ВОДА ОЧИЩЕННАЯ ( WATER , PURIFIED )

 

Aqua purificata

H₂O                                                                                                 M.м. 18.02

[7732-18-5]

 

ОПРЕДЕЛЕНИЕ

Вода для приготовления лекарств, кроме тех, которые должны быть стерильными и апирогенными, если нет других указаний и разрешений компетентного уполномоченного органа.

 

Вода очищенная ангро (in bulk)

 

ПРОИЗВОДСТВО

Воду очищенную ангро получают из воды, которая соответствует установленным компетентным регуляторным органом требованиям к воде, предназначенной для потребления человеком (воды питьевой^N), дистилляцией, ионным обменом или любым другим подходящим способом.

При производстве и дальнейшем хранении надлежащим образом контролируют и отслеживают общее число жизнеспособных аэробных микроорганизмов. Для прослеживания неблагоприятных тенденций устанавливают подходящий предупреждающий предел и подходящий предел, требующий принятия мер. В нормальных условиях подходящим пределом, требующим принятия мер, является содержание 100 жизнеспособных аэробных микроорганизмов (2.6.12)^[23][23] в 1 мл. Определение проводят методом мембранной фильтрации, используя плотную питательную среду S. Инкубацию проводят при температуре 30-35 °С в течение 5 суток. Количество образца для испытания отбирают в зависимости от предвиденного результата.

Кроме того, определяют содержание общего органического углерода (2.2.44)^[24][24]:не более 0.5 мг/л; или альтернативно проводят испытание «Окисляющиеся вещества» таким образом: к 100 мл воды прибавляют 10 мл кислоты серной разведенной Р, 0.1 мл 0.02 М раствора калия перманганата и кипятят в течение 5 мин; раствор должен оставаться слабо-розовым.

 

Удельная электропроводность. Определяют удельную электропроводность автономно (off-line) или неавтономно (in-line) как описано ниже.

 

ПРИБОР

Измерительная ячейка:

- электроды из подходящего материала, например, из нержавеющий стали;

- постоянная измерительной ячейки: в пределах 2 % от значения, определенного для сертифицированного раствора сравнения с удельной электропроводностью менее 1500 мкСм·см^–1.

Кондуктометр: разделяющая способность 0.1 мкСм×см^–1 для наименьшего значения рабочего диапазона.

Калибровка системы (измерительной ячейки и кондуктометра):

- с использованием одного или более подходящих сертифицированных стандартных растворов;

- правильность: в пределах 3 % от измеренной удельной электропроводности плюс 0.1 мкСм×см^–1.

Калибровка кондуктометра: с использованием прецизионных резисторов или эквивалентных устройств после отсоединения измерительной ячейки, для всех диапазонов измерения и калибрования измерительной ячейки (с правильностью в пределах 0.1 % от значения, установленного с помощью официального стандарта).

Если неавтономная (in-line) измерительная ячейка не может быть отсоединена от системы, калибровка системы может быть проведена с использованием калиброванной измерительной ячейки, которую помещают рядом с ячейкой, которую калибруют, в поток воды.

 

МЕТОДИКА

Измеряют удельную электропроводность без температурной компенсации, одновременно регистрируя температуру. Измерение с температурной компенсацией может проводиться после соответствующей валидации.

Вода выдерживает испытание на удельную электропроводность, если измеренная удельная электропроводность при зарегистрированной температуре не превышает значения, приведенного в таблице 0008.-1.

Для значений температуры, которые не указаны в таблице 0008.-1, рассчитывают предельное значение удельной электропроводности путем интерполяции между ближайшими предшествующим и следующим значениями, приведенными в таблице.

Воду очищенную ангро хранят и распределяют в условиях, позволяющих предотвратить рост микроорганизмов и избежать любых других загрязнений.

 

Таблица 0008.-1 – Предельные значения удельной электропроводности

для определенных значений температуры

Температура ( ° С)	Удельная электропроводность (мкСм × см–1)
0 10 20 25 30 40 50 60 70 75 80 90 100	2.4 3.6 4.3 5.1 5.4 6.5 7.1 8.1 9.1 9.7 9.7 9.7 10.2

 

СВОЙСТВА

Описание: прозрачная и бесцветная жидкость.

 

ИСПЫТАНИЯ

Нитраты: не более 0.2 ppm (0.00002 %).

