Средства, блокирующие натриевые каналы (мембраностабилизирующие средства; группа I)

Таблица 14.5.Влияние ряда противоаритмических средств на электрофизиологические параметры сердца

¹ Геморрагический синдром при низком содержании тромбоцитов.

Таблица 14.6.Фармакокинетика противоаритмических средств (при энтеральном введении)

Блокаторы натриевых каналов делят на 3 подгруппы:
IA — хинидин, прокаинамид, дизопирамид,
IB — лидокаин, мексилетин, фенитоин,
1С - флекаинид, пропафенон.
Препараты подгруппы IA - хинидин, прокаинамид, дизопирамид. Хинидин— правовращающий изомер хинина (алкалоид коры хинного дерева; род Cinchona). Действуя на кардиомиоциты, хини­дин блокирует натриевые каналы и поэтому замедляет процессы деполяризации. Кроме того, хинидин блокирует калиевые каналы и поэтому замедляет реполяризацию,блокирует калиевые каналы и замедляет реполяризац
снижа­ет возбудимость и проводимость и автоматизм волокон Пуркинье.
увел эффективный рефрактерный период .Хинидин полнос­тью блокирует проведение импульсов в области однонаправленного блока.На клетки синоатриального узла хинидин оказывает слабое уг­нетающее действие. Снижает проводимость и автоматизм волокон атриовентрикулярного узла. В то же время хи­нидин устраняет тормозное влияние вагуса на атриовентрикулярную проводимость.в терапевтических оказывает умеренное угнетающее влияние на атриовентрик проводимость.Снижает возбудимость и увеличивает ЭРП волокон рабочего миокарда, что также препятствует патологической циркуляции импульсов.Расширяет периферические кровеносные сосуды (а-адреноблокирующее действие). Снижает АД. Назначают хинидин внутрь при постоянной и пароксизмальной формах мерцательной аритмии предсердий, желудочковой и наджелудочковой пароксизмальной тахикардии, желудочковых и предсердных экстрасистолах.
П_ЭФ: снижение силы сокращений серд­ца, снижение АД, головокружение, нарушение атриовентрикулярной проводимости, цинхонизм (звон в ушах, сни­жение слуха, головокружение, головная боль, нарушения зрения, де­зориентация), тошнота, рвота, диарея, тромбоцитопения, аллерги­ческие реакции,сердеч­ные аритмии — аритмогенное (проаритмическое) действие.
Прокаинамид(новокаинамид) в отличие от хинидина меньше влияет на сократимость миокарда, не обладает a-адреноблокирующими свойствами. Препарат назначают внутрь, а в экстренных слу­чаях вводят внутривенно или внутримышечно в основном при же­лудочковых, реже — при наджелудочковых тахиаритмиях (для пре­кращения трепетания или мерцания предсердий) и экстрасистолии.П_ЭФ: артериальная гипотензия (связана с ганглиоблокирующими свойствами прокаинамида), ги­перемия лица, шеи, нарушения атриовет проводимос­ти, тошнота, рвота, головная боль, бессонница. При длительном применении - гемолитическая анемия, лей­копения, агранулоцитоз, развитие синдрома системной красной волчанки (начальные симптомы — кожные сыпи, артралгия).
Дизопирамид(ритмилен) назначают внутрь. Эффективен при предсердных и особенно при желудочковых тахиаритмиях и экстрасисто­лии. Из П_ЭФ угнетающее влияние дизопирамида на сократимость миокарда и М-холиноблокирующее действие (мидриаз, нарушение ближнего видения, сухость во рту, констипация, затрудненное мочеиспускание). Противопоказан при глаукоме, гипертрофии предстательной железы, атриовентрикулярном блоке II—III степени.
Препараты подгруппы IB - лидокаин, мексилетин, фенитоин в отличие от препаратов подгруппы IA меньше влияют на проводи­мость, не блокируют калиевые каналы («чистые» блокаторы натри­евых каналов ), не увеличивают, а уменьшают длительность потен­циала действия (соответственно уменьшается ЭРП).
Лидокаин(ксикаин) — местный анестетик и эффективное противоаритмическое средство. В связи с низкой биодоступностью препарат вв. ЕГО кратковременно (t_1/2 1,5-2 ч )=>в/в капельно.В волокнах Пуркинье лидокаин замедляет скорость быстрой депо­ляризации , чем хинидин. Лидокаин замедляет диастолическую деполяризацию. уменьшает дли­тельность потенциала действия волокон Пуркинье.(блокируя Nа⁺-каналы),
Лидокаин снижает возбудимость и проводимость (меньше, чем хи­нидин), снижает автоматизм и уменьшает ЭРП волокон Пуркинье.На атриовентрикулярный узел оказывает слабое угнетающее действие. В терапев дозах лидокаин мало вли­яет на сократимость миокар­да, артериальное давление, атриовентрикулярную прово­димость.
ПРИМЕНЯЮТ толь­ко при желудочковых тахиа­ритмиях и экстрасистолии. является препара­том выбора для устранения желудочковых аритмий, свя­занных с инфарктом миокар­да. длительное нельзя т.к для профилактики аритмий при инфаркте миокарда (воз­можно проаритмическое действие лидокаина, ослабление сокраще­ний сердца, нарушение атриовентрикулярной проводимости).П_ЭФ умеренное угнетение атрио­вентрикулярной проводимости (противопоказан при атриовентри­кулярном блоке II—III степени), повышенная возбудимость, голо­вокружение, парестезии, тремор.При передозировке сонливость, дезориен­тация, брадикардия, атриовентрикулярный блок, артериальная ги­потензия, угнетение дыхания, кома, остановка сердца.
Мексилетин— аналог лидокаина, эффективный при приеме внутрь.
Фенитоин(дифенин) - противоэпилептическое средство, которое обладает также противоаритмическими свойствами, сход­ными со свойствами лидокаина. Фенитоин особенно эффективен при аритмиях, вызванных сердечными гликозидами.
Препараты подгруппы 1С - пропафенон, флекаинид— замедляют скорость быстрой деполяризации, спонтанную медленную деполяризацию.Угнетают возбудимость и проводимость=> увеличивают ЭРП волокон Пуркинье и волокон рабоче­го миокарда. Угнетают атриовентрикулярную проводимость. Про­пафенон обладает слабой р-адреноблокирующей активностью.
ПРИМЕНЯЮТпри суправентрикулярных аритмиях, при желудочковых экстрасистолах и тахиаритмиях,выра­женными аритмогенными свойствами (могут вызывать аритмии у 10-15% больных), снижают сократимость миокарда.Их применяют только при неэффективности других противоаритм средств. Назначают внутрь и внутривенно.

