Синдром Лоуренца-Муна-Барде-Бидля

Признаки:

– церебральное ожирение

– полидактилия

– дебильность

– пигментный ринит

– гипогонадизм

Все признаки прогрессируют с возрастом. На первом месте «куриная слепота» Затем нарушение зрения прогрессирует. К. 30 годам - полная слепота. Встречаются другие врожденные пороки развития. Встречаются стертые формы, когда не все признаки выражены. Но в родословной есть все характерные признаки. Гипогонадизм первичный, затем присоединяется вторичный.

 

Классификация низкорослости. Особенности соматотропного гормона. Факторы, влияющие на рост.

 

Классификация

А Низкорослость эндокринного генеза (5%)

- ЦГН

- ВДКН

- опухоли надпочечников

- опухоли яичек

- опухоли яичников

- синдром позднего пубертата

Б Низкорослость соматического генеза

- низкорослость почечного генеза

- низкорослость кишечного генеза

- низкорослость печеночного генеза

- низкорослость аноксемического генеза

- нарушения фосфорно-кальциевого обмена

- болезни депонирования

В Врожденная и генетическая низкорослость

- семейная низкорослость

- примордиальный нанизм

- хромосомные болезни

- пороки развития

Г Низкорослость из-за дефицита пластических материалов

- гипокалорийное питание

- белковая недостаточность

Д Функциональная низкорослость

- психосоциальная низкорослость

2 СТГ относится к центральным гормонам, вырабатывается в аденогипофизе.Прямого действия СТГ на ткани не оказывает. Под действием СТГ в печени вырабатываются соматомедины, которые действуют на хрящевую ткань, то есть обеспечивают линейный рост костей. Кроме этого, СТГ обладает гликогенолитическим действием, липолитическим. Под его влиянием повышается синтез инсулина, который активирует энергетические процессы. СТГ относится к адаптивным гормонам, вырабатывается в течение суток не равномерно. Максимально много СТГ вырабатывается в фазу глубокого сна и в утренние часы, как контринсулярного гормона. Поэтому для ребенка очень важен режим сна.

3 Выделяют две основные формы СГН: идеопатическая и органическая. Идеопатическая форма – это генетическая патология, вероятный уровень поражения – гипоталамус. Органическая форма – поражение гипофиза, всегда возможно выявить причину. Чаще всего это краниофарингиома. 

Факторы влияющие на рост: Генетика

Как было сказано ранее, генетика не является единственным фактором, влияющим на развитие человека, хотя это основной фактор определяющий рост человека. Именно генетика отвечает за гормональный фон человека, в том числе за уровень гормонов роста, а также контролирует процессы способствующие формированию скелета и отвечает за начало полового созревания. Внутриутробное развитие

Внутриутробное развитие является еще одним фактором, определяющим рост человека. Женщины, которые придерживаются правильного питания, не курят, не употребляют алкоголь и ведут активный образ жизни, обеспечивают наилучшие экологические факторы для более высоких детей. С другой стороны, женщина, которая курит, пьет или недостаточное питание в период беременности часто будете в конечном итоге с низким весом при рождении ребенка, и ребенок будет в конечном итоге короче, как результат.

Правильное питание

От питания человека зависит многое, в том числе и рост. Хорошо сбалансированная диета, богатая витаминами и питательными веществами, будет способствовать здоровому делению клеток, в то время как при неправильном питании наблюдается замедление в развитие. Маленькие дети и подростки в период полового созревания особо нуждаются в полноценном питании.

Лекарственные препараты

Дети, которые вынуждены регулярно принимать лекарства во время активного развития организма и роста, могут быть ниже своих сверстников, хотя многое определяется типом назначенного медикамента. Лекарственные препараты часто оказывают влияние на синтез гормонов, в особенности это касается психотропных препаратов, поэтому детям такое лечение назначается только в случае крайней необходимости.

 Физическая активность

1. Регулярные занятия спортом способствуют ускорению метаболизма и нормализации обмена веществ. Также физическая активность положительно влияет на гормональный уровень, что сказывается на общем развитие и росте человека. Экология и окружающая среда Вместе с воздухом человек вдыхает вредные вещества, которые обладают способностью накапливаться в организме. В связи с этим дети, живущие в центральных районах, как правило, отстают в развитии от своих сверстников из более экологически чистых районов и вырастают ниже ростом.

