Механизмы детерминации пола в пренатальный период

Генетический пол.Различия в формировании мужского и женского организ­ма обнаруживаются с первых недель его развития. Все клетки человека, за исключением половых, имеют 23 пары хромосом, из которых одна пара — половые. Половые клетки (гаметы) — яйцеклетки и сперматозоиды — обра­зуются путем особого деления — мейоза, отличающегося от обычного деле­ния — митоза — тем, что при этом вновь возникшие клетки получают одну (сромосому из каждой пары.

Генетический пол определяется отцовской половой клеткой (спермато-|зоидом) во время оплодотворения. Это связано с тем, что развитие женско-i пола у человека обусловлено наличием в зиготе (оплодотворенной яйцек­летке) двух половых хромосом X и X, а мужского — X и Y. Все яйцеклетки в результате мейоза имеют одинаковые хромосомы — X, тогда как спермато-

зоиды могут быть двух типов: с X-или с Y- хромосомами. В зависимо­сти от того, какой сперматозоид оп­лодотворит яйцеклетку, зародыш бу­дет либо мужским, либо женским (рис. 17.1).

Частота появления мужских или женских зигот неодинакова, по­скольку выживаемость сперматозо­идов, несущих мужское или женс­кое начало, различна и зависит от многих факторов, в том числе от кислотности среды влагалища. Все эти факторы являются сложной про­изводной от физического и психи­ческого состояния женщины в мо­мент оплодотворения.

Рис. 17.1. Генетическая детерминация пола.

Роль половых хромосом в детерминации пола.До 1969 г. число Х-хромо-сом считали важнейшим детерминантом пола у млекопитающих. Позднее исследователи сместили акцент на Y-хромосому, исходя из данных о нали­чии людей с особенными кариотипами (хромосомными наборами).

Так, встречаются индивиды с одной Х-хромосомой (синдром Тернера), которые выглядят как женщины, с одной Y-хромосомой и множественными Х-хромосомами (синдром Клейнфельтера), ведущие себя как мужчины, а так­же женщины с кариотипами XY. Есть мужчины с кариотипом XX, что обус­ловлено переносом нескольких участков короткого плеча Y-хромосомы на общий для обеих аутосом псевдоаутосомальный участок Х-хромосомы. Эти мужчины обладают нормальными яичками, но стерильны. Они встречаются с частотой приблизительно один на 20 000 человек (Смирнов, 1997).

В 60-х годах А. Жост на основе экспериментов по удалению гонадного валика (зачатка будущих гонад) у ранних эмбрионов кролика пришел к вы­воду: отсутствие гонадного валика при формировании гонады приводит к развитию всех эмбрионов как самок. Он высказал предположение, что сек-ретируемый гонадами самцов тестостерон ответственен за маскулиниза­цию плодов, и предсказал наличие еще одного вещества, элиминирующе­го зачатки женской половой системы в зародыше, позднее названного ан-тимюллеровским гормоном. На основе этих данных Жост сформулировал принцип: хромосомный пол, обусловленный наличием или отсутствием Y-хромосомы, определяет дифференциацию эмбриональной гонады в яич­ки или яичник, которые контролируют фенотипический пол организма (Смирнов, 1997).

Характеристика Y-хромосомы.Она существенно отличается от других хро­мосом кариотипа тем, что обеднена генами и обогащена повторяющимися блоками нуклеотидов и сателлитной ДНК. Она невелика, тем не менее ко-

I пирующей способности ее ДНК достаточно для нескольких тысяч генов. Боль-1Ц1ИНСТВО Y-хромосомных последовательностей гомологичны ДНК Х-хромосо-,1 или аутосом, и лишь часть из них уникальна.

Y-хромосома единственная в геноме млекопитающих не работает непос­редственно на реализацию фенотипа. Ее генетическая значимость связана с преемственностью между поколениями, в частности, с контролем гамето-I генеза, первичной детерминацией пола. Жесткий отбор действует только на (немногие ее гены, остальная ДНК более пластична.

Существует гипотеза, что первоначально Y-хромосома контролировала I гаметный пол — гаметогенез — и не была связана с первичным определени­ем пола. Эта функция возникла только у позвоночных и особенно у млеко­питающих, у которых и мужской, и женский зародыши развиваются в ут­робе матери в избытке женских половых гормонов, способных воздейство-I вать на будущий пол эмбриона. Y-хромосома в этом случае обеспечивает возможность выживания мужских зародышей, поскольку прогонады у пос­ледних успевают сделать свой выбор в пользу яичек с помощью специаль-1 ного генетического блокирующего механизма еще до воздействия женских I половых гормонов (Смирнов, 1997).

Диморфизм (внешние и внутренние различия в формировании мужского I и женского организма) контролируется не Y-хромосомой, а концентраци-| ей половых гормонов в критический период развития организма.

