестов (Wisconsin Card Sorting Test, Continuous Performance Test, Stroop Test и др.) у больных шизофренией позволило выявить нейрокогнитивный дефицит, обусловленный вовлечением большого числа мозговых структур, как корковых, так и подкорковых, и носящий генерализованный характер. Это дало возможность предположить, что пациенты, страдающие шизофренией, остаются без «фундамента» когнитивных функций. Нейрокогнитивные нарушения при шизофрении являются ведущей причиной возникновения социальных последствий заболевания и приводят к нарушениям социальной адаптации, в основе которой лежат трудности в решении интерперсональных проблем. Решение интерперсональных проблем требует использования трех навыков: восприятия или расшифровки информации (идентификация и артикуляция комплексов элементов проблемы), обработки или принятия решения (цельный адекватный ответ на проблему), посылки или кодирования (последовательное представление одного из этих ответов в социально адекватной форме) [6]. Эти нарушения в социальном функционировании выступают клинически как постпроцессуальные личностные расстройства.

Таким образом, современные представления о клинике шизофрении связаны с выделением самостоятельных дименсиональных психопатологических образований, соотносимых с выделением дифференцированных целевых симптомокомплексов, которым адресуется воздействие психотропных средств различных классов [7]. В таблице 1 приведен перечень психотропных средств, применение которых диктуется дименсиональной моделью шизофрении.

Таблица № 1. Стратегии психофармакотерапии согласно дименсиональной модели шизофрении.  

Представления о механизмах действия нейролептических препаратов претерпели значительную эволюцию с начала 50–х годов, когда был создан и введен в клиническую практику первый представитель этого класса психотропных средств – аминазин [8]. Главным отличием новых атипичных антипсихотических лекарственных средств от традиционных нейролептиков является то, что они не вызывают или почти не вызывают экстрапирамидных расстройств, не обладают калептогенным аффектом, не блокируют действие фенамина и апоморфина на уровне базальных ганглиев мозга, не вызывают гиперпролактинемию у больных. На основе представлений о множественности нейротрансмиттерных рецепторов мозга (дофамина, серотонина, норадреналина, ацетилхолина и др.), их молекулярной и функциональной гетерогенности возникло и получило успешное развитие новое, молекулярно – биологическое направление в изучении механизмов действия психотропных препаратов, а само название «нейролептик» приобрело новое содержание. Более адекватным термином для препаратов этого класса стало понятие «антипсихотические» или «антишизофренические» (амер.) вещества. Идеология поиска «идеального» антипсихотического вещества стала строиться на основе представления о необходимости сочетания в его фармакологическом и рецепторном профиле высокого сродства к дофаминовым рецепторам D2, D3, D4 типа и одновременно к серотониновым рецепторам 5–НТ 2 типа.

Наряду с этим атипичные антипсихотические средства проявляют отчетливое антипсихотическое действие в клинике, причем их эффективность обнаруживается не только по отношению к позитивной, но, что особенно важно, и негативной симптоматике психозов. Имеются данные о том, что атипичные антипсихотики могут оказывать благоприятное влияние на когнитивные нарушения у больных шизофренией.

Амисульприд (Солиан) относится к группе атипичных антипсихотических средств. Этот препарат обладает уникальными свойствами и терапевтическим профилем с высоким сродством к дофаминовым рецепторам D2 и D3, а также избирательным действием на лимбические структуры головного мозга. Амисульприд обладает двойным антидофаминергическим эффектом: в высоких дозах он блокирует постсинаптическую субпопуляцию D3/D2–рецепторов, а в низких дозах препарат избирательно блокирует пресинаптические ауторецепторы, при этом усиливая дофаминергическую передачу. Предполагается, что его селективный аффинитет к дофаминовым рецепторам лимбических структур, а не стриатума обусловливает низкий риск экстрапирамидных побочных эффектов. Отмечается важное отличие амисульприда от других атипичных антипсихотических препаратов: ингибирование 5–НТ 2–рецепторов атипичными препаратами ведет к увеличению высвобождения дофамина в лобной доле и, возможно, к редукции негативных симптомов, эффективность же амисульприда в отношении негативных симптомов объясняется его воздействием в малых дозах на пресинаптические дофаминергические ауторецепторы [12].

Основным побочным действием амисульприда является его способность увеличивать выработку пролактина. При назначении амисульприда и риспиридона выявлена аналогичная частота развития эндокринных или сексуальных расстройств. Среди больных, получавших амисульприд, чаще наблюдали аменорею, тогда как частота возникновения импотенции оказалась достоверно ниже [11]. С применением амисульприда связывают относительно низкие показатели увеличения массы тела как в краткосрочных (4–12 нед), так и в длительных (6–12 мес) исследованиях (0,7 и 1,2 кг соответственно).