 

2. Этиология, патогенез, клиническая картина сомато-гипофизарной недостаточности.

 

1 Сомато-гипофизарная недостаточность (СГН). Эпидемиология, патогенез.

Выделяют две основные формы СГН: идеопатическая и органическая. Идеопатическая форма – это генетическая патология, вероятный уровень поражения – гипоталамус. Органическая форма – поражение гипофиза, всегда возможно выявить причину. Чаще всего это краниофарингиома. 

 

Основные клинические проявления идеопатической формы СГН:

Дети сложены пропорционально, рождаются с нормальными весо-ростовыми показателями. На первом месте клинические проявления выпадения функции СТГ: низкорослость проявляется с 2-3 лет. Прибавка в росте не более 2 см в год. Пубертатного скачка в росте нет, зоны роста не закрываются. С возрастом ткани теряют способность к росту, становятся нечувствительными к СТГ, лечение после пубертата бесполезно. Фертильности нет, поэтому проследить передачу генетического дефекта по наследству невозможно. Без лечения дети вырастают ♂-130 см, ♀ - 120 см. Костный возраст отстает от паспортного более чем на 4 года.

Снижение выработки ТТГ – третичный гипотиреоз. В отличие от чисто врожденного гипотиреоза – явно выраженное интеллектуальное затруднение. Клиника с рождения. Снижение выработки ГТГ – у 10% крипторхизм и микрофаллос при рождении. Снижение выработки АКТГ, но клиники гипокортицизма нет, т.к. снижены все обменные процессы. Это необходимо учитывать при лечении.

 

Основные клинические симптомы органической формы СГН:

Дети сложены пропорционально, рождаются с нормальными весо-ростовыми показателями. Отставание в росте начинается с 3-4 лет, но без лечения дети вырастают ♂ до 140-145 см, ♀ – 135 см. Определяется отставание костного возраста от паспортного от 2-х до 4-х лет. Пубертат есть, но он наступает позже. Пубертатного скачка в росте нет, т.к. нет синергизма СТГ, Т₃ и Т₄, ГТГ. Зоны роста закрываются. Фертильность есть. Выпадает функция только СТГ.

 

Принципы терапии сомато-гипофизарной недостаточности.

 

Лечение низкорослости.

1) Диета полноценная, соответствующая возрасту и физическому развитию.

2) Заместительная гормональная терапия - толькорекомбинантный СТГ

Вводят в среднем 0,07 – 0,1 Ед/кг в сутки (0,5-0,7 Ед/кг в неделю). Вводят либо ежедневно, либо 6 раз в неделю. Гормон вводят вечером, т.к. 90% СТГ вырабатывается и действует во время глубокого ночного сна. Начинают лечение как можно раньше. Продолжают без перерывов до пубертата. На первом году лечения СТГ дети вырастают на 8-10 см, со 2-го года лечения – 4-6 см в год.

3) Витамины, массаж, дозированная физическая нагрузка.

4) Анаболические гормоны стимулируют рост, усиливая синтез белка и повышая уровень эндогенного СТГ. Лечение проводится в течение нескольких лет, с постепенной заменой одних препаратов другими, от менее активных к более активным. Смена анаболических препаратов показана при снижении ростового эффекта через 2-3 года. Лечение проводится курсами, период отдыха должен составлять половину срока лечения. Одновременно назначают только один препарат. Комбинацию 2-х и более препаратов проводить нецелесообразно, т.к. это не усиливает их обменного и ростового действия. Принцип дозирования анаболических препаратов – от минимальных доз к постепенному повышению.

– Неробол 0,1-0,15 мг/кг в сутки внутрь

– Нероболил 1 мг/кг 1 раз в месяц – в/м

– Месячная доза вводится в 2-3 приема через 10-15 дней.

– Ретаболил 1 мг/кг в месяц однократно.    

Превышение доз может привести к андрогенизации. В физиологических дозах гормоны не влияют на состояние половых органов и дифференцировку костей скелета.

 

Синдром (болезнь) Иценко-Кушинга. Этиология, патогенез, клиническая картина, диагностика, принципы терапии.

Болезнь Иценко — Кушинга — заболевание, обусловленное первичным поражением подкорковых и стволовых образований (гипоталамус, таламус и ретикулярная формация) с последующим включением в патологический процесс гипофиза и коры надпочечников. Заболевание возникает чаще у женщин. Больший процент составляют больные в возрасте 20—40 лет.

