Спонтанный мутагенез и его закономерности.

Естественный, или спонтанный, мутагенез происходит вследствие воздействия на генетический материал живых организмов мутагенных факторов окружающей среды, таких как ультрафиолет, радиация, химические мутагены.

Мутации внезапны, как дискретные изменения признаков

Новые формы устойчивы

В отличие от наследственных изменений, мутации не образуют непрерывных рядов, не группируются вокруг какого-либо среднего типа. Они представляют собой качественные скачки изменений

Мутации проявляются по-разному и могут быть как полезными, так и вредными

Вероятность обнаружения мутаций зависит от числа исследуемых особей

Сходные мутации могут возникать неоднократно.
Чем выше сила воздействия – тем большее количество материала задействовано и подвержено изменению.

36) Закон гомологических рядов Н.И.Вавилова. Моделирование наследственных болезней.
Генетически близкие виды и роды характеризуются сходными рядами наследственной изменчивости с такой правильностью, что, зная ряд форм в пределах одного вида, можно предвидеть нахождение параллельных форм у других видов и родов.
Данный закон позволяет предположить появление в будущем схожих аллелей и схожих мутаций у одного вида, если известны мутации близкого ему вида.
Можно создать модели наследственных болезней, которые встречаются как у животных, так и у человека. Зная мутации и особенности развития болезней у животных, можно создать методы профилактики и диагностики этих болезней у человека.
Выбирая животных, у которых встречаются заболевания человека, и воздействуя на них мутагенными факторами, можно получить больных, на которых можно отрабатывать способы лечения.

Биологическое моделирование наследственных болезней представляет собой большой раздел экспериментальных биологии и генетики. Принцип биологического моделирования генных мутаций основан на законе гомологичных рядов в наследственной изменчивости, открытом Н.И.Вавиловым. У животных встречаются мутации, вызывающие такой же патологический эффект, как и у человека (мыши, кролики, собаки, хомяки, мыши). Среди наследственных аномалий у животных встречаются такие заболевания как, гемофилия, ахондроплазия, мышечная дистрофия, сахарный диабет и многие другие, составляющие основу наследственной патологии человека.    

Методы основаны на введении чужеродных генов в клетки зародышей.

Как и всякая модель мутантные линии трансгенных животных не могут полностью воспроизвести наследственное заболевание, поэтому моделируются какие-то определенные фрагменты с целью изучения первичного механизма действия генов, патогенеза заболевания разработки принципов его лечения.

37) Репарация генетического материала. Типы репараций.
Большинство нарушений структуры ДНК устраняются благодаря механизму репарации.
Репарация делится на дорепликативную и пострепликативную.
Дорепликативная - 1)обнаружение места ошибки и её обозначение – разрыв фосфодиэфирной связи эндонуклеазой. Затем экзонуклеаза находит и вырезает участок ДНК с соседними нуклеотидами. По материнской цепи происходит постройка правильного фрагмента, который затем включается с помощью лигаз в дочернюю цепь.

Световая репарация устраняет повреждения, появившиеся в результате воздействия ультрафиолетовых лучей, приводящего к образованию димеров между азотистыми основаниями.
Темновая репарация.
При пострепликативной репарации идентификации ошибки не происходит.

Пострепликативная репарация осуществляется путем рекомбинации (обмена фрагментами) между двумя вновь образованными двойными спиралями ДНК. Примером такой пострепликативной репарации может служить восстановление нормальной структуры ДНК при возникновении тиминовых димеров (Т-Т), когда они не устраняются самопроизвольно под действием видимого света (световая репарация) или в ходе дорепликативной эксцизионной репарации.

 

Ковалентные связи, возникающие между рядом стоящими остатками тимина, делают их не способными к связыванию с комплементарными нуклеотидами. В результате во вновь синтезируемой цепи ДНК появляются разрывы (бреши), узнаваемые ферментами репарации. Восстановление целостности новой полинуклеотидной цепи одной из дочерних ДНК осуществляется благодаря рекомбинации с соответствующей ей нормальной материнской цепью другой дочерней ДНК. Образовавшийся в материнской цепи пробел заполняется затем путем синтеза на комплементарной ей полинуклеотидной цепи