Аймалин (аритмал) - алкалоид раувольфии змеевидной. Изменяет основные функциональные параметры сердца подобно хинидину, однако сократимость миокарда уменьшает незначительно. Системное артериальное давление аймалин снижает несущественно, может улучшать коронарное кровообращение. В отличие от резерпина, получаемого из того же растительного сырья, успокаивающим и симпатолитическим эффектами аймалин не обладает. Из желудочно-кишечного тракта всасывается плохо, поэтому его целесообразно вводить парентерально (внутримышечно и внутривенно); t_1/2 = 15 ч. Применяют аймалин при экстрасистолах, пароксизмальной мерцательной аритмии предсердий. Переносится он обычно хорошо. Иногда вызывает диспепсические явления.

7.Противоаритмические средства - это лекарственные вещества, применяемые для устранения или предупреждения нарушений ритма сердечных сокращений. Причинами сердечных аритмий могут быть расстройства автоматизма, возбудимости и проводимости (вследствие ишемии миокарда, электролитных нарушений, интоксикаций), а также изменения адренергической и холинергической регуляции сердечной деятельности.

Препараты III класса - блокаторы калиевых каналов (орнид, амиодарон, соталол) - равномерно удлиняют фазы реполяризации и потенциал действия.

Амиодарон (кордарон) угнетает проницаемость клеточной мембраны для калия, тормозя выход последнего в фазу деполяризации путем блокирования каналов, и следовательно, удлиняет продолжительность потенциала действия во времени. Достоинства - отсутствие выраженного инотропного действия и оптимизация коронарного кровотока.

Так же он блокирует натриевые каналы и вызывает неконкурентный блок бета-адренорецепторов. Т.е. сочетает свойства препаратов всех четырех антиаритмических групп.

Урежает ЧСС и понижает АД => уменьшает потребность миокарда в О2.Вводится 1 р. В сутки. Мах. Эффект – через несколько недель (куммулируется).

Побочки – диспепсия, брадикардия, предсердно-желудочковый блок, пигментация кожи, дисфункция щитовидки.

