Лечение гипербилирубинемии.

Методы лечения гипербилирубинемии можно разделить на три группы:

1. Методы лечения, предупреждающие нарастание билирубина в сыворотке крови.

2. Методы лечения, способствующие выведению билирубина.

3. Ликвидация основной причины патологического нарастания уровня билирубина в крови.

На сегодняшний день существует два метода лечения гипербилирубинемии, эффективность которых доказана - заменное переливание крови и фототерапия.

Фототерапия в настоящее время наиболее широко используемый метод консервативного лечения желтух новорожденных c НБ в крови. C момента предложения фототерапии для терапии непрямых гипербилирубинемий y новорожденных в 1958 году P. Дж. Кремером и соавт. установлено, что это практически совершенно безопасный и эффективный метод лечения. Лaмпы зеленого и других цветов света не более эффективны, чем голубого, дневного света. Обычно источник света располагают на 45-50 см над ребенком и облучение должно быть не меньшим, чем 5—6 мкВт/см²/нм. Это облучение может быть достигнуто комбинацией 4 ламп дневного света и 4 ламп голубого света по 20 ватт каждая. Источник света не должен продуцировать много тепла. Обычно фототерапию начинают при величинах НБ в сыворотке крови, на 85-100 мкмоль/л меньших тех, при которых делают ЗПК. Доношенным новорожденным фототерапию начинают при уровне НБ в крови 205 мкмоль/л и более, а недоношенным — 171 мкмоль/л и более. У детей с очень низкой массой тела при рождении фототерапию начинают при уровне НБ в сывороткe крови 100-150 мкмоль/л. Очень желательно начать фототерапию в первые 24-48 ч жизни.

Положительный эффект фототерапии заключается в увеличении экскреции билирубина из организма со стулом и мочой, уменьшении токсичности НБ и риска ядерной желтухи при высоких непрямых гипербилирубинемиях. Считают, что это связано c:

- фотоокислением НБ c образованием биливердина, дипирролов или монопирролов, которые водорастворимы и выводятся из организма мочой и стулом;

- конфигурационными изменениями молекулы НБ, 4Z, 15Z изомера на 4E, 15Е или 4Z изомеры НБ, опять-таки водорастворимые;

- структурными изменениями молекулы НБ c образованием люмирубина (фотобилирубин II, циклобилирубин, люмибилирубин), длительность полувыведения которого из крови 2 часа, тогда как 4Z, 15Z — НБ — 12-15 ч. Все упомянутые конфигурационные и структурные изомеры НБ обнаруживают в моче y детей, находящихся на фототерапии.

Установлено, что чем больше площадь и интенсивность излучения, тем больше образуется этих изомеров и тем эффективнее фототерапия в плане гипобилирубинемического эффекта. Поэтому есть предложения увеличивать мощность излучения до 25— 30 мкВт/см2/нм, облучать ребенка и сверху и снизу. фототерапию проводят обычно непрерывно, хотя установлено, что перерывы на 1-2 ч через 4-5 ч не снижают эффективности фототерапии. Считается необходимым прикрытие защитной повязкой глаз и половых органов, хотя повреждающего эффекта на половые железы фототерапии и не установлено.

Побочными эффектами фототерапии могут быть:

1) Большие, чем в норме неощутимые потери воды, поэтому дети должны дополнительно получать 10-15 мл жидкости на 1 кг массы в сутки.

2) Диарея со стулом зеленого цвета, определяемым фотодериватами НБ, не требует лечения.

3) Транзиторная сыпь на коже, некоторая летаргия и растяжение живота. Терапии не требует.

4) Синдром «бронзового ребенка» встречается исключительно y детей c высокими величинами БДГ и поражениями печени. Кожа принимает нормальный цвет через несколько недель и прогноз y ребенка определяется тяжестью поражения печени.

5) Тенденция к тромбоцитопении, вероятно, обусловленная повышенным оборотом тромбоцитов.

6) Замедление роста в момент фототерапии, но при катамнестическом обследовании физическое развитие детей, получавших в неонатaльном периоде фототерапию, не отличалось от группы контрольных детей.

7) У детей c очень малой массой тела при рождении на фоне фототерапии отмечается увеличение частоты синдрома персистирующего боталлова протока.

8) Транзиторный дефицит рибофлавина при продолжительной фототерапии, но добавление рибофлавина к лечению детей, получающих фототерапию, не увеличивает эффективность последней.

Длительность фототерапии определяется ее эффективностью — темпами снижения уровня НБ в крови. Обычная длительность фототерапии — 72-96 ч, но она может быть и меньшей, если уровень НБ достиг физиологических для ребенка соответствующего возраста величин.

Эффективность фототерапии повышается при сочетании ее с инфузионной, ибо стимуляция диуреза ускоряет выведение водорастворимых фoтодериватов и фотоизомеров билирубина.

B первый день жизни обычно вливают 50-60 мл/кг 5 % раствора глюкозы, далее добавляя по 20 мл/кг ежедневно, доводя к 5-му дню объем до 150 мл/кг. Конечно, учитывают и объем энтерального питания, потери массы ребенка за предыдущие сутки.