38) Этапы возникновения мутаций. Мутации, связанные с нарушением репарации.
Мутации могут возникать на этапе репликации – из-за возникновения димеров между азотистыми основаниями, их химической модификации, метилирования, выпадения происходит нарушение процесса репликации, образование дефектной ДНК, не имеющей необходимую для обеспечения жизнедеятельности информацию.
Мутации могут возникать на уровне рекомбинации ДНК при кроссинговере, при нарушении расхождения хромосом и хроматид в мейозе, что приведёт к неравномерному распределению генетического материала и его искажению – делециям, дупликациям, инверсиям, транслокациям, транспозициям.
На уровне репарации ДНК. Мутации, возникающие в генах, кодирующих белки, ответственные за репарацию, могут приводить к многократному повышению (мутаторный эффект) или понижению (антимутаторный эффект) частоты мутирования других генов. Так, мутации генов многих ферментов системы эксцизионной репарации приводят к резкому повышению частоты соматических мутаций у человека, а это, в свою очередь, приводит к развитию пигментной ксеродермы и злокачественных опухолей покровов. Мутации могут появляться не только при репликации, но и при репарации — эксцизионной репарации или при пострепликативной.
Классический пример мутации, вызванной нарушением репарации ДНК – пигментная ксеродерма, связанная с повреждением генов, ответственных за репарацию повреждений ДНК под действием ультрафиолета. Болезнь проявляется повышенной чувствительностью к УФ свету, увеличении частоты развития рака слизистой оболочки рта в 20 000 раз и сокращении длительности жизни.

39) Мутагенез и канцерогенез. Превращение нормальной клетки в раковую.

Канцерогенез.
Протоонкогены это группа нормальных генов клетки, оказывающих стимулирующее влияние на процессы клеточного деления, посредством специфических продуктов их экспрессии. Превращение протоонкогена в онкоген (ген, определяющий опухолевые свойства клеток) является одним из механизмов возникновения опухолевых клеток. Это может произойти в результате мутации протоонкогена с изменением структуры специфического продукта экспрессии гена, либо же повышением уровня экспрессии протоонкогена при мутации его регулирующей последовательности (точечная мутация) или при переносе гена в активно транскрибируемую область хромосомы (хромосомные аберрации). На данный момент изучена канцерогенная активность протоонкогенов группы ras (HRAS, KRAS2). При различных онкологических заболеваниях регистрируется значительное повышение активности этих генов (рак поджелудочной железы, рак мочевого пузыря и т. д.).

Гены-супрессоры опухолей

Функции генов-супрессоров противоположны функциям протоонкогенов. Гены-супрессоры оказывают тормозящее влияние на процессы клеточного деления и выхода из дифференцировки. Доказано, что в ряде случаев инактивация генов-супрессоров с исчезновением их антагонистического влияния по отношению к протоонкогенам ведет к развитию некоторых онкологических заболеваний. Так, потеря участка хромосомы, содержащего гены-супрессоры, ведет к развитию таких заболеваний, как ретинобластома, опухоль Вильмса и др.

Таким образом, система протоонкогенов и генов-супрессоров формирует сложный механизм контроля темпов клеточного деления, роста и дифференцировки. Нарушения этого механизма возможны как под влиянием факторов внешней среды, так и в связи с геномной нестабильностью — теория, предложенная Кристофом Лингауром и Бертом Фогельштейном. Питер Дюсберг из Калифорнийского университета в Беркли утверждает, что причиной опухолевой трансформации клетки может быть анеуплоидия (изменение числа хромосом или потеря их участков), являющаяся фактором повышенной нестабильности генома. По мнению некоторых ученых, ещё одной причиной возникновения опухолей мог бы быть врождённый или приобретённый дефект систем репарации клеточной ДНК. В здоровых клетках процесс репликации (удвоения) ДНК протекает с большой точностью благодаря функционированию специальной системы исправления пострепликационных ошибок. В геноме человека изучено, по крайней мере, 6 генов, участвующих в репарации ДНК. Повреждение этих генов влечёт за собой нарушение функции всей системы репарации, и, следовательно, значительное увеличение уровня пострепликационных ошибок, то есть мутаций.
Очень часто при нарушении функций генов,, контролирующих клеточное деление и клеточную репарацию, повреждении ДНК УФ лучами, химическими, физическими факторами, увеличивается вероятность малигнизации клеток, образовании злокачественных опухолей.