ОРНИД – Симпатолитик.Увеличивает продолжительность ПД и рефрактерного периода. Уменьш. Частоту синусового ритма, Угнетает проводимость.Применяется при желудочковых аритмиях.

Побочки – Гипотензия, тошнота, рвота, боли в области околоушных желез.

СОТАЛОЛ(Соталекс) – Противоаритмитик смешанного типа действия (2 и 3 групп). Увеличивает реполяризацию. Снижает проводимость в АВ-узле. Уменьшает ЧСС. Биодоступность до 100%

Высокая эффективность. Применяется при желуд-х и наджелуд-х аритмиях.

ИЗБИРАТЕЛЬНЫЕ БЛОКАТОРЫ КАЛИЕВЫХ КАНАЛОВ! – Дофетилид(тикозин). Применяются для достижения наименьшего побочного действия.Не меняет ничего, только блокирует каналы. Биодоступность более 90%. Недостаток – развитие выраженных желудочковых тахиаритмий.

8.Антиангина́льные сре́дства (antianginalia; греч. anti- против + лат. angina [pectoris] грудная жаба) лекарственные средства, применяемые для купирования и предупреждения приступов стенокардии и лечения других проявлений коронарной недостаточности при ишемической болезни сердца, включая безболевую форму. Лечебный эффект этих средств обусловлен их противоишемическим, а не аналгезирующим действием.

По преимущественному механизму противоишемического действия А. с. условно делят на препараты, уменьшающие потребность миокарда в кислороде и одновременно увеличивающие его доставку к сердцу; препараты, уменьшающие потребность миокарда в кислороде; препараты, увеличивающие доставку кислорода к миокарду.

Наряду с А. с. в комплексной терапии ишемической болезни сердца используют препараты других групп лекарственных средств — Антиагреганты, Противоатеросклеротические средства, Антикоагулянты, Противогипоксические средства, Анаболические средства, Сердечные гликозиды, Противоаритмические средства, Седативные средства и др.

1.Средства, понижающие потребность миокарда в кислороде и улучшающие его кровосн-е.

- Органические нитраты. (Нитроглицерин,сустак,тринитролонг, нитролонг)

- Средства, блокирующие кальциевые каналы (верапамил, дилтиазем, нифедипин, амлодипин)

- Активаторы калиевых каналов (пинацидил, никорандил и др.)

- Другие средства (амиодарон)

2. Средства, понижающие потребность миокарда в О2( бета-адреноблокаторы(неизбирательного действия – анаприлин и избирательного – талинолол, метопролол, атенолол), брадикардические препараты (ивабрадин, алинидин, фалипамил).

3. Средства, повышающие доставку о2 к миокарду

- Коронорасширяющие средства миотропного действия (Дипиридамол)

- Средства рефлекторного действия, устраняющие короноспазм (валидол)

4. Кардиопротекторные препараты (триметазидин(предуктал))

9.Нитроглицерин и другие органические нитраты имеют сложный механизм действия, изученный недостаточно. Расширяя венулы и вены большого круга кровообращения, А. с. данной группы вызывают депонирование крови в венозном русле, уменьшают венозный возврат к сердцу, конечно-диастолическое давление, напряжение стенки желудочков и вследствие этого снижают преднагрузку на сердце. Кроме того, органические нитраты, расширяя артериолы большого круга кровообращения, понижают общее периферическое сопротивление, АД и сопротивление току крови, что приводит к уменьшению постнагрузки на сердце. В результате уменьшения пред- и постнагрузки на сердце потребность миокарда в кислороде снижается, что рассматривают как основной компонент механизма антиангинального действия органических нитратов. Вместе с тем, расширяя коронарные (венечные) сосуды, они увеличивают доставку кислорода к сердцу.

Противопоказания к назначению органических нитратов: кровоизлияние в мозг, повышенное внутричерепное давление, выраженная артериальная гипотензия, закрытоугольная форма глаукомы с высоким внутриглазным давлением. Побочные эффекты: преходящая головная боль, головокружение, снижение АД, особенно в вертикальном положении, при передозировке — ортостатический коллапс. В период лечения необходимо исключить употребление алкоголя.

Основные органические нитраты (их дозы, способы применения, формы выпуска) приводятся ниже.

