Вопрос 11. Бета-блокаторы как антиангинальные препараты: классификация, характеристика основных препаратов

Механизмы антигипертензивного действия b-адреноблокаторов

Механизмы антигипертензивного действия различных b-адреноблокаторов неодинаковы и включают: 1) уменьшение сердечного выброса в результате ослабления сократительной способности миокарда левого желудочка и урежения ритма сокращений сердца; 2) торможение секреции ренина; 3) перестройку барорефлекторных механизмов дуги аорты и каротидного синуса; 4) уменьшение высвобождения норадреналина из окончаний постганглионарных симпатических нервных волокон в результате блокады пресинаптических b2-адренорецепторов; 5) увеличение высвобождения вазодилатирующих веществ (простагландинов Е2 и I2, оксида азота, предсердного натрийуретического фактора и др.); 6) уменьшение общего периферического сопротивления; 7) влияние на сосудодвигательные центры продолговатого мозга.

Классификация b-адреноблокаторов

b-Адреноблокаторы представляют собой весьма неоднородную по своим фармакологическим эффектам группу лекарственных препаратов, единственным общим свойством которых является конкурентный антагонизм в отношении b1-адренергических рецепторов.

Наряду с блокадой b1-адренергических рецепторов b-адреноблокаторы могут блокировать или не блокировать b2-адренорецепторы В первом случае говорят о неселективных b-адреноблокаторах, во втором — о b1-селективных препаратах.

b-Адреноблокаторы, помимо b1-селективности (или кардиоселективности, как называли это свойство раньше), различаются наличием или отсутствием внутренней симпатомиметической активности (ВСА), липофильности, вазодилатирующего, мембраностабилизирующего, антиагрегантного действия и т. д.

Общепринятой классификации b-адреноблокаторов не существует. Препараты, применяемые для длительной терапии гипертонической болезни, удобно разделить на следующие группы в зависимости от наличия или отсутствия вазодилатирующих свойств и b1-адреноселективности:

1. b-Адреноблокаторы без вазодилатирующих свойств:

а) неселективные (пропранолол, надолол, окспренолол, соталол, тимолол и др.);

б) b1-селективные (атенолол, бетаксолол, бисопролол, метопролол и др.).

2. b-Адреноблокаторы с вазодилатирующими свойствами:

а) неселективные (буциндолол, пиндолол, лабетолол и др.);

б) b1-селективные (карведилол, небиволол, целипролол и др.).

Метопролол

Является избирательным (кардиоселективным) β1-адреноблокатором. Внутренней симпатомиметической активностью не обладает.

По действию близок к атенололу.

При приёме внутрь быстро всасывается. Период полувыведения из плазмы крови составляет 3—5 ч, но влияние на артериальное давление и частоту сердечных сокращений наблюдается (после приёма внутрь однократно 100 мг) в течение 12 ч. Выделяется через почки в виде метаболитов.

Применяют при гипертонической болезни, стенокардии, аритмиях (суправентрикулярной тахикардии, фибрилляции предсердий, желудочковой экстрасистолии), при гипертиреоидизме, для профилактики повторных инфарктов миокарда.

Применяют внутрь и внутривенно.

Внутрь назначают в дозе 100—200 мг в день в 2—3 приёма. При необходимости дозу увеличивают, а при гипертонической болезни в случае недостаточной эффективности назначают дополнительно другие антигипертензивные средства.

Внутривенно (по неотложным показаниям) вводят, начиная с 5 мг (со скоростью 1—2 мг в минуту); при необходимости вводят повторно с промежутками 5 мин до общей дозы 10—15 мг. Поддерживающую терапию проводят назначением препарата внутрь в дозе 200 мг в день.