40)Сравнение модификационной и мутационной изменчивости по их роли в онтогенезе и эволюции.
Модификационная изменчивость обеспечивает приспособление в изменчивых условиях окружающей среды, что важно в онтогенезе, поскольку позволит организму выжить в широком диапазоне условий среды. Не затрагивает генотип, не наследуется, носит массовый характер, носит приспособительный характер, постепенна, зависит от изменений окружающей среды, адекватна им. Модификации.
Генотипическая изменчивость создаёт резерв наследственной изменчивости, обеспечивая возможность выживания части особей при резком изменении условий окружающей среды, может привести к образовнию новых видов, занимающих новую экологическую нишу. Затрагивает генотип, наследуется, носит индивидуальный характер, не обязательно приспособительна, может быть нейтральной и вредной, скачкообразна, не зависит от изменений от окружающей среды, может быть неадекватна им. Мутации

 

41) Генетическая опасность загрязнения окружающей среды. Химический скрининг и химический мониторинг. Понятие о тест-системах.
С точки зрения генетики особо опасно загрязнение окружающей среды веществами-мутагенами, способными вызывать изменения генетического аппарата. Увеличение количества мутагенов может привести к увеличению числа мутаций, мутации соматических клеток – к канцерогенезу, снижению функций организма и продолжительности жизни, мутации гамет – к появлению уродств, болезней новорождённых, не встречающихся у родителей, смертям, летальным и полулетальным мутациям.
Мониторинг – комплексная система наблюдений, оценки и прогноза изменений состояния биосферы или ее отдельных элементов под влиянием антропогенных воздействий. Экологический мониторинг предполагает контроль за изменением состояния окружающей среды под влиянием как природных, так и антропогенных факторов. Экологический мониторинг призван решать следующие основные задачи:

 

o наблюдение за состоянием окружающей среды и факторами, воздействующими на нее;

 

o оценку фактического состояния окружающей среды и уровня ее загрязнения;

 

o прогноз состояния окружающей среды в результате возможных загрязнений и оценку этого состояния.

 

Мониторинг антропогенных воздействий предусматривает:

 

- наблюдение за источниками антропогенного воздействия;

 

- наблюдение за факторами антропогенного воздействия;

 

- наблюдение за состоянием природной среды и происходящими в ней процессами под влиянием факторов антропогенного воздействия;

 

- оценку физического состояния природной среды;

 

- прогнозирование изменений природной среды под влиянием факторов антропогенного воздействия и оценка прогнозируемого состояния природной среды.
Классификация систем мониторинга может основываться и на методах наблюдения (мониторинг по физико-химическим и биологическим показателям, дистанционный мониторинг и др.).

 

Химический мониторинг - это система наблюдений за химическим составом (природного и антропогенного происхождения) атмосферы, осадков, поверхностных и подземных вод, вод океанов и морей, почв, донных отложений, растительности, животных и контроль за динамикой распространения химических загрязняющих веществ. Глобальной задачей химического мониторинга является определение фактического уровня загрязнения окружающей среды приоритетными высокотоксичными ингредиентами.

 

Физический мониторинг - система наблюдений за влиянием физических процессов и явлений на окружающую среду (электромагнитные излучения, радиация, акустические шумы и т.д.).

 

Биологический мониторинг - мониторинг, осуществляемый с помощью биоиндикаторов (т.е. таких организмов, по наличию, состоянию и поведению которых судят об изменениях в среде).

 

Экобиохимический мониторинг - мониторинг, базирующийся на оценке двух составляющих окружающей среды (химической и биологической).

 

Дистанционный мониторинг - в основном авиационный, космический мониторинг с применением летательных аппаратов, оснащенных радиометрической аппаратурой, способной осуществлять активное зондирование изучаемых объектов и регистрацию опытных данных.

 

Наиболее информативным и достоверным является комплексный экологический мониторинг окружающей среды.

Термин «биохимический скрининг» применятся чаще всего при проведении анализа крови человека на наличие патологических метаболитов, необычных продуктов обмена веществ, что позволяет судить о наличии у него заболеваний, вызывающих нарушения обмена веществ. Часто проводится при беременности для выяснения вероятности развития различных заболеваний у плода.