Этиология. Причину заболевания часто выявить не удается. Болезнь связывают с черепно-мозговой или психической травмой, инфекционными болезнями, особенно нейроинфекциями (энцефалит, менингит, арахноэнцефалит), интоксикациями, опухолью гипофиза, беременностью, родами, гормональной перестройкой в период климакса и т. д. Считают, что в одних случаях перечисленные факторы могут явиться причиной заболевания, в других — лишь провоцировать его, а в третьих — сопутствовать процессу, не играя какой-либо роли в его возникновении (Е. А. Васюкова).
Патогенез. Патогенез заболевания связывают с нарушением регуляторных механизмов, которые контролируют функцию гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы. Отмечено, что при болезни Иценко — Кушинга снижено тормозящее влияние дофаминовых медиаторов. Полагают, что при этом заболевании в ЦНС изменяется не только концентрация серотонина и дофамина, но и чувствительность к ним рецепторов. В результате первичной патологии лимбических структур головного мозга и нарушения медиаторного контроля секреции КРГ возникает избыточная секреция АКТГ. Гиперпродукция АКТГ усиливает в основном функцию пучковой и сетчатой зон коры надпочечников. При болезни Иценко — Кушинга снижается чувствительность гипоталамо-гипофизарной системы к кортикостероидам, в результате чего происходит одновременное повышение секреции как АКТГ, так и кортизола.
Увеличение продукции глюкокортикоидов вследствие усиления функции пучковой зоны коры надпочечников „ведет к артериальной гипертонии, остеопорозу, появлению широких полос растяжения кожи), ожирению, вплоть до развитии сахарного диабета (стероидного). Усиление функции сетчатой комы коры надпочечников приводит к гиперпродукции стероидов с андрогенными свойствами. Это проявляется нарушением фикции яичников, иногда гипертрихозом.

Клиника. Заболевание чаще развивается постепенно. Больные предъявляют жалобы на общую слабость, головную боль, боли в спине и конечностях, нарушение менструального цикла, понижение либидо и потенции, изменение внешности, цвета лица, рост волос по мужскому типу (у женщин), сонливость, апатию, плохую сообразительность. При осмотре отмечается избирательная локализация жира на лице (лицо лунообразное, багрово-красное), груди, животе, шее, над VII шейным позвонком («климактерический горбик») в сочетании с тонкими конечностями (рис. 14). Кожа обычно поражена/акне фурункулами, сухая, шелушащаяся, с багрово-мраморным рисунком. На коже живота, плеч, молочных желез, внутренней поверхности бедер и других частей тела — широкие дистрофические полосы растяжения красновато-фиолетового цвета, (стрии). Легко возникают внутрикожные кровоизлияния (рис. 15). У женщин нередко наблюдается оволосение до мужскому типу (гирсутизм) с выпадением волос на голове. На лице преобладает рост пушковых волос. У мужчин могут наблюдаться некоторое, уменьшение роста волос на лице и выпадение их на теле.

