Токсичность кислорода.

Хотя токсические эффекты кислорода были известны с конца 19-го века, первые случаи взаимосвязи между токсичностью кислорода и заболеваниями новорожденных были обнаружены в начале 1950-х, когда описаны случаи ретинопатии у недоношенных детей, дышавших кислородом высокой концентрации (Am J Ophthalmol 1952). Примерно в это же время была продемонстрирована повышенная чувствительность эритроцитов новорожденных к повреждению кислородом.

В последующие годы отмечен значительный прогресс в понимании токсичности производных кислорода и свободных радикалов. Кислород способен принимать электрон на свою внешнюю орбиталь. При этом образуются свободные радикалы кислорода, вызывающие разрушение клеточных мембран и аномалии ДНК.

Новорожденный ребенок живет в богатой кислородом окружающей среде, это ему жизненно необходимо. В организме существует баланс окислительной и антиоксидантной систем. Высвобождение активных форм кислорода является нормальным процессом. Термин активные формы кислорода включает в себя свободные радикалы, чьи атомы или молекулы содержат один или более не спаренных электронов. Основными активными формами кислорода являются супероксидный анион (О₂^·-), пероксид водорода (Н₂О₂), липидный пероксид (LOOH), гидроксильный радикал (^·ОН), а также радикал оксида азота (NO^·) и еще одно более крупное соединение – феноксил-радикал (С₆Н₅О^·). Свободные радикалы могут реагировать между собой. Образующиеся молекулы могут трансформировать другие молекулы в токсичные продукты. Свободные радикалы могут реагировать с молекулами, не являющимися радикалами, посредством цепных реакций, которые тормозятся антиоксидантными ферментами или белками. Поскольку антиоксиданты не элиминируют все свободные радикалы, возможно повреждение клеток и тканей.

Дефицит антиоксидантных систем и повышенная продукция активных форм кислорода представляют серьезную проблему для плода и новорожденного, поскольку быстро растущие структуры высоко чувствительны к оксидантному стрессу, что может приводить к серьезным тканевым нарушениям. Антиоксидантный потенциал плода значительно ниже такового у старших детей и взрослых. Отмечается снижение активности ферментов инактиваторов свободных радикалов и многих других компонентов антиоксидантной системы. Исследования демонстрируют, что активность основных ферментов-разрушителей активных форм кислорода, таких как глютатион пероксидазы (GSH-Px), каталазы (Cat) и супероксид дисмутазы (SOD), нарастает по мере внутриутробного развития плода. Вот основные реакции, в которых участвуют эти ферменты:

Н₂О₂ + GSH  Н₂О + окисленный глютатион      (1)

Н₂О2  Н₂О + О₂                                              (2)

О₂^·-  Н₂О₂                                                       (3)

По крайней мере, в легких и печени реакции (2) и (3) полноценно представлены только после рождения в срок.

У плода и новорожденного обнаруживается недостаточность также и неферментных антиоксидантных факторов, в т.ч. витамина Е. Общая антиоксидантная активность плазмы крови нарастает в процессе внутриматочного развития, но все равно оказывается низкой при рождении, особенно преждевременном. Аскорбиновую кислоту в периоде новорожденности не следует считать антиоксидантным фактором. В определенных условиях она может быть про-оксидантом. В периоде новорожденности, когда отмечается низкий антиоксидантный потенциал, высокие уровни витамина С могут стать причиной неблагоприятного исхода у недоношенных детей.

Другую сторону оксидантного баланса составляет продукция свободных радикалов и активных форм кислорода. Эти молекулы высвобождаются в процессе ксантин-ксантиноксидазной реакции и во время активации фагоцитов, каскада арахидоновой кислоты, митохондриального метаболизма и обмена катехоламинов. Другими источниками активных форм кислорода являются токсины, которые являются пусковым элементом их высвобождения. Преобладание прооксидантов над антиоксидантами объясняет развитие т.н. «болезни свободных радикалов новорожденного». Это состояние дисбаланса про- и антиоксидантов особенно важно у недоношенных детей, не только из-за низкой резистентности, но из-за большего высвобождения активных форм кислорода и большего повреждения органов и тканей.

Активные формы кислорода, наряду с инфекцией, баротравмой выступают активаторами лейкоцитов, что может служить пусковым моментом деструкции и последующей аномальной репарации легочной ткани. Активированные нейтрофилы выделяют коллагеназу и эластазу, которые непосредственно разрушают ткани. Ингибитором эластазы и ее активации свободными радикалами кислорода выступает α1-протеиназа. Ее использование для предупреждения развития БЛД у новорожденных детей находится в стадии изучения.

С учетом того, что инфекция может служить пусковым фактором каскада повреждающих процессов, в настоящее время активно идут исследования о роли пренатальных инфекций в развитии БЛД. К настоящему времени обнаружены достоверно большие уровни маркеров воспаления в пуповинной крови детей с РДС, у которых впоследствии развилась БЛД, по сравнению с новорожденным с РДС, не вышедшими на развитие БЛД. При обследовании недоношенных детей с РДС уровни интерлейкина-1 достоверно выше у тех из них, у которых впоследствии развивается БЛД. Это крайне важно, т.к. ИЛ-1 является провоспалительным цитокином и маркером воспаления (в данном случае внутриутробного?). ИЛ-1 является фактором роста фибробластов, а фиброзная перестройка всех структур легкого – патоморфологическая основа БЛД.

В 1996 году Иуун (Yoon) обнаружил повышенный уровень интерлейкина-6 в пуповинной крови недоношенных детей, у которых впоследствии развилась БЛД, что служит еще одним доказательством внутриутробного инфицирования как предрасполагающего фактора развития БЛД.

При исследовании аспирата трахеобронхиального дерева в 1-е сутки жизни у недоношенных детей, находящихся на ИВЛ, обнаруживаются активные лейкоциты. Эти лейкоциты и липидные продукты деструкции клеточных мембран активируют каскад воспалительных реакций с образованием ахаридоновой кислоты. Она, в свою очередь, катаболизируется липоксигеназой с образованием цитокинов и лейкотриенов. Эти продукты метаболизируются циклооксигеназой с образованием тромбоксана, простагландинов и простациклинов, которые вызывают вазодилятацию, увеличивают проницаемость капилляров. Пропотевание альбумина в интерстиций вынуждает ужесточать параметры ИВЛ, провоцируя баротравму.

Возможно, знание этих патогенетических моментов послужит основой для разработки новых направлений в терапии БЛД (антицитокиновая, противовоспалительная терапия).

Что касается самих возбудителей инфекционно-воспалительного процесса, то важную роль отводят колонизации U. urealyticumиMycoplasma (Couroucli, 2000), респираторно-синтициальному вирусу, аденовирусу.