Тест-система – это совокупность приборов, аппаратов, препаратов, химических веществ, организованная и собранная определённым образом для выявления каких-либо показателей. В медицине – это системы выявления различных химических веществ в крови, сигнализирующих о начале заболевания. В экологии – системы анализа различных природных материалов на их состав, содержание токсичных веществ.

 

42) Особенности антропогенетики. Биологические и социально этнические особенности человека.
Человек имеет ряд биологических и социальных особенностей, делающих невозможными применение к нему гибридологического метода и требующий разработки иных методов исследования генетики.
Биологические особенности: позднее половое созревание, медленная смена поколений, моноплоидная беременность, продолжительный срок беременности, большое число групп сцепления, 30 000 структурных генов, гетерозиготность по многим генам, разнообразные виды взаимодействия генов, большое количество мутаций, фенотипический полиморфизм.
Социально-этические особенности – малочисленное потомство, недопустимость направленных искусственных скрещиваний, невозможность создания одинаковых условий жизни.
Преимущества – вербальное общение, абстрактное мышление, многообразие семей, высокая численность популяций, регистрация наследственных признаков в течение длительного времени, высокая изученность фенотипа.
Преимущественно используются генеалогический, близнецовый, биохимический, популяционно-статистический методы, метод дерматоглифики, моделирования наследственных болезней, молекулярной генетики, гибридизации соматических клеток и др.

43) Методы изучения генетики человека.
Генеалогический – составление родословных с указанием интересующего признака, слежение за типом наследования признака в ряду поколений.
Близнецовый – исследование и сравнение двух или более монозиготных или дизиготных близнецов с целью выяснения влияния факторов среды на развитие генетически детерминированных признаков, пенетрантности и экспрессивности гена, нормы реакции признака, целесообразности использования медицинского или психологического воздействия на человека.
Биохимический(онтогенетический) – определение в крови изменённых метаболитов для выяснения, протекает ли какой-либо патологический процесс.
Моделирования наследственных болезней, базируется на законе гомологических рядов наследственной изменчивости Вавилова. Зная мутантные линии животных по определённым признакам, можно создать модели наследственных болезней, которые встречаются и у человека, и у животных.
Метод дерматоглифики – основан на изучениииндивидуальных особенностей кожных узоров – папиллярных узоров пальцев рук - дактилоскопия – ладоней –пальмоскопия – ступней – плантоскопия. Узоры индивидуальны и не меняются в течение жизни, На подушечках пальцев – дуги, петли, завитки. На ладони три борозды – больш. Пальца, косая и поперечная. Косая может сливаться с поперечной, образуя обезьянью складку – знак возможного синдрома Дауна.
Цитогенетический метод – изучение хромосом с помощью микроскопа. Делится на кариотипировние – изучение кариотипа в целом, и определение полового хроматина.
Молекулярно-цитогенетический – позволяет обнаружить хромосомные перестройки. Заключается в изготовлении ДНК зонда, помеченного флуорохромной меткой. Зонд находит своё место в ДНК – комплементарный участок. Место посадки определяется по свечению.
Молекулярно-генетические – прямые и косвенные. Прямые применяются, если известен ген, мутация которого приводит к заболеванию. Метод Полимеразной Цепной Реакции ПЦР позволяет получить миллионы копий интересующей молекулы ДНК, что облегчает идентификацию в геноме пациента сайта ДНК, представляющего диагностический интерес. Используется для диагностики вирусных и инфекционных заболеваний. Более старый - блот-гибридизация – более сложен, с использованием радиоактивного материала, его модификации используются для гибридизации ДНК зондов с РНК, с белковыми молекулами, фиксируемыми антителами. Косвенные методы основаны на идентификации и анализе наличия в геноме и поведения в семье полиморфных генетических маркеров – локусов ДНК, сцепленных с локусом, ответственным за генетическое заболевание. ПЛ ДНК представляют собой нейтральные мутациии, не проявляющиеся в фенотипе, не влияющие на жизнеспособность, концентрирующиеся в некодирующих областях генома, менделирующихся. Высоким уровнем полиморфизма отличаются мини и микросателлитные тандемные повторы. Используются для определения родственных связей и предрасположенности наследственных заболеваний. Гены предрасположенности к заболеваниям – кандидатные. Кандидатных генов обычно несколько.
ОНП полиморфизмы – полиморфизмы, вызванные точечной мутацией, их количество в геноме невероятно высоко. Позволяют находить проблемные гены и хромосомы. Идёт работа по составлению карты ОНП.
Генетика соматических клеток – использование культур клеток, полученных из различных источников. Культивирование клеток – позволяет получить большое количество биоматериала, позволяющего выполнить необходимые биохимические, иммунологические, цитогенетические исследования. Плаценто и хорионобиопсии, амниоцентез, кордоцентез. Селекция, клонирование, генетическая модификация клеток – изучение активности и функционирования генома, методов генетического контроля развития признаков. Гибридизация соматических клеток – исследование сцепления генов, их локализацию на той или иной хромосоме. У гибридов постепенно теряются хромосомы одного вида, что даёт возможность отследить потерю деятельности генов.
Иммунохимический метод – выявление в фенотипе продуктов функц. Активности генов путём постановки реакции связывания антитела с антигеном.
Популяционно-статистический метод – статистическая обработка реультатов наблюдений за фенотипическими признаками в ряду поколений, в группах людей. Рассчёт частоты встречаемости аллелей гена, генотипов, степень гетерозиготности и полиморфизма, распространение наследственных признаков, влияние факторов внешней среды,
44) Менделирующие признаки человека. Примеры наследования нормальных и патологических признаков.

