Сучасні методи аналізу спадковості людини.

Методы изучения наследственных патологий человека: клинико- генеалогический, близнецовый метод, цитогенетический метод, генетико-популяционный метод.

Клинико-генеалогический метод

Генеалогический метод – метод родословных, т.е. прослеживаются болезни в семье или роду с указанием родственных связей. Применяется при: определении типа наследования и пилентратности генов, анализе сцепления генов и картировании хромос. человека, изучении мутационного процесса, расшифровки механизмов взаимодействия генов.                                                                                                                                                Широко используется в медико-генетической практике.                                                                          Составление родословной: исходным является человек пробанд. Родословная может собир. По одному или нескольким признакам, и в последнем случае может быть выявлен сцепленный х-р их наследования, используется при составлении хромосомных карт. Родословная бывает полной или ограниченной. При анализе родословной нужно установить х-р наследования.

Типы наследования: аутосомнодоминантный, аутосомнорециссивный, Х-сцепленый доминантный, Х-сцепленый рециссивный, У-сцепленный и митохондриальное наслед.

Аутосомнодоминантный: болезнь встречается в каждом поколении – вертикальная передача; соотношение больных и здоровых приближается к расшеплению 1:1, отношение больных самок и самцов также равно; больные самки и самцы одинаково передают свою болезнь детям(самкам и самцам); гомозиготы от 2х больных родителей и болезнь протекает в более тяжелой форме. Напр., нейрофиброматоз 1го типа, синдром Морфана, синдром Элорса-Далло, ахондроплазия, миотаническая дистрофия.

Аутосомнорециссивный: проявляется только у гомозигот по рециссивному признаку, гетерозиготы не отличаются от здоровых; браки в кот. Родители гетерозиготы, вероятность появл. Больного ребенка сост. 25%. Напр., муковисцидоз, фенилкетонурия, мукополисахоридозы, альбинизм.

Х-сцепленый доминантный: самки унаследовав патолог. Алелль явл. Гетерозиготой, а самцы гемизигота; поражаются самки и самцы, но больных самок в 2 раза больше; самки передают патолог. Признак и дочерям и синовьям; больной самец передает патол. Признак только дочерям; больные самцы болеют наиболее тяжело. Напр., витамин D резистентный рахит.

Х-сцепленый рециссивный: в основном у самцов, признак передается от больного отца через фенотипически здоровых дочерей половине внуков; никогда не передается от отца к сину. Напр., мышечная дистрофия Дюшена, синдром Хантера, гемофилия, дальтонизм.

Близнецовый метод. Использ. Для выяснения наследственной обусловленности признака, демонстрирует взаимоотношение между генотипом и внешней средой. Выявляющ. Соотносительную роль (удел. Вес) генетических и средовых вакторов в формировании признака. С помощью этого метода выяснили генетическую расположенность, фенентратность и экспрессивность, вероятность проявления тех или иных патологий.

Автор Гальтон, 1876 г. Природа и воспитание. Принцип: сравнение моно- и дизиготных близнецов. Дизиготные близницы имеют 50% общих генов в отличии от монозиготных у кот. 100%. Результат: расчет показатилей соответствия, т.е. конкорзантности и несоответствия или дисконкорзантности, а также вычисление частоты заболевания в каждой гркппе близнецов. Конкорзантность – показатель идентичности близнецов по опред. признаку, соотв. доле сходных по изучаемому признаку пар среди исследованных пар близнецов для каждой группы. На основе результатов были построены таблицы.

Цитогенетический меод. Использ. Для изучения нормального кариотипа человека, а также при обнаружении наследственных заболеваний связанных с геномными и хромосомными мутациями.                                        1960г. В Денвере принята классификация хр-сом. Выделили: субметацентрическую (неравноплечия), акроцентрическую (с одним очень коротким плечом) , метоцентрическую (равноплечии) и телоцентрические (без одного плеча, в кариотипе человека нет телоцентриков). И Разделили на 7 групп, обознач. А-G      

А- боьшие хр-мы 1,2,3. 1и 3 – метацентр., 2 – субметацентр.(самая большая)                                      В-включ 4 и5 (субметацентрики)                                                                                                                С-включ. 6-12 (7 аутосом.), а также Х-хр-мы. Это субмета- и метацетрики                                                        Д- 13,14,15 акроцентрические. Есть спутники на коротких плечах.                                                                    Е- малые мета- и субметацентрики 16-18                                                                                                  F – самые маленькии метацентрики 19,20                                                                                                 G-самые маленькииакроцентрики 21,22. Есть спутники. У-хр-ма также акроцентрическая.

