Роль рибосом і нуклеїнових кислот у біосинтезі білків.

В ходе реакций матричного синтеза на основании генетического кода синтезируется полипептид с наследственно обусловленной структурой. Отрезок ДНК, содержащий информацию о структуре определенного полипептида, называется ген. Однако, ген – это не просто участок ДНК, а единица наследственной информации, носителем которой являются нуклеиновые кислоты.                                    Нуклеиновые кислоты– это линейные неразветвленные гетерополимеры, мономерами которых являются нуклеотиды, связанные фосфодиэфирными связями. Существует 2 типа НК: ДНК и РНК. НК обеспечивают хранение, воспроизведение и реализацию генетической информации. Эта информация закодирована в виде нуклеотидных последовательностей. В частности, последовательность нуклеотидов отражает первичную структуру белков. Соответствие между аминокислотами и кодирующими их нуклеотидными последовательностями называется генетическим кодом. Единицей генетического кода ДНК и РНК является триплет (последовательность из трех нуклеотидов).                                                  Нуклеотиды – это органические вещества, молекулы которых состоят из остатка пентозы (рибозы или дезоксирибозы), к которому ковалентно присоединены остаток фосфорной кислоты и азотистое основание. Азотистые основания в составе нуклеотидов делятся на две группы: пуриновые (А и Г) и пиримидиновые (Ц, Т и У). Дезоксирибонуклеотиды включают в свой состав дезоксирибозу и одно из азотистых оснований: А, Г, Т, Ц. Рибонуклеотиды включают в свой состав рибозу и одно из азотистых оснований: А, Г, У, Ц.                                                                                                                               Репликация (самоудвоение) ДНК – это один из процессов, обеспечивающих воспроизведение генетической информации. В результате репликации одной молекулы ДНК образуется две новые молекулы, которые являются точной копией исходной молекулы – матрицы. Каждая новая молекула состоит из двух цепей – одной из родительских и одной из сестринських (полуконсервативный  механизм). В этом процессе принимает участие несколько десятков ферментов. К важнейшим из них относятся ДНК-полимеразы (несколько типов), праймазы, топоизомеразы, лигазы и другие.                                                             РНК – это НК, мономерами которых являются рибонуклеотиды. Азотистые основания, входящие в состав РНК, способны образовывать водородные связи с комплементарными основаниями и ДНК, и РНК. При этом азотистые основания образуют пары А=У, А=Т и Г≡Ц. Благодаря этому возможна передача информации от ДНК к РНК, от РНК к ДНК и от РНК к белкам.                                                                   3 основных типа РНК, выполняющих различные функции: 1. иРНК (мРНК). Служит для передачи генет. Инф. от ДНК на рибосомы при биосинтезе белка. 2. рРНК входит в состав рибосом, определяет форму большой и малой рибосомных субъединиц, обеспечивает контакт рибосомы с другими типами РНК. 3. тРНК транспортирует аминокислоты к соответствующему участку иРНК в рибосомах. Каждый тип тРНК транспортирует определенную аминокислоту.                                                                                                               Биосинтез белков представляет собой начальный этап реализации (экспрессии ) генетической информации. К главным матричным процессам, обеспечивающим биосинтез белков, относятся транскрипция ДНК  (синтез иРНК на матрице ДНК, контролир. РНК–полимеразами) и трансляция мРНК (перенос инф. с мРНК на полипептид).                                                                                                         Основные этапы биосинтеза белков: 1 этап. Транскрипция ДНК. На транскрибируемой цепи ДНК с помощью ДНК-зависимой РНК-полимеразы достраивается комплементарная цепь мРНК.  2 этап. Процессинг (созревание) мРНК. Исходная молекула мРНК разрезается на отдельные фрагменты. Одни фрагменты – интроны – расщепляются до нуклеотидов, а другие – экзоны – сшиваются в зрелую мРНК. Процесс соединения экзонов «без узелков» называется сплайсинг. 3 этап. Трансляция мРНК. Трансляция (как и все матричные процессы) включает три стадии: инициацию (начало), элонгацию (продолжение) и терминацию (окончание).                                                                                                                          Инициация. Образование пептидной связи между 2 первыми АК полипептида. Образуется инициирующий комплекс, в состав которого входят: малая субъединица рибосомы, специфические белки (факторы инициации) и специальная инициаторная метиониновая тРНК с аминокислотой метионином. Инициирующий комплекс узнает начало мРНК, присоединяется к ней и скользит до точки инициации биосинтеза белка (стартовый кодон АУГ). Между стартовым кодоном мРНК и антикодоном метиониновой тРНК происходит кодонзависимое связывание с образованием водородных связей. Затем происходит присоединение большой субъединицы рибосомы. При объединении субъединиц образуется целостная рибосома, которая несет два активных центра (сайта): А–участок (аминоацильный, который служит для присоединения аминоацил-тРНК) и Р–участок (пептидилтрансферазный, который служит для образования пептидной связи между аминокислотами).                                                                                         Элонгация. Сущность - наращивание полипептидной цепи. Рабочий цикл рибосомы в процессе элонгации состоит из трех шагов: кодонзависимого связывания мРНК и аминоацил-тРНК на А–участке, образования пептидной связи между аминокислотой и растущей полипептидной цепью и транслокации с освобождением А–участка.                                                                                                                                 Терминация. Сущность в окончании синтеза полипептидной цепи. Рибосома достигает такого кодона мРНК, которому не соответствует ни одна тРНК (и ни одна АК). Существует три таких нонсенс–кодона: УАА, УАГ, УГА. На этих кодонах мРНК рабочий цикл рибосомы прерывается, и наращивание полипептида прекращается. Рибосома под воздействием определенных белков вновь разделяется на субъединицы.