Костная система. Нередко возникают деформации и переломы костей, сопровождающиеся болями различной интенсивности и длительности. Костные изменения обычно не соответствуют выраженности болевой реакции. Иногда боли отсутствуют даже при множественных переломах. Такие изменения в костях — следствие остеопороза, который нередко является ведущим симптомом заболевания. В генезе остеопороза при болезни Иценко — Кушинга имеют также значение дефицит тирокальцитонина в результате гипофункции С-клеток щитовидной железы и избыточная продукция паратгормона околощитовидными железами, снижение болевой чувствительности при переломах пытаются объяснить эффектом избытка глюкокортикоидов. Болезнь Иценко — Кушинга в детском возрасте, помимо остеопороза, приводит также к задержке роста и дифференцировки скелета.
Сердечно-сосудистая система. Наблюдаются тахикардия, расширение границы сердца влево, систолический шум у верхушки и акцент II тона над аортой. Развитие артериальной гипертензии с нарушениями центральных механизмов регуляции сосудистого тонуса, повышением функций коры надпочечников (избыточная продукция глюкокортикоидов), вторичным альдостеронизмом, электролитными нарушениями (гипернатриемия, гипокалйемия) и хроническим пиелонефритом (Е. А. Васюкова и др.). Артериальная гипертония и нарушение метаболизма в сердечной мышце нередко приводят к развитию хронической недостаточности кровообращения. Очаговые изменения миокарда при болезни Иценко — Кушинга объясняют в основном избыточной продукцией кортикостероидов и в первую очередь глюкокортикоидов, а также наличием гипертонии большого круга кровообращения, приводящей к гипертрофии левого желудочка и относительной коронарной недостаточности. Дефицит калия, возникающий при избыточной продукции кортизола, а иногда и альдостерона в сочетании с повышенным содержанием кордизола, лежит в основе развития электролитно-стероидной кардиопатии с некрозом. На ЭКГ изменения такие же, как при соответствующих стадиях и фазах гипертонической болезни: левограмма, понижение зубца Г, удлинение интервала Q — Ту понижение сегмента 5 — Г и т. д.
Органы дыхания. Нередко возникают бронхиты, пневмонии, туберкулез, что связывают со снижением реактивности организма вследствие подавления кортиролом выработки органов дыхания способствует также и нарушение углеводного обмена.
Органы пищеварения. Могут наблюдаться изжога, боли в подложечной области, хронический гиперацидный гастрит. В ряде случаев обнаруживают гастродуоденальные язвы («стероидная язва»). Иногда возникает желудочное кровотечение. Отмечается нарушение антитоксической, синтетической, галактозофиксирующей, холестеринэстерифицирующей функций печени.
Почки и мочевы водящие пути. Понижается клубочковая. фильтрация и уменьшается скорость почечного кровотока Вследствие избыточной продукции глюкокортикоидов происходят угнетение иммунобиологических процессов, снижение сопротивляемости организма инфекции. В результате этого создаются благоприятные условия для развития инфекции мочевыделительной системы. Последние вызывают декальцинацию скелета и снижение экскреции лимонной кислоты в результате этого возникают гиперкальциурия и мочевые камни (уролитиаз). Нарушения мочевыми камнями оттока мочи и лимфы от почек, а также внутри-почечного кровообращения создают благоприятные условия для внедрения и размножения бактерий в почках. Нередко развиваются пиелонефрит, характеризующийся хроническим, латентным течением, и мочекаменная болезнь. Несмотря на адекватную терапию, полной нормализации функционального состояния почек и ремиссии пиелонефрита обычно не наступает. При длительной артериальной гипертонии развивается нефросклероз который в далеко зашедших случаях осложняется почечной недостаточностью вплоть до развитая уремии В свою очередь поражения почек усугубляют артериальную гипертонию, о чем свидетельствуют повышение выделения ренина и прямая корреляционная связь между уровнем ренина в плазме и величиной артериального давления (А. М. Мкртумян).
Нервно-мышечная система и психика. Неврологические нарушения могут быть представлены в виде амиотрофического, болевого, пирамидного, стволово-мозжечкового и сочетанного синдромов (Л. С. Соскин). Наиболее постоянными при этом заболевании являются амиотрофический и болевой синдромы. Они возникают вследствие интоксикации избыточным количеством кортикостероидов и могут подвергаться обратному развитию вплоть до полного исчезновения при адекватной терапии заболевания. Считают, главной причиной болевого синдрома является сдавление спинно-мозговых корешков, вследствие как остеопороза с деформацией межпозвоночных отверстий, так и отека самих корешков в результате интоксикации избытком кортикостероидов.
Пирамидный и стволово-мозжечковый синдромы встречаются реже и возникают при большей длительности заболевания (4— 10 лет). Развитие этих синдромов связывают с изменениями в мозге вследствие артериальной гипертонии и внутричерепной гипертензии. Последние развиваются вторично на фоне гиперкортицизма. Пирамидный и стволово-мозжечковый синдромы необратимы. При пирамидном синдроме на одной и той же стороне тела может наблюдаться сухожильная гиперрефлексия в сочетании с центральным парезом VII и XII пар черепных нервов или сочетание сухожильной гиперрефлексии на одной стороне тела с центральным парезом VII и XII пар черепных нервов на другой стороне.
Стволово-мозжечковый синдром характеризуется нистагмом, небольшой атаксией и дискоординацией, двусторонней слабостью VI пары черепных нервов, двусторонними патологическими рефлексами.
В развитии психических нарушений А. К. Добржанская выделяет неврастенический синдром, характерный для продромального периода, астеноадинамический — основной синдром на всем протяжении заболевания, депрессивный, эпилептиформный и ипохондрически-сенестопатический синдромы, которые могут иметь место в любом периоде заболевания. У больных снижаются память, сообразительность, интеллект, развиваются вялость, медлительность. Уменьшается величина эмоциональных колебаний в ответ на внешние раздражители, появляются упорные суицидальные мысли. При неблагоприятном течении заболевания возникает интеллектуально-мнестический синдром (выраженная медлительность, трудность ориентации в новых условиях, заторможенность или эйфория, разболтанность, снижение критики своего состояния). Психические расстройства в основном связывают с нарушением корково-подкорковых соотношений, избыточным содержанием АКТГ, глюкокортикоидов и серотонина.
Эндокринная система. Функция щитовидной железы клинически обычно не нарушена. Однако нередко поглощение радиоактивного йода щитовидной железой, СБЙ крови, а также основной обмен ниже нормы или на нижней границе нормы (М. Т. Ионеску). Половая функция понижена вплоть до импотенции у мужчин. У женщин снижается либидо, нарушается менструальный цикл, иногда наступает аменорея. Наблюдается атрофия матки, яичников, молочных желез. Нарушения функции половых желез обусловлены снижением секреции гонадотропных гормонов (фолликулостимулирующего — ФСГ и лютеинизирующего — ЛГ) (В. Ф. Шахновская, А. С. Аметов). При болезни Иценко — Кушинга в детском возрасте наблюдаются остановка роста и задержка полового развития, что связано с понижением секреции гормона роста (СТГ) и гонадотропных гормонов. Частота симптомов при болезни Иценко — Кушинга представлена в табл. 6.