Этапы цитогенетического анализа: 1. Культивирование клеток; 2. Окраска препарата; 3. Микроскопический анализ препарата.                                                                                                                                                       Окраска препарата. В зависимости от целей исследования можно использ. Различные виды окраш., наиболее простой – сплошной или рутинный. примен. для опред. к-тва хр-м в препарате и выявления геномных мутация и анеуплоидий. Испльз. краситель Рамановского – Гимза, равномерно окрашивает хромосому по всей длине.                G-метод дифференцированного окрашивания. Краситель Гимзы, но предварительно обрабатывается р-ром трипсина. Наблюдается полосатая исчерченость х-м. она проявляется в черных (гетерохроматин) и белых (эухроматин) полосах. Обяснение: гетерохроматин богат на А-Т пар, а эухроматин содержит в большей степени Г-Ц пары.                                                                                                                                                                            R-метод обуславл. сегмент. Х-м, противоположную окрашиванию G-методом.                                                С-метод позволяет анализ. Некот. р-ны х-м, а именно участки конститутивного гетерохроматина, кот. Локализован в около центромерных облостях длинных плеч х-м 1,9,16, длинное плечо У-х-мы, а также в некот. плечах акроцентрических х-м.                                                                                                                                       Q-метод - выявл. на хромосомах в виде чередования ярко и темно флуирисцирующих полос. По результатам дифференциал. флуирисцент. Окраски идентифицируют каждую пару гомологов, по свечению у-хроматина определяют У-х-мы в интерфазном ядре.

Гентико-популяционный метод. Использ. для установления частот генов и генотипов в популяции, демонстрирует характер их изменения под влиянием изменения среды и различных факторов. Можно определить частоты генов, степень гетерозиготности и полиморфизма, также можно установить как меняются частоты генов под действием отбора. Можно выявить влияние факторов популяционной динамики на частоты тех или иных фенотипов или генотипов. Позволяет проанализировать влияние внешней среды на экспрессию генов. Позволяет оценить межпопуляционное генетическое разнообразие и вычислить генетт. расстояние между популяциями.                           Включает такие этапы: 1. Подбор популяции с учетом демографических характеристик; 2. Сбор материала и выбор места статистического анализа.                                                                                                                          Демографические характеристики – это размер популяций, рождаемость и смертность, возрастная структура, национальный состав, а также географические и климатические условия жизни и религиозные убеждения.         Сбор материала: используют обзорный метод и его модификации, т.е. можно исследовать всю наследственную патологию или отдельную группу заболеваний, или одно заболевание, но при этом изучать все население выбранного региона

Типи взаємодій алельних генів.

Горох размножается самоопылением: растения устроены таким обра­зом, что пыльца обычно попадает на рыльце пестика того же цветка и опыляет его. Однако довольно просто можно произвести перекрестное опыление. Мендель предотвращал само­опыление и опылял данный цветок пыльцой другого растения.

В одном из опытов Мендель изучал наследование формы семян, скрещивая растения с гладкими и морщинистыми горошинами. Резуль­таты были однозначны: у всех гибридных растений первого поколения (F1) семена оказались гладкими независимо от того, материнским или отцовским было растение с такими семенами. Морщинистость как бы маскировалась доминированием гладкости. Мендель обнару­жил, что аналогичным образом ведут себя все семь признаков, ото­бранных им для исследования: в каждом случае у растений первого ги­бридного поколения проявлялся лишь один из двух альтернативных признаков. Мендель назвал такие признаки (гладкость семян, их желтый цвет, пазушные цветки и т.д.) доминантными, а альтернативные признаки (морщинистые семена, зеленые семена, верхушечные цветки) он на­звал рецессивными.

Позднее было установлено, что доминирование одних признаков над другими представляет собой широко распространенное (полное доминирование), но не уни­версальное явление. В некоторых случаях имеет место неполное домини­рование: гибрид характеризуется признаком, промежуточным между родительскими. Например, у львиного зева цветки гибридных растений первого поколения от скрещивания родителей с малиновыми и белыми цветками всегда бывают розовыми. Так получается просто потому, что в розовых цветах красного пигмента меньше, чем в малиновых, а в белых цветах его нет вовсе. Бывает также, что в потомстве про­являются признаки обоих родителей; в таком случае говорят о кодоминировании. Например, если один из родителей имеет группу крови А, а другой-В, то в крови их детей присутствуют антигены, характерные и для группы А, и для группы В; наличие этих антигенов может быть установлено соответствующей (антигенной) реакцией.

І^А,І^В,і⁰. І^А>і0, І^В>і⁰. Следоват. 1группа –і⁰і⁰, 2группа- І^А і⁰, І^АІ^А, 3 группа – І^В і⁰, І^ВІ^В, 4 группа- І^АІ^В

Следвательно выделяют такие т ипы аллельных взаимодействий :

Полное доминирование — взаимодействие двух аллелей одного гена, когда доминантный аллель полностью исключает проявление действия второго аллеля. В фенотипе присутствует только признак, задаваемый доминантной аллелью. В F1 – единообразие, в F2- расщепление 3:1 по генотипу, не совподает с фенотипом

Неполное доминирование — доминантный аллель в гетерозиготном состоянии не полностью подавляет действие рецессивного аллеля. Гетерозиготы имеют промежуточный характер признака. В F1 – неполный характер проявления признаков, в F2- расщепление 1:2:1 по генотипу, кот. совподает с фенотипом

Сверхдоминирование — более сильное проявление признака у гетерозиготной особи, чем у любой гомозиготной. АА<Aa>aa

Кодоминирование — проявление у гибридов нового признака, обусловленного взаимодействием двух разных аллелей одного гена. Фенотип гетерозигот не является чем-то промежуточным между фенотипами разных гомозигот.