Аутосомное-наследование
Аутосомно-доминантное – проявляется одинаково у мужчин и женщин, встречается в каждом поколении, много больных, больные от больных.
Карие глаза, веснушки, 2 и 3 группы крови, праворукость, тёмные волосы, резус, гнездовое облысение, кудрявые волосы, длинные ресницы, свободная мочка уха.
Ахондроплазия, близорукость, брахидактилия, гипертрихоз универсальный, катаракта, полидактилия, синдром Марфана, нейрофиброматоз, отосклероз, подагра, синдактилия, туберозный склероз, хорея Гентингтона.
Аутосомно-рецессивное – и мужчины и женщины, не в каждом поколении, мало больных, больные от здоровых и больных, часто в родственных браках.
Голубые глаза, светлые волосы, рыжие волосы, прямые волосы, пятипалость, нормальное зрение, приросшая мочка, короткие ресницы, леворукость, 1 группа.
Алкаптонурия, альбинизм, анофтальмия, Тея-Сакса, Вильсона-Коновалова, Галактоземия, глухота, муковисцидоз, нечувствительность к боли, пигментная ксеродерма, прогерия, фенилкетонурия, Фруктозурия.
Сцепленное с Х хромосомой.
Доминантное – в каждом поколении, много, больные от больных, чаще женщины.
Нормальное свёртывание, цветовое зрение, нормальная эмаль.
Коричневая эмаль, очаговая гипоплазия кожи, гипоплазия эмали, устойчивый рахит, отсутствие резцов.
Рецессивное – чаще мужчины, через поколение, мало, больной от здоровых, больная дочь от больного отца,
Гемофилия, дальтонизм, Леш-Нихан, мышечная дистрофия.
Сцепленное с У хромосомой.
Только у мужчин. Больной сын от больного отца.
Дом – нормальное строение эпидермиса, отсутствие волос на ушной раковине и перепонок между пальцами.
Рец – ихтиоз, гипертрихоз ушной раковины, перепонки.

 

45) Понятие о моно и полигенном типе наследования. Особенности. Примеры.
При моногенном наследовании за развитие признака ответственнен один ген. Чаще всего он подчиняется законам Менделя, если речь идёт о полном доминировании, полной пенетрантности и высокой экспрессивности гена. Подробнее смотри предыдущий вопрос. Возможно промежуточное наследование – когда признак проявляется у гетерозигот в случае отсутствия полной доминантности.

 

При полигенном за развитие признака отвечают более одного гена. Известны признаки, развитие которых определяется взаимодействием неаллельных генов.
Полигенное полимерное наследование – обусловлено полимерным взаимодействием нескольких неаллельных генов. Обуславливают разную степень выраженности признака. Цвет кожи у человека – четыре неаллельных гена. Все доминанты – негры, все рецессивны – бледность.
Комплементарное полимерное наследование – необходимо наличие нескольких аллелей для формирования признака, или же каждый доминант даёт свой признак, а совместно – какой-то третий. У людей – два гена, определяющие отложение красного и чёрного пигмента в волосах, при определённом сочетании дают глянцевитые или лоснящиеся волосы.
Эпистатическое наследование – один аллель проявляет себя при отсутствии другого доминантного или гомозиготности другого рецессивного. Бомбейский феномен.