Изосорбид динитрат (АПО-ИСДН, аэросонит, нитросорбид, седокард, сорбидин и др.) — дозированный аэрозоль для сублингвального применения; таблетки; 0,1% р-р для инфузий; пролонгированные формы — таблетки ретард (кардикет, кардонит) и капсулы ретард (кардикс, кардиогард СР, изо мак ретард, изосорб ретард, майкор ретард);; мазь (100 мг в 1 г); полимерная лекарственная пленка.

Пероральные формы препарата (таблетки, капсулы) используют для профилактики и купирования приступов стенокардии, восстановительного лечения после инфаркта миокарда, при хронической сердечной недостаточности, некоторых формах легочной гипертензии. Аэрозольные препараты применяют сублингвально как средство первой помощи при остром инфаркте миокарда и острой левожелудочковой недостаточности на догоспитальном этапе. Внутривенно изосорбид динитрат вводят при остром инфаркте миокарда, острой левожелудочковой недостаточности, нестабильной стенокардии, отеке легких. Накожно препарат наносят с целью профилактики приступов стенокардии.

Изосорбит мононитрат (изомонит гексал, монизол, моно мак, мононит, моносан, моночинкве, пентакард, плодин, эфокс и др.) — таблетки; 1% р-р в ампулах по 1 мл; пероральные формы пролонгированного действия — таблетки ретард (изомонит гексал ретард, мономак депо, эфокс лонг) и капсулы ретард (кардикс моно, моночинкве ретард, оликард). Показания к применению внутрь в основном те же, что и для пероральных форм изосорбида динитрата, но не применяется для купирования приступов стенокардии. Антиангинальный эффект препаратов средней продолжительности действия наступает через 30—45 мин после приема внутрь и сохраняется 8—10 ч. При лечении изосорбидом мононитратом возможно снижение способности к быстрым психическим и двигательным реакциям

Нитроглицерин — сублингвальные; 1% спиртовой р-р; 1% масляный р-р; дозированные аэрозоли для сублингвального применения (майкор нитроспрей, нисконитрин, нитроминт, нитролингвал-аэрозоль и др.),; инфузионные формы — 0,1% р-р для инфузий (нитро поль инфуз, перлинганит и др.); концентрат для инфузий (нирмин, нитро, нитрожект и др.) 1% спиртовой р-р нитроглицерина входит в состав капель Вотчала.

Препараты пролонгированного действия: 1) пероральные формы (таблетки и капсулы, гранулы) 2) полимерные пластинки (пленки) для аппликации на слизистую оболочку десен (тринитролонг), 3) формы для накожного применения — трансдермальные терапевтические системы (ТТС).

Нитроглицерин применяют под язык. Благодаря быстрому развитию атиангинального эффекта препарат назначают главным образом для купирования приступов стенокардии. Аэрозольные препараты нитроглицерина для купирования приступа стенокардии впрыскивают,

Инфузионные формы нитроглицерина применяют при нестабильной стенокардии и развивающемся инфаркте миокарда. Растворы для инфузий вводятся внутривенно капельно. Продолжительность введения — от нескольких часов до 3 суток.

Препараты нитроглицерина пролонгированного действия используют в основном для предупреждения приступов стенокардии, т.к. антиангинальный эффект развивается относительно медленно и продолжается несколько часов. Исключение составляет тринитролонг, его действие проявляется через 1—2 мин после аппликации и продолжается 3—5 ч, что дает возможность применять этот препарат как для профилактики, так и для купирования приступов стенокардии.

Пентаэритритил тетранитрат (эринит и др.) — таблетки по 10 и 20 мг. Эффект при приеме внутрь наступает через 30—45 мин и продолжается 4—5 ч. Гипотензивное действие менее выражено, чем у нитроглицерина. Применяют главным образом при хронической коронарной недостаточности. Для купирования приступов стенокардии малопригоден (эффект при сублингвальном применении развивается только через 15—20 мин). Дополнительный побочный эффект: понос.

Побочки общие – головокружение, головная боль, тахикардия.