5 мл воды помещают в пробирку, погруженную в ледяную баню, прибавляют 0.4 мл раствора 100 г/л калия хлорида Р, 0.1 мл раствора дифениламина Р и по каплям, при перемешивании, 5 мл кислоты серной, свободной от азота, Р. Затем пробирку переносят в водяную баню, нагретую до температуры 50 °С; через 15 мин голубая окраска испытуемого раствора должна быть не интенсивнее окраски эталона, приготовленного параллельно с испытуемым раствором с использованием смеси 4.5 мл воды, свободной от нитратов, Р и 0.5 мл эталонного раствора нитрата (2 ррm NO₃) Р.

Алюминий(2.4.17)^[25][25]:Не более 10 ррb (0.000001 %), если вода предназначена для производства растворов для диализа.

Испытуемый раствор. К 400 мл испытуемой воды прибавляют 10 мл ацетатного буферного раствора рН 6.0 Р и 100 мл воды дистиллированной Р.

Раствор сравнения. Смешивают 2 мл эталонного раствора алюминия (2 ррm Аl) Р, 10 мл ацетатного буферного раствора рН 6.0 Р и 98 мл воды дистиллированной Р.

Холостой раствор. Смешивают 10 мл ацетатного буферного раствора рН 6.0 Р и100 мл воды дистиллированной Р.

Тяжелые металлы(2.4.8, метод А)^[26][26]:не более 0.1 ppm (0.00001 %).

200 мл воды упаривают в стеклянной выпарной чашке на водяной бане до объема 20 мл. 12 мл полученного раствора должны выдерживать испытание на тяжелые металлы. Эталон готовят с использованием 10 мл эталонного раствора свинца (1 ррm Рb) Р.

 

Бактериальные эндотоксины(2.6.14)^[27][27]: менее 0.25 МЕ/мл, если вода предназначена для применения в производстве растворов для диализа без последующей подходящей процедуры удаления бактериальных эндотоксинов.

МАРКИРОВКА

Если необходимо, на этикетке указывают, что субстанция пригодна для использования при производстве растворов для диализа.

 

Вода очищенная в контейнерах

 

ОПРЕДЕЛЕНИЕ

Вода очищенная ангро, расфасованная в подходящие контейнеры, которая хранится в условиях, обеспечивающих требуемую микробиологическую чистоту, и не содержит никаких добавленных веществ.

 

СВОЙСТВА

Описание: прозрачная и бесцветная жидкость.

 

ИСПЫТАНИЯ

Вода очищенная в контейнерах должна выдерживать испытания, предусмотренные в разделе «Вода очищенная ангро (in bulk)», а также следующие дополнительные испытания.

 

Кислотность или щелочность.К 10 мл воды, свежепрокипяченной и охлажденной в пробирке из боросиликатного стекла, прибавляют 0.05 мл раствора метилового красного Р. Раствор не должен окрашиваться в красный цвет.

К 10 мл воды прибавляют 0.1 мл раствора бромтимолового синего Р1. Раствор не должен окрашиваться в синий цвет.

 

Окисляющиеся вещества.К 100 мл воды прибавляют 10 мл кислоты серной разведенной Р и 0.1 мл 0.02 М раствора калия перманганата и кипятят в течение 5 мин. Раствор должен оставаться слабо-розовым.

 

Хлориды.К 10 мл воды прибавляют 1 мл кислоты азотной разведенной Р и 0.2 мл раствора серебра нитрата Р2. В течение не менее 15 мин не должно быть видимых изменений раствора.

 

Сульфаты. К 10 мл воды прибавляют 0.1 мл кислоты хлористоводородной разведенной Р и 0.1 мл раствора бария хлорида Р1. В течение не менее 1 ч не должно быть видимых изменений раствора.

 

Аммоний: не более 0.2 ppm (0.00002 %).

К 20 мл воды прибавляют 1 мл раствора калия тетрайодомеркурата щелочного Р. Через 5 мин просматривают раствор по вертикальной оси пробирки. Окраска испытуемого раствора должна быть не интенсивнее окраски эталона, приготовленного одновременно с испытуемым раствором прибавлением 1 мл раствора калия тетрайодомеркурата щелочного Р к смеси 4 мл эталонного раствора аммония (1 ррm NH₄) Р и16 мл воды, свободной от аммиака, Р.