46) Сущность и значение генеалогического метода.
См. Выше. Генеалогический метод заключается в составлении родословных с указанием интересующего признака. На основании её изучения делаются выводы о характере наследования признака, генотипах людей, сцепленном характере наследования, экспрессивность и пенетрантность гена.

47) Понятие об аутосомном и сцепленном с полом наследовании.
См. Выше.

48)Особенности аутосомно доминантного и аутосомно рецессивного наследования.
См. выше.
49)Особенности Х сцепленного наследования.
Выше.
50)Закономерности наследования признаков, сцепленных с полом.
Выше.
51)Особенности сцепленного с У наследования. Признаки, определяемые У хромосомой.
Выше
52)Близнецовый метод изучения наследственности человека и его значение.
Выше
53)Цитогенетические методы изучения наследственности человека.
Выше.
Кариотипирование -Лимфоциты или лейкоциты помещают в среду с фитогемагглютинином, где происходит их культивирование, остановка деления на стадии метафазы с помощью колхицина, обработка гипотоническим раствором, изготовление микропрепаратов, получение микрофотографий метафазных пластинок, составление кариограммы.
Половой хроматин – выявление в интерфазном ядре соматической клетки глыбок полового хроматина – телец Барра – инактивированной Х-хромосомы. По глыбкам определяется, сколько Х хромосом в клетке – n+1, или же по хромосомам число глыбок – n-1. У мужчин выявляется У-половой хроматин, обнаруживаемый с помощью люминисцентной микроскопии, яркое пято диаметром 0,3-1 мкм.
Пренатальное и постнатальное определение пола, диагностика хромосомных болезней.

54) Получение кариотипа человека и его изучение. Классификация хромосом.
Получение – смотри выше.
Номенклатура равномерно окрашенных хромосом – Денвер (1960), Лондон (1963), Чикаго (1966), Разделение на 7 групп – от A до G, A – 1-3(1 и 3 – крупные метацентрики, 2 - субметацентрик), B – 4-5(крупные субметацентрики), C – 6-12 и X(6,7,8,11,12 – средние субметацентрики, х – на 6 и 7), D – 13-15(средние акроцентрики), E – 16-18(короткие, 16 – мета, 17 18 - субмета), F – 19-20(малые мета), G – 21-22, и Y(мелкие акро, У – больше.). Группы отличаются, хромосомы в группе, за исключением первой – нет, отличить сложно. Группы отделяются по форме – большие и малые, метацентрики, субметацентрики, акроцентрики. Важный параметр – центрометрический индекс – отношение длинны короткого плеча хромосомы ко всей её длине.
Парижская классификация хромосом – 1971 – дифференциальная окраска. Характерная сегментация, позволяющая определить индивидуально каждую хромосому. Различаю различные типы сегментов, выявляемых по методу окрашивания – Q, G, T, S. На метафазной хромосоме выделяют короткое и длинное плечо, расположение районов и сегментов. С помощью ген. зондов. Можно определить изменение даже очень маленького участка хромосомы.

 

55) Половой хроматин. Значение определения полового хроматина для профилактики наследственной патологии.
Выше.

56) Основные положения хромосомной теории наследственности.
Гены находятся в хромосомах, каждый ген занимает в хромосоме определённый локус.
Гены расположены в хромосоме линейно.
Каждая хромосома – группа сцепления генов.
Число групп сцепления равно гаплоидному набору хромосом.
Между гомологичными хромосомами в процессе кроссинговера – обмен аллельными генами, что приводит к формированию новых сочетаний аллелей в группах сцепления.
Расстояние между генами в хромосоме пропорционально проценту кроссинговера между ними.