Спадкові хвороби людини.

Наследственные болезни — заболевания человека, обусловленные повреждением (мутациями) наследственного аппарата (генома) клетки.

Класссификация наследственных болезней ( в основе - этиологический принцип, а именно тип мутаций и взаимодействие со средой):

1 Генные болезни – генные мутации                    

1.1 Моногенные

1.2 Полигенные                                                                                    Наследств. в строгом смысле

1.3 Митохондриальные    

          2 Хромосомные болезни – хромосомные и геномные мутации                                                    3 болезни с наследственной предрасположенностью                                                                        4 генет. Болезни соматических клеток                                                                                                 5 Болезни генетической несовместимости матери и плода     

Генные мутации передаются из поколения в поколение по з-нам Менделя.                                       Генные болезни - это группа заболеваний, обусловленных мутациями на генном уровне. Общая частота генных болезней в популяциях людей – 2 - 4%. В настоящее время описано более 5 тысяч таких наследственных болезней.                                                                                                 Моногенные болезни вызваны мутациями или отсутствием отдельных генов. Наследуются в полном соответствии с законами Г. Менделя. Тип наследования аутосомное или сцепленное с X-хромосомой, доминантное или рецессивное. Частота встречаемости 1:10 000 -15 000. Примеры:1 Синдром Марфана. Наследственная болезнь соединительной ткани,вызванная мутацией гена, кодирующего структуру белка фибриллина. Наследуется по аутосомно-доминантному типу. 2 Муковисцидоз - заболевание, при котором поражаются экзокринные железы. Причина - мутация (делеция трех нуклеотидов), приводящая к отсутствию фенилаланина. Наследуется по аутосомно-рецессивному типу. 3 Гемофилия - наследственное генетическое заболевание крови, вызванное врожденным отсутствием факторов свертывания VIII (тип А), IX (тип В). Наследование, сцепленное с Х-хромосомой.                                                                                                                             Полигенные болезни. Обусловлены взаимодействием определенных комбинаций аллелей разных локусов и внешних факторов. Не наследуются по законам Г. Менделя (мультифакториальные, многофакторные). Полигенно наследуются: некоторые злокачественные новообразования, предрасположенность к ИБС, сахарному диабету, артериальной гипертензии, алкоголизму, атеросклерозу.                                                      Митохондриальные болезни. Затрагивают гены митохондрий. Мужчины носят в себе материнскую мтДНК, но только женщины передают ее своим детям. Известно около 30 болезней.  Примеры: Синдром Лебера (1988) - проявляется быстрым развитием атрофии зрительных нервов, которая ведет к слепоте; Синдром Пирсона (1989) - вялость, нарушения со стороны крови, поджелудочной железы.        Структурные перестройки – инверсия и транслокация перед. следующему покол. с дополнительными перекомбинациями возник. в мейозе у носителя перестройки.                                                                                                                                        В зависимости от изменения белковых продуктов мутированных генов выдел.:

1 Качественные изменения белковых молек. Характеризуются наличием у больных аномальных белков, обусловл. Мутациями структурных генов. Прим., паталогич. Гемоглобины

2 Количественные изменения содерж. Норм. Белка в клетке, что обусловл. Нарушением работы генов на транскрибционном, трансляционном и посттрансляционном уровнях.

Фенотипические генные мутации проявл. Как наследств. Болезни обмена веществ, т.е. ферментопатии.