 

Кальций и магний.К 100 мл воды прибавляют 2 мл аммония хлорида буферного раствора рН 10.0 Р, 50 мг протравного черного 11 индикаторной смеси Р и 0.5 мл 0.01 М раствора натрия эдетата. Появляется слабо-синее окрашивание.

 

Сухой остаток: не более 0,001 %.

100 мл воды упаривают на водяной бане и сушат при температуре 100-105 °С. Масса сухого остатка не должна превышать 1 мг.

 

Микробиологическая чистота.Общее число жизнеспособных аэробных микроорганизмов (2.6.12)^[28][28]должно быть не более 10² в 1 мл. Определение проводят методом мембранной фильтрации, используя агаровую среду В.

 

МАРКИРОВКА

Если необходимо, на этикетке указывают, что субстанция пригодна для использования при производстве растворов для диализа.

 

 

Приложение

( справочное )

БИБЛИОГРАФИЯ

1. 01/2008:0169. – Water for Injections // European Pharmacopoeia. – 6^th ed. – Strasbourg: European Department for the Quality of Medicines, 2007. – P. 3209-3212.

(01/2008:0169. – Вода для инъекций // Европейская Фармакопея. – 6^е изд. – Страсбург: Европейский департамент по качеству лекарств, 2007. – С. 3209-3212)

2. 01/2008:1927. – Water, Highly Purified // European Pharmacopoeia. – 6^th ed. – Strasbourg: European Department for the Quality of Medicines, 2007. – P. 3212-3213.

(01/2008:1927. – Вода высокоочищенная // Европейская Фармакопея. – 6^е изд. – Страсбург: Европейский департамент по качеству лекарств, 2007. – С. 3212-3213) в части раздела «Термины и определения понятий» и приложений 2;

3. 01/2008:0008. – Water, Purified // European Pharmacopoeia. – 6^th ed. – Strasbourg: European Department for the Quality of Medicines, 2007. – P. 3213-3215.

(01/2008:0008. – Вода очищенная // Европейская Фармакопея. – 6^е изд. – Страсбург: Европейский департамент по качеству лекарств, 2007. – С. 3213-3215)

4. European Pharmacopoeia. 6^th Edition. European Directorate for the Quality of Medicines (EDQM). – Council of Europe, 67075 Strasbourg, France 2007. – 3308 p.

(Европейская фармакопея. 6^е издание. Европейский директорат по качеству лекарств (EDQM). – Совет Европы, 67075 Страсбург, Франция 2007. – 3308 с.)

5. The Common Technical Document for the Registration of Pharmaceuticals for Human Use. – ICH Harmonised Tripartite Guideline. – Brussels, February 6-7, 2002.

(Общий технический документ для регистрации лекарственных средств для человека. – Гармонизированное трехстороннее руководство ICH. – Брюссель, 6-7 февраля 2002)

6. Административный регламент Федеральной службы по надзору в сфере здравоохранения и социального развития по исполнению государственной функции по государственной регистрации лекарственных средств. – Утвержден приказом Министерства здравоохранения и социального развития РФ от 30 октября 2006 г. № 736.

7. The Rules Governing Medicinal Products in the European Union. – Volume 4. – EU Guidelines to Good Manufacturing Practice Medicinal Products for Human and Veterinary Use.

(Правила, регулирующие лекарственные препараты в Европейском Союзе. – Том 4. – Правила ЕС по надлежащей производственной практике лекарственных препаратов для человека и применения в ветеринарии)

8. ГОСТ Р 52249-2004. Правила производства и контроля качества лекарственных средств. – М, 2004. – 212 с.

9. CPMP/QWP/158/01 rev. – EMEA/СVМР/115/01 rev. – Note for Guidance on Quality of Water for Pharmaceutical Use. – London, May 2002.

(CPMP/QWP/158/01 rev. – EMEA/СVМР/115/01 rev. – Руководящие указания по качеству воды для применения в фармации. – Лондон, май 2002)

10. Государственная фармакопея Российской Федерации / Изд-во «Научный центр экспертизы средств медицинского применения», 2008. – 704 с.

    11. EMEA/P/24143/2004 Procedure for European Union guidelines and related documents within the pharmaceutical legislative framework, 2005

(EMEA/P/24143/2004 Процедура относительно руководств и сопутствующих документов Европейского Союза в рамках фармацевтического законодательства, 2005)

12. ФС 42-2619-97. Вода очищенная.

13. ФС 42-2620-97. Вода для инъекций.