Лабораторные данные. В крови нередко отмечаются гипергемоглобинемия, эритроцитоз, нейтрофильный лейкоцитоз, эозинопения и лимфоцитопения. В активной стадии болезни наблюдаются повышение концентрации фибриногена, снижение фибринолитической активности крови с одновременной гипергепаринемией, что является одной из причин развития геморрагических осложнений (И. В. Писарская). Нередки гиперхолестеринемия, гипоальбуминемия, гиперглобулинемия, гипернатриемия, гиперхлоремия, гипокалиемия. Отмечается гипофосфатемия, снижена активность щелочной фосфатазы — один из факторов развития остеопороза. Часто регистрируются пониженная толерантность к углеводам, гипергликемия, глюкозурия (стероидный сахарный диабет). Нередко в плазме крови повышено содержание АКТГ, кортизола, суммарных 17-ОКС, свободных и связанных с белком П-ОКС, ренина. В моче появляются белок, эритроциты, гиалиновые и зернистые цилиндры. Повышается выделение с мочой 17-ОКС, 17-КС, кортизола. При хроматографии 17-ОКС, выделившихся с мочой, обнаруживается преобладание тетрагидрокортизола над тетрагидрокортизоном. В активной стадии болезни Иценко — Кушинга суточный ритм АКТГ и кортикостероидов (кортизол, 17-ОКС) извращен. Уровень АКТГ и кортикостероидов повышается в плазме крови к вечеру, максимальный подъем его наблюдается ночью и минимальный — в утренние часы. Выделение 17-ОКС с мочой в ночное время преобладает над их выделением в утренние часы.

 

Рентгенодиагностика. На краниограмме отмечается ортесшороз костей черепа. Размеры турецкого седла обычно не изменены, в области его спинки остеопороз (рис. 16). Характерен выраженный остеопороз. тел позвонков («рыбьи» позвонки) (рис 17).
При рентгенологическом исследовании надпочечников с помощью пневмосупраренографии (методика пневмоперинефроса с
введением кислорода в околопочечное пространство или ретроперитонеума с введением кислорода в пресакральную область) на
томограмме выявляется гиперплазия обоих надпочечников, имеющих часто негомогенное строение.
Надпочечники считают увеличенными, если площадь правого равна 7,8 см², а левого — 8,7 см² (рис. 18, 19). Более информативными методами диагностики патологии надпочечников являются их радиоизотопная визуализация с 19-йодхолестерином, меченным 1311 (рис. 20), и эхография.
Диагностические пробы. Для дифференциальной диагностики болезни Иценко — Кушинга и синдрома Кушинга можно использовать пробы с метопироном и дексаметазоном (большая проба Лиддла).
Метапирон назначают внутрь по 750 мг каждые 6 ч в течение 2 сут. Накануне приема Метопирона и в течение вторых суток собирают мочу для определения содержания 17-ОКС. Принцип пробы состоит в том, что метопирон избирательно блокирует фермент 11 -Р-гидроксилазу в коре надпочечников в результате чего нарушается биосинтез кортизола, альдостерона, кортикостерона. Снижение в крови уровня кортизола приводит к повышению секреции АКТГ (по принципу обратной связи последний стимулирует выработку надпочечниками 17-окси-П-дез-оксикортикостерона, который не тормозит секрецию АКТГ гипофизом, но выделяется с мочой в виде 17-ОКС.