Изучение эффективности использования того или иного антипсихотического препарата в клинике должно основываться не только на принципах «доказательной медицины», но и на консенсусах, основанных на обобщении практического опыта или экспертизе практических результатов («метод экспертов»). Контролируемые испытания, необходимые для оценки нового препарата, не позволяют получить сводные данные о том, что: 1) стратегия назначения фиксированной дозы препарата ограничивает определение его эффективности, и она не обязательно согласуется с получаемыми в дальнейшем результатами исследования; 2) характер двойного слепого метода исследований не позволяет определить характерные особенности лечения; 3) больные, включенные в проводимые двойным слепым методом исследования, не характерны для повседневной практики; 4) период отмены нейролептиков, предшествующий периоду включения больных в исследование, отличается от периода перехода на другой вид лечения и от периода совместного применения его и дополнительного второго антипсихотического средства [9]. На основании этих положений делается вывод о том, что повседневная психиатрическая практика лечения шизофрении совершенно отличается от проводимых клинических научных исследований касательно выбор лечения с учетом как медицинских, так социальных или экологических факторов.

Сопоставление консенсуса и научных исследований по изучению эффективности амисульприда при лечении шизофрении представлены в следующем виде.

Применение амисульприда при острых психотических эпизодах

Согласно мнению экспертов, благоприятный профиль безопасности амисульприда и его хорошая переносимость позволяют осуществлять начальное назначение препарата в полной адекватной дозе (800 мг) без предшествующего ее подбора. Больные обычно воспринимают амисульприд как препарат, начинающий действовать аналогично эталонным средствам (галоперидол), но проявляющий меньшие седативный эффект и экстрапирамидные побочные эффекты. Научные исследования свидетельствуют о том, что амисульприд так же эффективен, как и галоперидол в отношении улучшения позитивных симптомов, но значительно превышает эффективность галоперидола в отношении ослабления негативной симптоматики. При сравнении с другими антипсихотиками (риспиридон) амисульприд обладает приблизительно одинаковой эффективностью при лечении больных в стадии обострения. Однако при назначении амисульприда наблюдается тенденция к преобладанию положительного воздействия на негативную симптоматику по сравнению с риспиридоном, что является важным клиническим преимуществом [10]. Амисульприд показал себя как более эффективный препарат при лечении тревожно – депрессивных проявлений по сравнению с галоперидолом и флупентиксолом [10].

По сравнению с традиционными антипсихотиками амисульприд вызывал явно меньше экстрапирамидных побочных эффектов [11,12]. Риск развития экстрапирамидных побочных эффектов у амисульприда лежит между таковыми для оланзапина, кветиапина и сертиндола с одной стороны и рисперидона – с другой.

Одним из важных аспектов, оцениваемых в ходе клинических испытаний психотропных препаратов, является скорость развития эффекта препарата, что обеспечивает удовлетворительный комплаенс. При назначении амисульприда терапевтический эффект наблюдался достоверно быстрее, чем у больных, получавших галоперидол [10]. Во время краткосрочной фазы динамического наблюдения (в течение 3–х месяцев после начала острого эпизода) лечение амисульпридом продолжают в той же самой дозе, которая используется для коррекции острых симптомов в связи с малой частотой возникновения побочных явлений. Возможно постепенное снижение дозы, например, с 1200 до 800 мг или с 800 до 600 мг [9].

Применение амисульприда на неманифестных этапах процесса

Представления о самостоятельности дименсиональных психопатологических образований при шизофрении изменяют и терапевтическую стратегию. Моноцелевая стратегия терапии, направленная в основном на купирование позитивной психопатологической симптоматики, меняется на многоцелевую стратегию терапии с воздействием не только на позитивные симптомы шизофрении, но также и на негативные, аффективные, когнитивные и личностных расстройства. Такая стратегия терапии подразумевает помимо антипсихотической купирующей терапии еще курсовую и профилактическую терапию шизофрении.

А. Б. Смулевич [7] в отличие от других авторов, представляющих продромальные проявления процесса, ремиссии и резидуальные состояния в качестве психопатологически однородных состояний, рассматривает эти состояния как гетерогенные. Относительно подвижным клиническим структурам, подверженным риску аутохтонных сдвигов и экзацербаций (продромальные состояния, ремиссии), противостоят резидуальные состояния, видоизменение которых возможно лишь в узких рамках и, как правило, при условии неблагоприятных внешних воздействий.

В продромальном периоде шизофрении, длительность которого колеблется в широком диапазоне и составляет от 2 до 5 лет, неманифестные психопатологические образования включают наряду с рудиментарными позитивными расстройствами (отдельные бредовые идеи, нарушения восприятия, признаки дезорганизации процесса мышления) и негативную симптоматику, приобретающую доминирующее положение.

Клиническая систематика ремиссий при шизофрении строится на соотношении негативных и позитивных расстройств и включает ремиссии с негативными изменениями и ремиссии с резидуальными позитивными расстройствами. По мнению большинства авторов, ремиссии с негативными изменениями – стенический, апатический и псевдопсихопатические типы, составляют 75 % всех ремиссий, в то время как на долю ремиссий с резидуальными позитивными расстройствами – аффективными, ипохондрическими, бредовыми, приходится 17,8 % [7].

При таком понимании неманифестных проявлений шизофрении антипсихотические препараты, применяемые для поддерживающей терапии, должны воздействовать как на депрессивную, позитивную, так и на негативную симптоматику.