Атенолол

Фармакологическое действие

Кардиоселективный β1-адреноблокатор, не обладает мембраностабилизирующей и внутренней симпатомиметической активностью. Оказывает гипотензивное, антиангинальное и антиаритмическое действие. Блокируя в невысоких дозах бета1-адренорецепторы сердца, уменьшает стимулированное катехоламинами образование цАМФ из АТФ, снижает внутриклеточный ток Ca2+, оказывает отрицательное хроно-, дромо-, батмо- и инотропное действие (урежает частоту сердечных сокращений, угнетает проводимость и возбудимость, снижает сократимость миокарда). ОПСС в начале применения бета-адреноблокаторов (в первые 24 ч после перорального приема) увеличивается (в результате реципрокного возрастания активности альфа-адренорецепторов и устранения стимуляции бета2-адренорецепторов), которое через 1-3 дня возвращается к исходному, а при длительном назначении снижается. Гипотензивный эффект связан с уменьшением МОК, снижением активности РААС (имеет большее значение для больных с исходной гиперсекрецией ренина), чувствительности барорецепторов дуги аорты (не происходит усиления их активности в ответ на снижение артериального дваления) и влиянием на центральную нервную систему. Гипотензивное действие проявляется снижением как систолического, так и диастолического артериального давления, уменьшением УОК и МОК. В средних терапевтических дозах не оказывает действия на тонус периферических артерий. Гипотензивный эффект продолжается 24 ч, при регулярном приеме стабилизируется к концу 2 недели лечения. Антиангинальный эффект определяется снижением потребности миокарда в кислороде в результате уменьшения частоты сердечных сокращений (удлинение диастолы и улучшение перфузии миокарда) и сократимости, а также снижением чувствительности миокарда к воздействию симпатической иннервации. Урежает частоту сердечных сокращений в покое и при физической нагрузке. За счет повышения конечного диастолического давления в левом желудочке и увеличения растяжения мышечных волокон желудочков может повышать потребность в кислороде, особенно у больных с хронической сердечной недостаточностью. Антиаритмический эффект обусловлен устранением аритмогенных факторов (тахикардии, повышенной активности симпатической нервной системы, увеличенного содержания цАМФ, артериальной гипертензии), уменьшением скорости спонтанного возбуждения синусного и эктопического водителей ритма и замедлением AV проведения. Угнетение проведения импульсов отмечается преимущественно в антеградном и в меньшей степени в ретроградном направлениях через AV узел и по дополнительным путям. Увеличивает выживаемость больных, перенесших инфаркт миокарда (снижает частоту развития желудочковых аритмий и приступов стенокардии). Практически не ослабляет бронходилатирующее действие изопротеренола. В отличие от неселективных бета-адреноблокаторов при назначении в средних терапевтических дозах оказывает менее выраженное влияние на органы, содержащие β2-адренорецепторы (поджелудочная железа, скелетные мышцы, гладкая мускулатура периферических артерий, бронхов и матки), и на углеводный обмен; выраженность атерогенного действия не отличается от действия пропранолола. В меньшей степени оказывает отрицательный батмо-, хроно-, ино- и дромотропный эффект. При применении в больших дозах (более 100 мг/сут) оказывает блокирующий эффект на оба подтипа бета-адренорецепторов. Отрицательный хронотропный эффект проявляется через 1 ч после приема, достигает максимума спустя 2-4 ч и продолжается до 24 ч.

Фармакокинетика

Абсорбция из ЖКТ — быстрая, неполная (50-60 %), биодоступность — 40-50 %, растворимость в жирах очень низкая. TCmax — 2-4 ч. Плохо проникает через ГЭБ, проходит через плацентарный барьер и в грудное молоко. Связь с белками плазмы — 6-16 %. Практически не метаболизируется в печени. T1/2 — 6-9 ч (увеличивается у пациентов пожилого возраста). Выводится почками путем клубочковой фильтрации (85-100 % в неизмененном виде). Нарушение функции почек сопровождается удлинением T1/2 и кумуляцией (необходимо уменьшение доз): при клиренсе креатинина ниже 35 мл/мин/1.73 м² T1/2 составляет 16-27 ч, при КК ниже 15 мл/мин — более 27 ч, при анурии удлиняется до 144 ч. Выводится в ходе гемодиализа.

Вопрос 12. Лекарственные средства, прим-е при нарушении мозгового кровообращения