 

При болезни Иценко — Кушинга вследствие активности гипоталамо-гипофизарной системы после приема метопирона экскреция 17-ОКС с мочой повышается в 2—3 раза, что связано со стимуляцией АКТГ функции коры надпочечников. При синдроме Кушинга, обусловленном опухолью коры надпочечников, усиления экскреции 17-ОКС на введение метопирона не происходит.
Проба с дексаметазоном основана на подавлении продукции эндогенного АКТГ по принципу обратной связи. При болезни Иценко — Кушинга пероральное введение дексаметазона (большая проба Лиддла: по 2 мг каждые 6 ч в течение 2 сут) сопровождается снижением экскреции 17-ОКС с мочой более чем на 50%, а при синдроме Кушинга экскреция 17-ОКС с мочой не изменяется.

Лечение. Лечение болезни Иценко — Кушинга предусматривает нормализацию гипоталамических сдвигов, секреции АКТГ кортикостероидов и нарушенного обмена веществ. Методами лечения являются: дистанционное облучение гипоталамо-гипофизарной области (рентгено-, у-у протонотерапия;, хирургический и медикаментозный.
Институт экспериментальной эндокринологии и химии гормонов АМН СССР (ИЭЭиХГ АМН СССР) рекомендует проводить облучение гипоталамо-гипофизарной области при заболевании средней тяжести, а также после адреналэктомии. Согласно рекомендациям ИЭЭиХГ АМН СССР, рентгенотерапию целесообразнее назначать больным со средней тяжестью заболевания при отсутствии условий для проведения -у-терапии.
Рентгенотерапию проводят по дробно-интенсивной методике возрастающими дозами 25—35—50—75 рад с интервалами в 1 — 2 дня, а затем по 90 рад ежедневно. Гипоталамо-гипофизарную область облучают поочередно с четырех полей (два височных, лобное и теменное). Курсовая суммарная доза составляет 2500— 3000 рад. Для достижения стойкой ремиссии через 8—10 мес назначают повторный курс рентгенотерапии в прежней дозе. По сравнению с рентгенотерапией у-терапия и протонотерапия более эффективны. Гамма- и протонотерапию обычно назначают больным со средней тяжестью заболевания, а также при ясной клинической картине болезни Иценко — Кушинга и рентгенологически выявленной опухоли гипофиза. Курсовая доза у -терапии составляет 4500—5000 рад. Протонотерапию (стереотаксическое облучение гипофиза узким протонным пучком) проводят одномоментно в дозе 4000—9000 рад.
В ряде случаев в качестве лучевой терапии можно использовать имплантацию в область аденогипофиза стереотаксическим способом 90Y или 198Аи. Для профилактики облысения, токсического влияния лучевой терапии на ЦНС назначают анаболические стероиды, витамины С и группы В, стимуляторы лейкопоэза.
Клиническая ремиссия после лучевой терапии наступает обычно через 6—8 мес. Это проявляется в нормализации массы тела, уменьшении трофических изменений кожи, нормализации менструального цикла, снижении артериального давления и гипергликемии, нормализации костной ткани. Однако, несмотря на полную клиническую ремиссию, экскреция с мочой 17-ОКС у большинства больных остается повышенной.
В ранних стадиях болезни Иценко — Кушинга вместо облучения гипоталамо-гипофизарной области может быть использована медикаментозная терапия, направленная на блокаду функции гипофиза. С этой целью назначают парлодел, (5—7,5 мг/сут), (перитол, дезерил; 25 мг/сут) или резерпин (2 мг/сут). Из препаратов данной группы наиболее эффективным является парлодел. Этот препарат, стимулируя дофаминные структуры в ЦНС7 повышает чувствительность гипоталамо-гипофизарной системы к кортикостероидам, в связи с чем снижается секреция АКТГ и кортизола, нормализуется их суточный ритм и повышается чувствительность к малым дозам дексаметазона. Парлодел назначают внутрь по 5—7,5 мг в сутки с последующим понижением дозы до 1 мг. Лечение проводят длительно (до 8 мес). Другие препараты, блокирующие секрецию АКТГ: резерпин и антагонисты серотонина, снижающие секрецию кортикотропин-рилизинг-гормона (ципрогептадин), используют обычно лишь в комплексной медикаментозной терапии. При отсутствии стойкого клинического эффекта лечение парлоделом проводят в сочетании с препаратами, блокирующими функцию коры надпочечников (хлоди-ган, метопирон, аминоглютетимид, трилостан). Парлодел назначают по 5—7,5 мг/сут, а хлодитан — по 6 г/сут (на курс лечения 120 г) в течение 3—6 мес (Е. А. Васюкова).