 

57)Генетические карты.
ГК – система элементов генома, упорядоченная на основе хромосомной принадлежности и взаимного расположения генов в пределах отдельной хромосомы. Определяет принадлежность генов к хромосоме и их отношение друг у другу. Возможность её построения обусловлена линейным расположением генов в хромосоме и относительной стабильностью их положения.
Карта сцепления – схема расположения генов в одной группе сцепления – хромосоме. Единица расстояния – морганида, частота кроссинговера. 1 морганида – расстояние, при котором кроссинговер между генами происходит в одном проценте гамет. Указываются номер хромосомы, полное или сокращённое название генов, расстояние в морганидах от одного конца хромосомы, место центромеры.
Цитологическая карта – карта политенной хромосомы, позволяющая сопоставить структуру белка с определённым участком хромосомы.
Цитогенетическая карта – составляются на основе дифференциального окрашивания хромосомы и картирования генов в отдельных локусах.
Рестрикционная карта – участок ДНК с определённой нуклеотидной последовательностью. Для её получения выделяется и разезается рестриктазами ДНК, локализуются точки разрыва – сайты расщепления.
Секвенсовые карты- данные о последовательности нуклеотидов в целой молекуле ДНК.

58) Генетика пола. Механизм генетического определения пола и его дифференциация в развитии организма.
Прогамное определение пола – определение за счёт особенностей структуры яйцеклетки.
Эпигамное – определение факторами внешней среды.
Эусигамное – самцы гаплоидны, развиваются из неоплодотворённых яйцеклеток. В процессе развития соматические клетки самцов становятся диплоидны.
Балансовый вариант генотипического определения – пол определяется число м Х хромосом к числу наборов аутосом. При отношении равном единице – самка, 0,5 – самец, между 0,5 и 1 и меньше 0,5 – интерсексы.
Хромосомный вариант – один из полов гомогаметен, другой гетерогаметен. Определяется соотношением половых хромосом – у человека гомозиготны самки, у птиц и земноводных - самцы. Возможно моногенное определение, при котором особи одного пола по гену монозиготны, а вторые – гетерозиготны. Возможно, что один пол имет две хромоссомы, другой – всего одну.
Пол – генотипический, гонадный, гормональный, гаметный, соматический, гражданский, воспитания, психологический, социальный.
Закладка гонад у человека зависит от совокупности половых хромосом. Изначальная закладка гонад индиферрентна. У хромосома содержит ген SRY (Sex determining Region Y) или TDF (Testis Determining Factor), а также AZF и гены H-Y антигена. Первый ген регулирует образование транскрипционного фактора, активирующего гены, необходимые для формирования семенника. Второй – участвует в регуляции сперматогенеза, третий – синтез белков клеточных оболочек. Так же участвует ряд аутосомных генов – AMH или MIS, SOX9,WT1.
Женский пол определяется геном DAX1 или AHС на Х хромосоме и AMH.
На 6 неделе гонады дифференцированы по полу – первичная детерминация пола.
Начиная с 7 недели – вторичная детерминация пола. Гормоны. Молекулы рецепторы гормонов и сами гормоны – под генетическим контролем.
Главный мужской половой гормон – тестостерон – семенники – клетки Лейдига. Для развития мужского пола необходима также активность гена AMH – продукция андрогенного гормона, подавляющего развитие мюллеровых протоков. Его активация связана с геном SRY. Под влиянием тестостерона из вольфовых протоков образуются мужские внутренние половые органы, семявыносящие канальцы, индуцируется развитие семенных пузырьков и придатка яичка, образование простаты, полового члена, мошонки. Молекула рецептор образуется под действием гена AR (Xq11). Действие этих генов необходимо для развития организма по мужскому типу.

 

59) Понятие о наследственных болезнях, классификация, причины, механизмы развития.
Болезни, связанные с качественным и количественным нарушением наследственного материала.
Делятся по уровню наушения генетического материала на молекулярные (генные) и хромосомные. По способу наследования – моногенные и мультифакторные (полигенные).
Причина – генные мутации, изменение нуклеотидной последовательности ДНК, изменение мРНК, изменение белка, появление патологических признаков, болезнь. Энзимопатии возникают при любых нарушениях обмена – углеводного, аминокислотного, липидного, пуринового и пиримидинового, нуклеинового, минерального.