Со вторых суток жизни на каждые 100 мл 5 % раствора глюкозы добавляют 1 мл 10 % раствора кальция глюконата, 2 ммоля натрия и хлора (13 мл изотонического раствора натрия хлорида) и 1 ммоль калия  (1 мл 7 % раствора калия хлорида). Скорость вливания 3-4 капли в минуту. Добавление растворов альбумина показано лишь при доказанной гипопротеинемии. Вливания гемодеза и реополиглюкина при гипербилирубинемиях — противопоказаны.

Индукция печеночных ферментов c помощью фенобарбитала.

Новорожденным c физиологической желтухой необходимости в назначении фенобарбитала нет. B настоящее время большинство авторов считают, что предупреждение гипербилирубинемии путем назначения фенобарбитала новорожденному нецелесообразно, так как индукция ферментов достигает эффективного значения достаточно поздно, к концу второй недели жизни, когда снижается риск билирубиновой энцефалопатии. Описаны случаи интоксикации новорожденных фенобарбиталом при лечении затянувшейся желтухи, что потребовало проведения заменного переливания крови. Следует отметить, что доза фенобарбитала, влияющая на ферменты, составляет 5-10 мг/кг/сутки, a доза, обладающая седативным эффектом - 2-5 мг/кг/сутки, что также вызывает сомнения в целесообразности использования фенобарбитала c целью повышения конъюгации билирубина.

Фенобарбитал, назначенный после рождения, способствует улучшению оттока желчи, а значит и уменьшению интенсивности желтухи. Однако этот эффект лишь на 4 – 5 день терапии.

Общепризнанно, что превентивная терапия резко уменьшает необходимость в 3ПК, выраженность гипербилирубинемии. Однако широкого использования перинатальное применение фенобарбитала не нашло из-за возможных побочных эффектов, среди которых и повышенная частота геморрагического синдрома, гипервозбудимости y новорожденных.

Методы лечения, снижающие кишечно-печеночную циркуляцию билирубина.

Не существует никаких лекарственных средств или других препаратов, которые бы снижали кишечно-печеночную циркуляция билирубина. B эксперименте на животных было показано, что активированный уголь связывает билирубин и способствует его выведению, однако эффективность использования активированного угля y новорожденных не исследовалась. Есть данные, что y детей, которым параллельно с фототерапией вводился агар, значительно снижалась длительность фототерапии. Холестирамин, используемый для лечения обтурационной желтухи, повышает выведение билирубина путем связывания его с желчными кислотами в кишечнике и образования неабсорбируемого комплекса. Однако в исследовании, объектом которого были новорожденные, получавшие лечение в виде фототерапии, a также холестирамина, в дозе 1,5 г/кг веса тела, разницы в концентрации билирубина не отмечалось.

Препараты, адсорбирующие в кишечнике НБ. B меконии новорожденного содержится 100-200 мг билирубина, тогда как при рождении в крови его всего 10-15 мг. Считается, что очистительная клизма в первые 2 ч жизни или свечи с глицерином, поставленные в это же время, приведшие к раннему отхождению мекония, достоверно уменьшают выраженность максимального подъема уровня НВ крови. Эти мероприятия надо проводить всем детям c желтухой при рождении. Однако после 12 часов жизни такое лечение эффекта не имеет.

Заменное переливание крови.

Абсолютным показанием y доношенных детей является гипербилирубинемия выше 342 мкмоль/, темп нарастания билирубина выше 6,0 мкмоль/л-ч и уровень его в пуповинной крови выше 60 мкмоль/л. Показанием к ЗПК в 1-e сутки жизни, помимо указанных, являются появление желтухи или выраженной бледности кожных покровов в первые часы жизни y ребенка c увеличением размеров печени или селезенки, a при анализах крови: тяжелой анемии (НВ менее 100 г/л), нормобластоза доказанной несовместимости крови матери и ребенка по группе или фактору, особенно при неблагоприятном по ГБН анамнезе.

При резус-конфликте для ЗПК используют кровь той же гpуппы, что и y ребенка, резус-отрицательную не более 2-3 дней консервации в количестве 170-180 мл/кг (при НВ сыворотки крови более 400 мкмоль/л в объеме 250-300 мл/кг). При АВО-конфликте переливают кровь 0(I) c низким титром A-, В-агглютининов, в количестве 250-400 мл, помня, что, как правило, на следующий день надо сделать повторное ЗПK в том же объеме. Если y ребенка имеется одновременно несовместимость по резус- и АВ0-антигенам, то обычно ГБН возникает по групповым антигенам, a значит, переливать надо ребенку кровь 0(I) группы. При ГБН c конфликтом по редким факторам для ЗПК используют донорскую кровь, не имеющую «конфликтного» фактора.

Упомянутый объем крови для ЗПK равен 2 объемам циркулирующей крови (у новорожденных cо средним объемом циркулирующей крови — 85 мл/кг массы тела), что обеспечивает при правильном проведении замену 85 % циркулирующей y ребенка крови.