Хлодитан избирательно поражает кору надпочечников, вызывая атрофию и дегенерацию клеток пучковой и сетчатой зон, тормозит секрецию глюкокортикоидов и андрогенов, а также угнетает ответную реакцию надпочечников на АКТГ. Препарат назначают внутрь обычно в начальной дозе 3—4 г в сутки. В зависимости от переносимости дозу хлодитана повышают до 6—10 г. Курсовая доза обычно составляет 180—200 г. Лечение проводят под контролем содержания АКТГ и кортикостероидов в плазме крови и суммарных 17-ОКС в моче. Для достижения одновременного воздействия на гипоталамо-гипофизарную систему и кору надпочечников лечение хлодитаном сочетают с рентгенотерапией на гипоталамо-гипофизарную область (Е. А. Васюкова).
При болезни Иценко — Кушинга средней тяжести применяют также комбинированное лечение: односторонняя адреналэктомия в сочетании с последующим облучением гипоталамо-гипофизарной области (телегамматерапия, протонотерапия и др.) и приемом хлодитана. Такой же тактики лечения придерживаются и при тяжелой форме заболевания. В порядке предоперационной подготовки таким больным назначают блока торы функции коры надпочечников, что улучшает течение послеоперационного периода. При очень тяжелой форме заболевания производят двустороннюю тотальную адреналэктомию в сочетании с аутотрансплантацией участков коры надпочечника в подкожную клетчатку, что позволяет снизить заместительную дозу кортикостероидов и повысить толерантность к дефициту их в организме. Двусторонняя тотальная адреналэктомия производится в два этапа с промежутком в 3—4 нед и последующим систематическим применением поддерживающих доз глюкокортикоидов (кортизон — по 25— 50 мг/сут, преднизолон — по 5—10 мг/сут и т. д.). При развитии опухоли гипофиза, повреждающей зрительные пути, показана гипофизэктомия, электрокоагуляция или перерезка ножки гипофиза. Во избежание развития после двусторонней адреналэктомии синдрома Нельсона (хроническая надпочечниковая недостаточность, резкая пигментация кожных покровов, опухоль гипофиза) необходима постоянная адекватная заместительная терапия кортикостероидами в комбинации с блокаторами секреции АКТГ.
При явлениях вторичного альдостеронизма (резчайшая мышечная слабость, судороги, электролитные нарушения, артериальная гипертония и т. д.) назначают спиронолактон (верошпирон, альдактон), нормализующий обмен электролитов. При остеопорозе применяют калыдитрин. Его вводят внутримышечно или подкожно по 2—3 ЕД, а иногда (при тяжелых поражениях костей) по 5 ЕД 1 раз в день ежедневно в течение 1 мес с однодневным перерывом через каждые 6 дней [для подавления возможной выработки антител на введенный белковый препарат (антиген)] или через день в течение 2—3 мес. Перед началом лечения кальцитрином проводят кожную пробу (внутрикожно вводят 1 ЕД кальцитрина в ОД мл растворителя), а также определяют содержание кальция в крови. В случае выраженной кожной реакции на кальцитрин (припухлость, интенсивная эритема) лечение им не показано.
При остеопорозе можно применять анаболические стероиды: метандростенолон по 5—10 мг в сутки, метиландростендиол по 25—50 мг в сутки сублингвально, феноболин (нероболил) по 25 мг внутримышечно 1 раз в неделю и т. д. При наличии у женщин аменореи проводят циклическую терапию половыми гормонами. Осложнения со стороны сердечно-сосудистой системы лечат по принципу терапии хронической сердечно-сосудистой недостаточности: назначают диету с ограничением жиров, углеводов, натрия и жидкости.