10.Из этой группы препаратов в качестве А. с. наиболее широко используют нифедипин (фенигидин, адалат, коринфар) и верапамил (изоптин). Общим механизмом их действия является блокада кальциевых каналов клеточных мембран и нарушение вследствие этого поступления ионов кальция в кардиомиоциты или гладкомышечные клетки сосудов, что снижает их сократимость. Однако влияние этих препаратов на сердце и сосуды различно. Верапамил в большей степени влияет на проводящую систему сердца и сократимость миокарда, уменьшая его потребность в кислороде, в меньшей — на коронарный кровоток; тонус периферических сосудов и АД изменяет мало. Нифедипин, понижая концентрацию ионов кальция преимущественно в гладкомышечных клетках артерий, вызывает расширение коронарных сосудов и снижение общего периферического сопротивления и АД, что уменьшает постнагрузку на сердце и его потребность в кислороде. В дозах, повышающих коронарный кровоток, нифедипин практически не изменяет функцию проводимости и сократимость миокарда; частота сердечных сокращений под его влиянием в отличие от верапамила возрастает. Блокаторы кальциевых каналов в качестве А. с. используют для профилактики приступов стенокардии.

ВЕРАПАМИЛ

Фармакодинамика

Препарат снижает потребность миокарда в кислороде за счет снижения сократимости миокарда и уменьшения ЧСС. Вызывает расширение коронарных сосудов сердца и увеличивает коронарный кровоток; снижает тонус гладкой мускулатуры периферических артерий и ОПСС.

Верапамил существенно замедляет AV проводимость, угнетает автоматизм синусного узла, что позволяет применять препарат для лечения суправентрикулярных аритмий.

Верапамил является препаратом выбора для лечения стенокардии вазоспастического генеза (стенокардии Принцметала). Оказывает эффект при стенокардии напряжения, а также при лечении стенокардии с суправентрикулярными нарушениями ритма.

Фармакокинетика

При приеме внутрь всасывается более 90% от принятой дозы. Подвергается метаболизму при «первом прохождении» через печень. Связывание с белками 90%. T1/2 при приеме однократной дозы — 2,8–7,4 ч; при приеме повторных доз — 4,5–12 ч. Выводится преимущественно почками и 9–16% — через кишечник. Основным метаболитом является норверапамил, который обладает менее выраженной гипотензивной активностью, чем неизмененный верапамил.

Показания препарата Верапамил

лечение и профилактика нарушений сердечного ритма: пароксизмальная наджелудочковая тахикардия, трепетание и мерцание предсердий (тахиаритмический вариант), наджелудочковая экстрасистолия;

лечение и профилактика стенокардии: хроническая стабильная стенокардия (стенокардия напряжения), нестабильная стенокардия (стенокардия покоя), вазоспастическая стенокардия (стенокардия Принцметала, вариантная стенокардия);

лечение артериальной гипертензии.

ДИЛЬТИАЗЕМ

По действию близок к верапамилу, но несколько сильнее влияет на гладкие мышцы сосудов и проводящую систему сердца и меньше угнетает инотропную функцию миокарда. Сравнительно с нифедипином менее выражены периферическое вазодилататорное действие и рефлекторная тахикардия.

Дилтиазем блокирует потенциалзависимые кальциевые каналы L-типа и ингибирует вход ионов кальция в фазу деполяризации кардиомиоцитов и гладкомышечных клеток сосудов (снижает внутриклеточное содержание Ca2+). В результате торможения медленного деполяризующего потока кальция в клетки возбудимых тканей угнетает формирование потенциала действия и разобщает процесс «возбуждение-сокращение». Уменьшает сократимость миокарда, замедляет AV-проводимость, уменьшает ЧСС (не изменяет или незначительно уменьшает максимальную ЧСС при нагрузке), снижает потребность миокарда в кислороде несколькими механизмами (уменьшением потребления энергии миокардиальными клетками; уменьшение активности системы образования и проведения возбуждения с параллельным угнетением тахикардиальных реакций; понижение тонуса периферических артерий и артериол с параллельным понижением ОПСС, АД, т.е. посленагрузки), расширяет коронарные артерии, увеличивает коронарный кровоток, предотвращает или устраняет коронарный спазм, снижает тонус гладкой мускулатуры периферических артерий и ОПСС, проявляет (не всегда) незначительный отрицательным инотропный эффект (в концентрациях, при которых отсутствует отрицательный инотропный эффект, дилтиазем вызывает релаксацию гладкой мускулатуры коронарных сосудов и дилатацию как крупных, так и мелких артерий), редко вызывает постуральную гипотензию и рефлекторную тахикардию, улучшает мозговой и почечный кровоток.

Антиангинальный эффект обусловлен улучшением кровоснабжения миокарда и снижением его потребности в кислороде в результате снижения ОПСС, системного АД (постнагрузки), снижения тонуса миокарда и увеличения времени диастолического расслабления левого желудочка.