При выборе препаратов для купирования острого психотического эпизода важно учитывать необходимость проведения последующей поддерживающей терапии. В соответствии с консенсусом при лечении шизофрении назначение амисульприда в начальной стадии улучшает долгосрочный прогноз заболевания. На поддерживающей стадии терапии нежелательно применение классических нейролептиков во избежание отказа от лечения и снижения вероятности развития поздней дискинезии. После многолетней практики французские психиатры считают разумным назначать амисульприд в пределах от 100 до 300 мг/сут. Однако при выявлении позитивных симптомов рекомендуются более высокие дозы (400–600 мг/сут) [9]. По мнению авторов стандартизированного изучения амисульприда, препарат не только обладает способностью нивелировать негативные симптомы шизофрении, но и воздействует на первичные негативные симптомы шизофрении, что делает его препаратом первого выбора при лечении дебютных проявлений этого заболевания [10].

Амисульприд оказался эффективным средством поддерживающей терапии, при его назначении с целью профилактики отмечается уменьшение частоты обострений заболевания. Амисульприд является также незаменимым антипсихотическим средством при лечении хронической шизофрении, в этих случаях оптимальная суточная доза препарата составляет 100 мг [10].

Степень соблюдения предписаний врача (комплаенс) является решающим моментом вероятности возникновения рецидива, который наносит невосполнимый ущерб состоянию больного. Доказано наличие достоверной зависимости между уровнем соблюдения больным предписаний врача и показателем повторных госпитализаций. Повторная госпитализация по причине несоблюдения режима или неадекватной реакции больного на лечение требует значительных экономических затрат. Результаты нескольких проведенных фармакоэкономических исследований свидетельствуют о большей эффективности и меньшей стоимости длительного применения атипичных антипсихотических средств по сравнению с традиционными нейролептиками [11].

Таким образом, международный опыт клинического применения амисульприда и стандартизованные клинические испытания препарата свидетельствуют о его высокой эффективности в лечении больных шизофренией на всех стадиях заболевания в дозах, подобранных в зависимости от характера преобладающих симптомов. Он обладает широким спектром активности и позволяет проводить лечение пациента в режиме монотерапии. Хорошая переносимость препарата и незначительность побочных эффектов позволяет рекомендовать амисульприд для стратегического психофармакологического лечения шизофрении. Уникальные фармакологические характеристики амисульприда делают его препаратом первого выбора для лечения всех форм шизофрении.

Литература

1. Дубницкая Э. Б., Мазаева Н. А. Шизофрения и расстройства шизофренического спектра. Вклад А. В. Снежневского в развитие учения о шизофрении // Психиатрия и психофармакотерапия. – Т.6, № 2, 2004. (www. Consilium medicum).

2. Schneider K. (Шнайдер К.) Клиническая психопатология / Пер. с нем. 14–е неизменное издание. – К.: Сфера, 1999. – 236 с.

3. Смулевич А. Б. Психопатология и клиника депрессий, развивающихся при шизофрении // Психиатрия и психофармакотерапия. – Т.5, № 5, 2003. (www. Consilium medicum).

4. Аведисова А. С. Шизофрения и когнитивный дефицит // Психиатрия и психофармакотерапия. – Т.3, № 6., 2001. (www. Consilium medicum).

5. Marder S. R., Meibach R. C. // Am. J.Psychiatry. – 1994. – P.25–35.

6. Corrigan P. W., Toomey R. // Schizophr. Bull. –1995. – V.21. – P.395–403.

7. Смулевич А. Б., Дубницкая Э. Б. Психопатология и терапия шизофрении на неманифестных этапах процесса // Психиатрия и психофармакотерапия. – Т.7, № 4, 2005. (www. Consilium medicum).

8. Раевский К. С. Современные нейролептики: взаимодействие с системами нейротрансмиттеров мозга // Психиатрия и психофармакотерапия. – Т.2, № 5, 2000. (www. Consilium medicum).

9. Консенсус по практическому применению атипичного антипсихотика амисульприда при лечении шизофрении (расширенный реферат) / Lecrubier Y., Azorin M., Bottai T. et al. // Психиатрия и психофармакотерапия. – Т.6, № 2, 2004. (www. Consilium medicum).

10. Moller H. J. Эффективность амисульприда при лечении шизофрении. Обзор литературы (расширенный реферат) // Психиатрия и психофармакотерапия. – Т.6, № 3, 2004. (www. Consilium medicum).

11. Naber D., Arlt J., Lambert M. Амисульпирид как эффективное и безопасное средство, применяемое в качестве препарата выбора при длительном лечении больных шизофренией (расширенный реферат) // Психиатрия и психофармакотерапия. – Т.6, № 5, 2004. (www. Consilium medicum).

12. Амисульприд, оригинальный антипсихотик: метаанализ 18 рандомизированных контролируемых исследований (расширенный реферат) / W. Leucht, G. Pitschel‑Walz, R. Engel, W. Kissling // Психиатрия и психофармакотерапия. – Т.7, №, 2005. (www. Consilium medicum).