 

 

Ключевые слова: активный фармацевтический ингредиент, вода высокоочищенная, вода для инъекций, вода очищенная, вода питьевая, вспомогательное вещество, лекарственный препарат, очистка/промывка, производство.

 

 

 

 

[1][1] Под контейнерами следует понимать первичный упаковочный материал.

[2][2] Препараты для распыления (nebuliser preparations) относятся к лекарственным средствам для ингаляций.

[3][3] Под контейнерами следует понимать первичный упаковочный материал.

[4][4] Общая статья Европейской фармакопеи 2.6.12. Microbiological Examination of Non-Sterile Products (Total Viable Aerobic Count) (Микробиологическое испытание нестерильной продукции (общее число жизнеспособных аэробных микроорганизмов).

[5][5] Общая статья Европейской фармакопеи 2.2.44. Total Organic Carbon in Water for Pharmaceutical Use (Общий органический углерод в воде для использования в фармации).

[6][6] Здесь и далее курсивом выделены вещества или растворы, описанные в Европейской фармакопее; индекс «Р» указывает на то, что вещество или раствор описан в разделе 4 «Reagents» («Реактивы») Европейской фармакопеи.

[7][7] Общая статья Европейской фармакопеи 2.2.3. Potentiometric Determination of pH (Потенциометрическое определение рН).

[8][8] Общая статья Европейской фармакопеи 2.4.17. Aluminium (Алюминий).

[9][9] Общая статья Европейской фармакопеи 2.4.8. Heavy Metals (Тяжелые металлы).

[10][10] Общая статья Европейской фармакопеи 2.6.14. Bacterial Endotoxins (Бактериальные эндотоксины).

[11][11] Общая статья Европейской фармакопеи 2.4.4. Chlorides (Хлориды).

[12][12] Общая статья Европейской фармакопеи 2.4.17. Aluminium (Алюминий).

[13][13] Общая статья Европейской фармакопеи 2.4.8. Heavy Metals (Тяжелые металлы).

[14][14] Общая статья Европейской фармакопеи 2.9.19. Particulate Contamination: Sub-Visible Particles (Загрязнение частицами: невидимые частицы).

[15][15] Общая статья Европейской фармакопеи 2.6.1. Sterility (Стерильность).

[16][16] Общая статья Европейской фармакопеи 2.6.14. Bacterial Endotoxins (Бактериальные эндотоксины).

[17][17] Общая статья Европейской фармакопеи 2.6.12. Microbiological Examination of Non-Sterile Products (Total Viable Aerobic Count) (Микробиологическое испытание нестерильной продукции (общее число жизнеспособных аэробных микроорганизмов).

[18][18] Общая статья Европейской фармакопеи 2.2.44. Total Organic Carbon in Water for Pharmaceutical Use (Общий органический углерод в воде для использования в фармации).

[19][19] Общая статья Европейской фармакопеи 2.2.3. Potentiometric Determination of pH (Потенциометрическое определение рН).

[20][20] Общая статья Европейской фармакопеи 2.4.17. Aluminium (Алюминий).

[21][21] Общая статья Европейской фармакопеи 2.4.8. Heavy Metals (Тяжелые металлы).

[22][22] Общая статья Европейской фармакопеи 2.6.14. Bacterial Endotoxins (Бактериальные эндотоксины).

[23][23] Общая статья Европейской фармакопеи 2.6.12. Microbiological Examination of Non-Sterile Products (Total Viable Aerobic Count) (Микробиологическое испытание нестерильной продукции (общее число жизнеспособных аэробных микроорганизмов).

[24][24] Общая статья Европейской фармакопеи 2.2.44. Total Organic Carbon in Water for Pharmaceutical Use (Общий органический углерод в воде для использования в фармации).

[25][25] Общая статья Европейской фармакопеи 2.4.17. Aluminium (Алюминий).

[26][26] Общая статья Европейской фармакопеи 2.4.8. Heavy Metals (Тяжелые металлы).

[27][27] Общая статья Европейской фармакопеи 2.6.14. Bacterial Endotoxins (Бактериальные эндотоксины).

[28][28] Общая статья Европейской фармакопеи 2.6.12. Microbiological Examination of Non-Sterile Products (Total Viable Aerobic Count) (Микробиологическое испытание нестерильной продукции (общее число жизнеспособных аэробных микроорганизмов).