Генные болезни также можно классифицировать по их фенотипическому проявлению:

1. Болезни связанные с нарушением аминокислотного обмена

2. Болезни углеводного обмена

3. Болезни липидного обмена

4. Болезни минерального обмена

5. Болезни обмена НК

6. Болезни нарушения свертывания крови

7. Геноглобинопатия

Хромосомные болезни - группа болезней, в основе развития которых лежат нарушения числа или структуры хромосом, возникающие в гаметах родителей или на ранних стадиях дробления зиготы (оплодотворенной яйцеклетки). Хромосом.болезни: связаны с нарушением плоидности; вызванные наруш. числа хр-сом; связанные с изменением стр-ры хр-сом.                              Нарушение плоидности. Геномные мутации - изменения количества хромосом в геноме: Анеуплоиди я – изменение числа хромосом, не кратное гаплоидному набору; Полиплоиди я – изменение количества хромосом, кратное гаплоидному набору (3n ,4n)                                    Формы анеуплоидий: 1. Моносомия — наличие в генотипе всего одной из пары гомологичных хромосом. Моносомия по половой хромосоме - синдром Шерешевского –Тернера (генотип X0, пол — женский). Популяционная частота 1:3000 новорожденных. 2. Трисомия - наличие в клетке одной дополнительной хромосомы вместо обычного (диплоидного) хромосомного набора. Известные трисомии аутосом : по 13-й хромосоме - синдром Патау; по 18-й хромосоме - синдром Эдвардса; по 21-й хромосоме - синдром Дауна. Трисомии по половым хромосомам: Синдром Клайнфельтера - трисомия по Х хромосоме (47,XXY, ХХХУ, ХУУ и т.д.). Встречается с частотой 1:500-1:750. Синдромы три – и полисомии по X хромосоме - 47,ХХX (1 : 1000 - 2000 ); 48,ХХХХ; 49,ХХХХХ (редко). Синдром дисомии по Y-хромосоме (47,ХYY) (1:800). Болезни хромосомных перестроек: Транслокация 46 ХХ, t(4;13)(q25; q22) приводит к задержке психоречевого  развития, множественным порокам развития;  синдром Лежена - 46,XX del(5q-); синдром Вольфа-Хиршхорна - del(4р-) ; синдром Прадера-Вилли - 46 ХХ или ХУ, del(15p-); синдром Орбели - del(13q-).

Спадковість обмежена статтю і залежні від статі ознаки.

Поскольку генотип всегда выступает как единая, целостная система, то взаимодействие генов, контролирующих механизм дифференцировки пола и иные функции организма, наблюдается нередко. Одним из примеров такого взаимодействия служат признаки, зависимые в своем проявлении от пола и ограниченные полом. Гены, контролирующие такие признаки, могут находиться как в половых хромосомах, так и в любой из аутосом, и проявляются только у одного пола или имеют разную степень проявления у особей противоположного пола.

Например, ген раннего облысения имеет различное проявление у мужчин и женщин. У мужчин этот ген действует как доминантный, у женщин - как рецессивный, поэтому гетерозиготные женщины не проявляют данного признака, а в гомозиготном состоянии он выражен у женщин слабее, чем у мужчин. Высокий уровень мужских половых гормонов определяет доминирование гена рогатости у самцов-баранов, в то время как у самок доминирует ген комолости. Еще одним примером зависимости проявления от пола может служить аутосомный доминантный ген, вызывающий у самцов аквариумной рыбки (сиамского петушка) развитие больших плавников. У самок этот ген не проявляется. А также наличие или отсутствие рогов у овец контролируется одной парой генов, причем ген H, обусловливающий рогатость, доминирует у самцов, но рецессивен у самок, а его аллель h, обусловливающий безрогость, наоборот, рецессивен у самцов и доминантен у самок. Поэтому животное с генотипом HH будет рогатым независимо от его пола; животное с генотипом hh будет независимо от пола безрогим; наконец, при наличии генотипа Hh оно будет рогатым, если это самец, и безрогим, если это самка. У дореетской породы овец оба пола рогаты. У суффолькской породы, напротив, оба пола комолы. При скрещивании овец разных пород в поколениях получают рогатых баранов и комолых ярок (самок).

Проявление генов, ограниченных полом, всегда необходимо рассматривать в контексте реализации генотипа как системы в условиях сложного организма высших животных. Помимо генов, ответственных за развитие вторичных половых признаков, которые в норме проявляются только у одного из полов, а у другого могут присутствовать, но не экспрессируются, функциональную активность целого ряда других генов определяет гормональный профиль организма. Так, у быков есть гены, контролирующие продукцию молока и его качественные особенности (жирность, содержание белка и др.), но у быков и их сыновей эти гены «молчат», функционируют они только у их дочерей. Гены, определяющие различия пород по яйценоскости есть как у кур, гак и у петухов, но проявляются они естественно только у самок. Какие из генов есть в наличии у самца можно предполагать только по продуктивности его женских предков и потомков. А также все вторичные половые признаки.