 

60) Молекулярные болезни, классификация, причины, механизмы развития.
Основная информация выше. Причиной является генная мутация, вызывающая изменение строения или нарушение образования структурного белка или белка фермента, что приводит к нарушению функционирования организма.
Аутосомно-доминантные:
Ахондроплазия – диспропорциональная карликовость, аномалия скелета, резкое укорочение конечностей при нормальных туловище и голове. нарушении процессов энхондрального окостенения (вероятно, в результате дефектов окислительного фосфорилирования) на фоне нормальных эпостального и периостального окостенений, что ведет к карликовости за счет недоразвития длинных костей
Катаракта – помутнение хрусталика. Физически помутнение хрусталика обусловлено денатурацией белка, входящего в состав этого органа.
Синдром Марфана – нарушение структуры коллагена, изменения сердечно-сосудистой и опорно-двигательной систем – высокий рост, арахнодактилия, аневризма аорты, вывих хрусталика. Синдром вызван мутациями генов, кодирующих синтез гликопротеина фибриллина-1, и является плейотропным.
Плейотропное действие гена:
Нейрофиброматоз – множественные опухоли по ходу нервных стволов. Для заболевания характерно появление множественных пигментированных пятен цвета «кофе с молоком», доброкачественных новообразований — нейрофибром, опухолей центральной нервной системы, костных аномалий, изменений радужной оболочки глаза и целого ряда других симптомов. Локус генов, поломка которых приводит к развитию нейрофиброматоза, располагается на длинном плече 17 хромосомы (17q11.2). В нём содержится информация, ответственная за синтез одного из составляющих миелин гликопротеина, нейрофибромина и других белков
Отосклероз – дегенеративное изменение костной капсулы лабиринта, приводящее к снижению и потере слуха. Одно исследование говорит о том, что заболевание отчасти может быть связано с вариациями гена RELN
хорея Гентингтона – гибель нейронов головного мозга, изменения нервной системы, нарушения координации, снижение памяти, интеллекта. К 30 – 40 годам. Ген HTT, присутствующий у всех людей, кодирует белок хантингтин (Htt). Ген HTT расположен на коротком плече 4-й хромосомы (4p16.3)[4]. Этот ген содержит в себе участок с повторяющейся последовательностью трёх азотистых оснований — цитозин-аденин-гуанин (т.е., ЦАГЦАГЦАГ...). Триплет ЦАГ кодирует аминокислоту глутамин, поэтому синтезируемый белок хантингтин содержит последовательность глутаминовых аминокислот, называемую полиглутаминовый тракт.

Количество ЦАГ триплетов различно у отдельных лиц и может изменяться с последующими поколениями. Если их становится больше 36, то синтезируется удлинённый полиглутаминовый тракт и происходит образование мутантного белка хантингтина (mHtt), который оказывает токсичное действие на клетки и вызывает болезнь Хантингтона.
Аутосомно-рецессивные:
Альбинизм – нарушение активности тирозиназы, переводящей тирозин в меланин. Обесцвечены кожные покровы, волосы, радужка, светобоязнь.
Алкаптонурия – дефект фермента оксидазы – нарушение обмена тирозина, наличие гомогентизиновой кислоты в моче, тёмная моча, окрашивание хрящей, артрит в пожилом возрасте.
болезнь Вильсона-Коновалова – гепато-церебральная регенерация – нарушение синтеза белка церулоплазмина, участвующего в метаболизме меди. Его отсутствие медь оказывает влияние на печень и головной мозг.
Галактоземия – нарушение углеводного обмена, наследственное заболевание, в основе которого лежит нарушение обмена веществ на пути преобразования галактозы в глюкозу (мутация структурного гена, ответственного за синтез фермента галактозо-1-фосфатуридилтрансферазы).
Муковисцидоз –повышенная вязкость слизистого секрета желёз внешней секреции: поджел. Жел. , желёз бронхов, потовых желёз, поражение лёгких, кишечника. системное наследственное заболевание, обусловленное мутацией гена трансмембранного регулятора муковисцидоза и характеризующееся поражением желёз внешней секреции, тяжёлыми нарушениями функций органов дыхания.
Пигментная ксеродерма – повышенная чувствительность кожи к УФ, нарушение световой репарации ДНК. арактер наследственного дефекта заключается в отсутствии или малой активности ферментов, устраняющих повреждающий эффект ультрафиолетового излучения на клетки кожи. В результате мутации белки, репарирующие ДНК больного, становятся неактивны, и при всяком повреждении, например, при облучении ультрафиолетом, дефектных молекул ДНК становится больше.
Прогерия – нарушение процессов репликации и репарации ДНК, мутации гена LMNA, кодирующего ламин А. Ламины — белки, из которых выстроен особый слой оболочк<