Врожденная дисфункция коры надпочечников. Этиология, патогенез, клиническая картина различных форм, диагностикиа, принципы терапии.

 

Врожденная дисфункция коры надпочечников (ВДКН, врожденная вирилизирующая гиперплазия коры надпочечников, адреногенитальный синдром) является наследственным заболеванием, в основе которого лежит ферментативный дефект на различных этапах стероидогенеза, приводящий к дефициту синтеза кортизола и/или альдостерона правильное лечение способствуют нормальному формированию физического и полового развития.

Этиопатогенез

Ферментативные дефекты при ВДКН обусловлены мутациями генов. В настоящее время выявлены многочисленные точечные мутации генов, определяющих тот или иной дефицит ферментов, коррелирующий с клиникой глюко- и минералокортикоидной недостаточности и выраженностью вирилизации.

Надпочечники секретируют стероиды, единым субстратом которых является холестерин. Под влиянием 11α-гидроксилазы из него образуются все предшественники кортикостероидов. При дефекте этого фермента нарушается синтез всех гормонов коры надпочечников — глюкокортикоидов, минералокортикоидов, андрогенов и формируется липоидная гиперплазия надпочечников, очень редкая форма заболевания. Практически все больные умирают в раннем детском возрасте.

Кортизол, местом синтеза которого является кора надпочечников при участии ферментов 17-гидроксилазы, 21-гидроксилазы, 3β-гидроксистероид дегидрогеназы (3β-ГСД), образуется через промежуточные продукты обмена 17а-оксигидропрогестерон и 11-дезоксикортизол.

Минералокортикоиды находятся под контролем 3β-ГСД, 21-гидроксилазы, 11β-гидроксилазы и синтезируются в клубочковой зоне надпочечников.

Синтез андрогенов происходит в сетчатом слое коры надпочечников и у большинства больных с ВДКН не страдает.

В подавляющем числе случаев выявляется дефицит фермента 21-гидроксилазы, который встречается с частотой 1:14 000 новорожденных, а в Российской Федерации 1:9500. Диагностика этого заболевания важна с первой недели жизни ребенка. Другие формы ВДКН встречаются редко: дефект STAR, дефицит 11α-гидроксилазы, дефицит 17α-гидроксилазы, 3β-ГСД, дефицит 21-гидроксилазы, дефицит 11β-гидроксилазы, дефицит оксидоредуктазы [2].

Дефицит 11β-гидроксилазы вызывает нарушение синтеза кортизола и приводит к избыточной продукции 11-дезоксикортикостерона, который способствует задержке натрия и воды в организме. Артериальная гипертензия и вирилизация наружных половых органов характерная картина для этой формы ВДКН.

Фермент 3β-ГСД участвует в биосинтезе минералокортикоидов, глюкокортикоидов, андрогенов. При дефиците этого фермента рано развиваются симптомы обезвоживания, рвота. Наружные половые органы как у девочек, так и у мальчиков имеют черты гермафродитного строения из-за дефицита активных андрогенов.

Снижение активности 17-гидроксилазы приводит к нарушению синтеза кортизола и половых гормонов, что обуславливает недоразвитие наружных гениталий у мальчиков и гипогонадизм у девочек в пубертатном периоде.

21-гидроксилаза участвует в биосинтезе кортизола и минералокортикоидов. При умеренном дефиците этого фермента снижается продукция кортизола, что вызывает повышение секреции АКТГ. Минералокортикоидная недостаточность чаще сопровождается грубым дефицитом 21-гидроксилазы. Снижение выработки дезоксикортикостерона и альдостерона стимулирует рениновую активность плазмы и, соответственно, ангиотензина II.

При ВДКН дефект перечисленных ферментных систем, обеспечивающих синтез глюкокортикоидов в системе гипоталамус–гипофиз–надпочечники, по принципу обратной связи вызывает избыточное выделение аденогипофизом АКТГ, который приводит к значительному повышению предшественников кортизола или альдостерона с избыточной одновременной продукцией адреналовых андрогенов.

В базальных клетках аденогипофиза помимо АКТГ образуется a- и β-меланоцитостимулирующие гормоны, общим предшественником которых является проопиомеланокортин. Продукция последнего стимулируется кортиколиберином, гормоном гипоталамуса и угнетается кортизолом.