Спадковість ознак зчеплених зі статтю.

При скрещивании мух с белыми глазами (w) и мух с обычными темно-красными глазами (w⁺) были обнаружены характерные различия результатов реципрокных скрещиваний. Два скрещивания, различающиеся по тому, кто из роди­телей (самец или самка) вносит в зиготу доминантную (или ре­цессивную) аллель, называются реципрокными.

Прямое скрещивание P: f w//w * m w⁺//; F₁: f w⁺//w*m w//; F₂:f w⁺//w, w//w; m w⁺//, w//

Реципрокное: P: f w⁺//w⁺ * m w//; F₁: f w⁺//w*m w⁺//; F₂:f w⁺//w⁺, w//w⁺; m w⁺//, w//

При скрещивании красноглазой самки и белоглазого самца в Р1 все мухи были красноглазыми, а в Г2 происходило расщепле­ние в соотношении 3/4 красноглазых: 1 /4 белоглазых. Это показы­вает, что признак «белые глаза» — рецессивный, а «красные гла­за» — доминантный. Необычным было то, что в Р₂ белоглазыми были только самцы, а среди красноглазых самки и самцы встре­чались в соотношении 2:1.

Несмотря на то что признак «белые глаза» рецессивный и ли­ния белоглазых мух не расщеплялась при разведении так же, как другая родительская линия с доминантным признаком «красные глаза», в Р1 реципрокного скрещивания наблюдалось расщепление 1:1. При этом все самки Р1 были красноглазыми, а все самцы — белоглазыми.

Такое наследование получило название крисс-кросс (или крест- накрест) наследования: сыновья наследуют признак матери, а до­чери — признак отца. При таком скрещивании в Р₂ появляются в равном соотношении как красноглазые самки и самцы, так и белоглазые самки и самцы.

Таким образом, закон единообразия гибридов Р1 в одном из реципрокных скрещиваний не соблюдается. Реципрокные скрещи­вания дают разные результаты. При скрещивании белоглазых самок и красноглазых самцов в Р2 наблюдается расщепление 1:1 вместо 3:1, как ожидается по классической схеме моногибридного расщепления. Все это, казалось бы, не согласуется с прави­лами Г. Менделя. Сопоставление этих скрещиваний с данными кариотипа дрозофилы позволило объяснить полученные резуль­таты.

Самки и самцы имеют четыре пары хромосом: три пары хромосом одинаковы у самок и самцов, а одна пара у самок представлена одинаковыми

Х-хромосомами, а у самцов — одной  X-   и     одной У-хромосомой.

У-хромосома отличается от Х-хромосомы по форме, а кроме того, в отличие от Х-хромосомы она почти целиком состоит из гетеро- хроматина.

Итак, самцы дрозофилы несут пару различных хромосом, полу­чивших название половых (ХУ), а самки — пару одинаковых поло­вых хромосом (XX). В таком случае каждое скрещивание является как бы анализирующим по приз­наку пола: самки образуют только один тип гамет: с X-хромосомой. Это гомогаметный пол. Самцы образуют два типа гамет: сХ-исУ-хромосомой. Это гетерогаметныи пол. Случайное сочетание этих гамет самца и самки и обеспечивает статистически равное число самцов и самок в каждом поколении.

Результаты, полученные при скрещивании красноглазых и бе­логлазых мух, Морган объяснил, предположив, что ген w находит­ся в Х-хромосоме, а У-хромосома генетически инертна или по крайней мере не содержит гена w⁺.

Этот тип наследования получил название наследования, сцеп­ленного с полом, или сцепления с полом.

Таким образом, ген w сцеплен с полом, т. е. находится в Х-хромосоме. Гетерозиготные самки ww⁺ имеющие две Х-хромосомы, оказываются красноглазыми, что свидетельствует о рецес­сивности аллели w, обусловливающей белоглазие. В то же время самцы, несущие аллель w в своей единственной Х-хромосоме, всегда белоглазые, что хорошо согласуется с представлениями об инертности У-хромосомы, т. е. об отсутствии в ней нормаль­ной, или доминантной, аллели w⁺. Этим-то и объясняется насле­дование по схеме крисс-кросс в скрещивании: P: f w//w * m w⁺//, где/ обозначает У-хромосому.

Присутствие только одной аллели и в единичном числе у диплоидного организма называется гемизиготным состоянием или гемизиготой.