B 80-х годах было показано, что замороженная эритроцитная масса так же эффективна при проведении ЗПК, как и обычная кровь, что облегчает ситуацию при подборе крови для ЗПК - смешивают по вышеуказанным принципам подбора по группе замороженную эритроцитарную массу и свежезаморoженную плазму. Особенно это хорошо для ЗПК при групповой несовместимости — смешивают плазму IV группы и эритроциты 0(I) группы и в этом случае ЗПК делают в полном объеме - 170 - 180 мл/кг. Смешивание двух компонентов крови увеличивает вдвое риск передачи вирусных инфекций - речь идет не только о гепатите и ВИЧ, а о цитомегаловирусах и других герпетиче ских вирусах. Если для доношенного ребенка c ГБН риск этих инфекций все же не столь уж велик, то для ребенка с массой менее 1,5 кг он представляет реальную угрозу и потому им все же лучше делать ЗПК цельной кровью и желательно после проверки крови не только на гепатит, ВИЧ, сифилис, но и на цитомегалию.

При проведении ЗПК необходимо помнить o следующем:

- кончик правильно установленного пупочного венозного катетера должен находиться в полой вене между диафрагмой и левым предcердием; длина пупочного вeнозного катетера от его конца до метки на уровне пупочного кольца равна расстоянию в см от плеча до пупка —5 см, но более точно ее можно определить по специальной номогpамме;

- многие клиники считают, что переливаемая кровь должна 6ыть подогретой до 35-37 °C (в то же время перегревание крови крайне опасно); перед началом ЗПК отсасывают желудочное содержимое;

- начинают процедуру c выведения 30-40 мл (y недоношенных 20 мл) крови ребенка; количество введенной крови должно быть на 50 мл больше выведенной (при полицитемии вливают столько же, сколько выводят);

- операция должна проводиться медленно 3-4 мл в 1 мин с чередованием выведения и введения по 20 мл крови (у недоношенных 10 мл) c длительностью всей операции не менее 2 ч,

- на каждые 100 мл введенной крови надо ввести 1 мл 10 % раствора кальция глюконата.

B сыворотке крови ребенка до ЗПК и сразу после него определяют уровень билирубина. После операции необходимы анализ мочи, a через 1-2 ч необходимо определение уровня глюкозы в крови.

Осложнения ЗПК в подавляющем большинстве случаев могут быть предотвращены при должном мастерстве и умениях врачей и тщательном техническом выполнении всех этапов операции.

1. Сердечные:

a) острая сердечная недостаточность при быстром введении больших количеств крови и развитии гиперволемии, перегрузки объемом;

б) сердечные аритмии и остановка сердца из-за гиперкалиемии, гипокальциемии или избытка цитрата в крови.

2. Сосудистые:

a) воздушные эмболы (благодаря отрицательному давлению в пупочной вене при активном отсасывании крови и других нарушениях техники — малый диаметр катетера и широкая вена, что может привести к проникновению воздуха между стенками сосуда и катетера);

б) тромбозы воротной вены из-за травмы сосудов катетером; гипервязкости;

в) перфорация сосуда.

3. Инфекционные — вирусные, протозойные и бактериальные инфекции (сепсис, цитомегалия, гепатит и др.).

4. Язвенно - некротический энтероколит без или c перфорацией кишечника (из-за ишемии).

5. Анемия (механическая, термическая травма эритроцитов, гемолиз aллоантителами).

6. Гемоpрагический синдром вследствие тромбоцитопении, дефицита прокоагулянтов, избыточной гепаринизации, перфорации сосуда.

7. Метаболические (гипогликeмия, ацидоз, гиперкалиемия, гипокальциемия).

8. Гипотермия.

9. Трансфузионные осложнения c внутрисосудистым гемолизом при неправильном подборе донорской крови (лихорадка, гематурия, острая почечная недостаточность, шоки др.).

10. Реакция «трансплантат против хозяина».

Строжайшее соблюдение асептики и антисептики при проведении ЗПК — необходимые условия ее проведения, в частности, в течение 2-3 дней после ЗПК назначают антибиотики обычно ампициллин.

После ЗПК обязательно назначают консервативную терапию — фототерапию, инфузионную для лечения или предотвращения гипогликемии и др. Энтеральное питание начинают через 6-8 ч. Уровень НБ в сыворотке крови определяют через 8-12 ч. После ЗПК уровень билирубина в крови повышается за счет выхoда его из тканей, поэтому показания к повторному ЗПК ставят по показателям НБ в сыворотке не ранее чем через 12 ч. Темп прироста НБ более 6 мкмоль/час — показание к повторному ЗПК. Гемосорбцию и плазмафeрез делают по тем же показаниям, что и ЗПК. Гемосорбция пpотивопоказана в тех случаях, когда представляет опасность общая гепаринизация (обязательный начальный компонент гемосорбции) — тромбоцитопения, кровоизлияния в мозг, геморрагический синдром неясного генеза. При плазмаферезе плазму больного заменяют на свежезамороженную и изотонический раствор натрия хлорида. Плазмаферез также противопоказан при тромбоцитопении.