Первичная детерминация пола.Схема определения пола у млекопитающих может выглядеть так. На догонадной стадии у эмбриона отсутствуют поло­вые органы. На прогонадной — вы­деляются гонадный валик и бисексу­альные гонады, предшественники и мужских, и женских половых орга­нов. Предшественником женских половых органов является Мюллеро-ва система, мужских — Вольфова си­стема. Мюллерова система в даль­нейшем дает начало фаллопиевым трубам, матке, влагалищу. Из Воль-фовой системы развиваются яички, придатки яичек, семявыносящий про­ток, предстательная железа (Carlson, 1992).

Первичная закладка пола связана с программированием Y-хромосо­мой синтеза фактора, определяюще­го развитие яичек. Дифференциров-ка гонад у человеческого зародыша происходит приблизительно на ше­стой неделе развития, когда у XY-зародыша образуются яички, а у

ХХ-зародыша — яичники (рис. 17.2). Это приводит к появлению клеток Сертоли, окружающих семявыносящие канальцы. Клетки Сертоли, в свою очередь, синтезируют фактор, подавляющий развитие Мюллеровых про­токов, что ведет к формированию Вольфовых протоков (рис. 17.2). Позднее в них возникают клетки Лейдига, синтезирующие тестостерон и дигидро-тестостерон, которые стимулируют развитие Вольфовой системы (Смир­нов, 1977).

Синтез тестис-определяющего фактора связывают с активностью гена SRY (sex determinging region Ygene), открытого в 1976 г. (Berta e. а., 1992; Koopman e. а., 1992). Этот ген у человека имеет небольшой размер, не со­держит интронов (вставок, непосредственно не определяющих структуру белка), кодирует белок размером в 204 аминокислотных остатка. Это лишь один ген из большого семейства (их около 20) (Смирнов, 1997).

Поскольку эмбрионы и гонады будущих самцов растут быстрее, чем са­мок, еще до развития гонадного бугорка можно предположить, что есть и другие факторы, предопределяющие дифференциацию прогонад по мужс­кому или женскому типу.

Был найден ген DAX1, кодирующий ядерный рецептор. При дупликации (удвоении) он может вызывать возвращение мужского пола к женскому. Он чувствителен к гормонам и при высокой их концентрации способен преодо­леть сигнал SRY гена и сдвинуть развитие прогонад в направлении яични­ка. Этот ген рассматривается как реликт более примитивной Х-хромосом-ной системы детерминации пола.

Предполагается, что активность SRY гена является недостаточным усло­
вием появления семенников из потенциально бисексуальных гонад. Для
появления клеток Сертоли, семявыносящих канальцев, клеток Лейдига и т. д.
требуется его взаимодействие со многими аутосомальными и Х-хромосом-
ными факторами. В эволюционном развитии все более усиливается взаимо­
связь гаметного и соматического полов. Направление дифференциации по­
ловых клеток на каждом этапе развития зависит не только от их собствен­
ной хромосомной конституции, но и от окружения, созданного соматичес­
кими клетками гонад. Детерминация пола в этом случае является сложным
многокомпонентным процессом (Смирнов, 1997). ,

В отличие от Вольфовой системы Мюллерова не нуждается в гормональ­ной стимуляции, поэтому при всех сбоях в последовательности активации генов, кодирующих факторы дифференцировки гонад, формируется женс­кий зародыш. Мюллерова система имеет рецепторы к гормону, подавляю­щему ее собственное развитие, а Вольфова чувствительна только к андро-генам. Активность андрогенов продолжается приблизительно до 32-й неде­ли, а затем клетки Лейдига претерпевают обратное развитие.

Формирование женских и мужских половых органов.Уже отмечалось, что синдром Тернера связан с наличием только одной Х-хромосомы (ХО) у че­ловека, когда отсутствует и вторая Х-хромосома и Y-хромосома. У таких организмов нет ни мужских, ни женских гонад, но развиваются женские внутренние и наружные половые органы, поскольку для этого не нужны до-

полнительные факторы. Внутренние половые органы женщины формиру­ются из Мюллеровой системы, а на­ружные — под воздействием гормо­нов, вырабатываемых фетальными (fetus — плод, лат.) женскими поло­выми органами. Развитие внешних половых органов мужчины Опреде­ляется активностью яичек и выра­боткой ими фетальных андрогенов (рис. 17.3). Факторы, участвующие в становлении внутренних и внешних половых органов, обозначены на рис. 17.4.

С активностью фетальных гор­монов связана и дифференцировка определенных отделов мозга, регу­лирующих половые различия в по­ведении.

I Рис 17.4. Гормональный контроль маскулинизации и дефеминизации внутренних и внешних I половых органов (Carlson, 1992).